CN103930132A - 治疗胶质瘤的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其提供了治疗或改善胶质瘤影响的方法。本发明的方法包括将有效量的第一活性剂和第二活性剂给予至对其有需要的对象，所述第一活性剂为例如，血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂或它们的组合，所述第二活性剂为化疗剂。还提供了治疗或改善胶质瘤影响的组合物。

Description

治疗胶质瘤的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本发明要求2011年9月27日递交的美国临时申请系列第61/539,779号的权益。以上申请的完整内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明尤其涉及治疗胶质瘤的组合物和方法。
发明背景
胶质瘤是最常发生的神经系统瘤类型之一，占总诊断案例的32％。胶质瘤通常伴随预后不良，并因而属于最具毁灭性的的疾病。体征和症状取决于几种因素(肿瘤大小、生长速率、位置)并且主要体现为头痛、抽搐、神经功能缺损和精神状态改变。胶质瘤的治疗通常包括手术切除，随后为辐照和化疗过程。
胶质母细胞瘤——胶质瘤的恶性形式，比其他主要类型的中枢神经系统瘤更常发生。对于当前的疗法，替莫唑胺——一种口服甲基化化疗剂，当与外放射疗法以及随后的辅助疗法同时使用时，成为新诊断的胶质母细胞瘤的护理标准。即使结合放疗加替莫唑胺，中值随访为28个月时中值存活期为14.6个月(Stupp et al.,New England J.Med.,352:987(2005))。放疗加替莫唑胺的两年存活率为26.5％，而仅放疗为10.4％(Id.)。
因此，除了引入替莫唑胺，还批准了其他开发针对胶质瘤具活性的新药剂的研究。确实，对用于治疗胶质瘤的新的潜在药剂的医药需求仍未被满足。本发明旨在满足该需求及其他的需求。
发明概述
本发明的发明人发现，相比仅使用常规化疗剂时，本文公开的某些化合物结合常规化疗剂如替莫唑胺使用时，在胶质瘤的啮齿动物模型中提供了协同性的抗肿瘤响应。这些发现提供了治疗癌症尤其是不可切除和不能治愈的胶质母细胞瘤的新方法。
本发明的一个实施方案为治疗或改善胶质瘤影响的方法。该方法包括将有效量的第一活性剂和第二活性剂给予至对其有需要的对象，所述第一活性剂选自血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-羟色胺(5-HT)激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为化疗剂。
本发明的另一个实施方案为用于治疗或改善胶质瘤影响的组合物。该组合物包含药学可接受的载体、第一活性剂和第二活性剂，所述第一活性剂选自血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为化疗剂。
本发明的又一个实施方案为治疗或改善胶质母细胞瘤影响的方法。该方法包括将有效量的第一活性剂和第二活性剂共给予至对其有需要的对象，所述第一活性剂选自坎地沙坦、特比萘芬、利赛膦酸盐、阿托西班、双醋瑞因、扑热息痛、普瑞巴林、来氟米特、氨氯地平、喹乙宗、替扎尼定、丙嗪、环孢霉素A、舒马曲坦、它们的前药、它们的药学可接受的盐以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
本发明另外的实施方案为组合物。该组合物包含第一活性剂和第二活性剂以及药学可接受的载体，所述第一活性剂选自血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
本发明的还一个实施方案也为组合物。该组合物包含药学可接受的载体、第一活性剂和第二活性剂，所述第一活性剂选自坎地沙坦、特比萘芬、利赛膦酸盐、阿托西班、双醋瑞因、扑热息痛、普瑞巴林、来氟米特、氨氯地平、喹乙宗、替扎尼定、丙嗪、环孢霉素A、舒马曲坦、它们的前药、它们的药学可接受的盐以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
附图说明
图1显示了以各种剂量的替莫唑胺、坎地沙坦，或替莫唑胺与坎地沙坦或替莫唑胺与缬沙坦的组合处理的小鼠相比无处理对照的个体终点时间。x-轴图例小括弧中的数字指mg/kg剂量。ip:腹腔内给药；po:口服或经口给药；qd x5:每天一次，进行5天(第1天-第5天)；而qd x21:每天一次，进行21天。
图2显示了以替莫唑胺和/或坎地沙坦处理组相比无处理对照的平均肿瘤生长图(A)和Kaplan-Meier图(B)。图右侧图例中的小括弧内的数字指mg/kg剂量；ip指腹腔内给药；po指口服或经口给药；qd x5指每天一次，进行5天(第1天-第5天)；而qd x21指每天一次，进行21天。SEM:均值的标准误差。
图3显示了以替莫唑胺和缬沙坦处理组相比无处理对照的平均肿瘤生长图(A)和Kaplan-Meier图(B)。图右侧图例中小括弧内的数字指mg/kg剂量；ip指腹腔内给药；po指经口给药；而qd x5指每天一次，进行5天(第1天-第5天)。SEM:均值的标准误差。
图4显示了以不同的替莫唑胺和/或坎地沙坦方案处理的小鼠相比无处理对照的个体终点时间。x-轴图例小括弧中的数字指mg/kg剂量。ip:腹腔内给药；po:经口给药；qd x5:每天一次，进行5天(第1天-第5天)；第1天-第5天：从第1天至第5天每天一次；第1天-第35天：从第1天至第35天每天一次；而第6天-第35天：从第6天至第35天每天一次。
图5显示了以不同的替莫唑胺和/或坎地沙坦方案处理的小鼠相比无处理对照的平均肿瘤生长图(A)和Kaplan-Meier图(B)。图右侧图例小括弧中的数字指mg/kg剂量。ip:腹腔内给药；po:经口给药；qd x5:每天一次，进行5天(第1天-第5天)；第1天-第5天：从第1天至第5天每天一次；第1天-第35天：从第1天至第35天每天一次；而第6天-第35天：从第6天至第35天每天一次。SEM:均值的标准误差。
图6A-C显示了以替莫唑胺和坎地沙坦处理相比仅以替莫唑胺处理和无处理对照，所示天数时各组的平均肿瘤生长。图右侧图例小括弧中的数字指mg/kg剂量。ip:腹腔内给药；p.o.:经口给药；qd x5:每天一次，进行5天(第1天-第5天)；第1天-第5天：从第1天至第5天每天一次；第1天-第35天：从第1天至第35天每天一次；而第6天-第35天：从第6天至第35天每天一次。SEM:均值的标准误差。
图7A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和阿托西班处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物(vehicle)处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图8A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和双醋瑞因处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图9A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和利赛膦酸盐处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图10A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和扑热息痛处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图11A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和普瑞巴林处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图12A和B显示了在两个分别研究中，以替莫唑胺和来氟米特处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图13A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和氨氯地平处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图14A和B显示了在两个分别的研究中。以替莫唑胺和喹乙宗处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图15A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和替扎尼定处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图16A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和丙嗪处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图17A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和环孢霉素A处理的小鼠组相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠组的肿瘤生长曲线。
图18A和B显示了在两个分别的研究中，以替莫唑胺和舒马曲坦处理的小鼠相比仅以替莫唑胺和仅以媒介物处理小鼠的肿瘤生长曲线。
图19显示了该研究中以5mg/kg替莫唑胺、5mg/kg替莫唑胺与各种化合物组合(如图所示)以及100mg/kg替莫唑胺处理的各组在第36天时中值肿瘤体积分布。
发明详述
本发明的一个实施方案为治疗或改善胶质瘤影响的方法。该方法包括将有效量的第一活性剂和第二活性剂给予至对其有需要的对象，所述第一活性剂选自血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为化疗剂。
如本文所用，术语“处理(treat/treating/treatment)”及其语法变型是指使个体对象经历试验计划、方案、程序或治疗，其中所期望的是在对象例如患者中获得生理响应或结果。具体而言，本发明的方法和组合物可以用于减缓疾病症状的进展或延缓疾病或病症的发作，或终止疾病发展的进展。然而，因为可能不会每个处理对象都对特定治疗试验计划、方案、程序或治疗作出响应，治疗不需要在各个和每个对象或个体例如患者、群体中获得所需的生理响应或结果。因此，给定的对象或个体例如患者、群体可能不会对治疗作出响应或响应不充分。
如本文所用，术语“改善(ameliorate/ameliorating)”及其语法变型是指减少对象疾病症状的严重性。
如本文所用，“胶质瘤”是指神经系统角质细胞的肿瘤或癌症。胶质瘤通常在脑或脊椎中起始。有3类胶质细胞能够引起肿瘤或癌症。胶质瘤可以为星形细胞瘤、少突胶质瘤、室管膜瘤或它们的混合物(也称为混合胶质瘤)。世界卫生组织将星形细胞瘤分为4级。I级或毛细胞性星形细胞瘤特征为生长缓慢、具有相对明确的边界。在本发明的实施方案中，胶质瘤为星形细胞瘤。II级或低级星形细胞瘤特征为生长缓慢，但具有不明确的边界。II级胶质瘤很少扩散至中枢神经系统的其他部分。III级或间变性星形细胞瘤特征为生长相对较快并更具侵袭性(相比II级)，肿瘤细胞外观上不一致。III级胶质瘤侵袭邻近组织。IV级或胶质母细胞瘤是最具侵袭性的胶质肿瘤类型。IV型胶质瘤生长快速，且通常扩散至邻近组织。在本发明的实施方案中，星形细胞瘤为胶质母细胞瘤。
如本文所用，“对象”为哺乳动物，优选地，人。除了人，位于本发明范围内的哺乳类还包括，例如农业动物、家畜、实验室动物等。农业动物的一些实例包括奶牛、猪、马、山羊等。家畜的一些实例包括狗、猫等。实验室动物的一些实例包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠等。
如本文所用，“化疗剂”为可以用于治疗癌症或肿瘤例如胶质瘤的药物。化疗剂可以为DNA损伤剂、抗代谢物、抗微管剂或抗生剂。DNA损伤剂包括DNA复制的烷化剂、嵌入剂和酶抑制剂。DNA烷化剂的非限制性实例包括环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、白消安、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，DNA烷化剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。嵌入剂的非限制性实例包括阿霉素、道诺霉素、伊达比星和米托蒽醌。DNA复制的酶抑制剂的非限制性实例包括伊立替康、拓扑替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐和替尼泊苷。抗代谢物包括叶酸拮抗剂如氨甲喋呤和培美曲塞、嘌呤拮抗剂如6-巯嘌呤、达卡巴嗪和氟达拉滨，以及嘧啶拮抗剂如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨和地西他滨。抗微管剂包括但不限于长春花生物碱、紫杉醇多烯紫杉醇和伊沙匹隆抗生剂包括但不限于放线菌素、蒽环类、戊柔比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和丝裂霉素。
如本文所用，“阻滞剂”或“抑制剂”是指能减少靶标蛋白的活性或表达的物质。如本文所用，“激动剂”是指能活化受体例如α2肾上腺素受体或5-HT受体的物质。
在本实施方案的一个方面，第一活性剂为血管紧张素受体阻滞剂。血管紧张素受体是一类G蛋白偶联受体，以血管紧张素II作为其配体。至少有4类血管紧张素受体亚型——1型、2型、3型和4型。优选地，第一活性剂为1型血管紧张素受体阻滞剂。1型血管紧张素受体阻滞剂包括但不限于坎地沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦、L158,809、沙拉新、奥美沙坦、缬沙坦、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，1型血管紧张素受体阻滞剂为坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、它们的药学可接受的盐、它们的前药或它们的组合。更优选地，1型血管紧张素受体阻滞剂为坎地沙坦、其前药或其药学可接受的盐。例如，1型血管紧张素受体阻滞剂可以为坎地沙坦西酯。
如本文所用，“前药”是指能在体内转化为母药的物质。前药通常有用，因为在一些情形下，它们可能比母药更易给药。例如，通过经口给药它们可能为生物可利用的，而母药则不能。前药相比母药在药物组合物中还可能具有增加的溶解度。例如但非限制性地，前药可以为作为酯给药的化合物以促进穿过细胞膜的运输，但其随后一旦进入细胞则代谢水解为活性实体。坎地沙坦西酯是前药的非限制性的实例(在此情形下，为坎地沙坦的前药)。挑选和制备合适的前药衍生物的常规方案描述于，例如Design of Prodrugs,(ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)，其通过引用并入本文，目的是为了描述合适的前药衍生物的方案和制备。
在本实施方案的另一方面，第一活性剂为抗真菌剂。抗真菌剂的非限制性实例包括萘替芬、布替萘芬、特比萘芬、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、阿巴康唑、阿巴芬净、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、水蓼二醛(polygodia)、托萘酯、十一碳烯酸、灰黄霉素、卤普罗近、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，抗真菌剂为特比萘芬、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的又一方面，第一活性剂为二膦酸盐，其为共用基本的磷酸-碳-磷酸核心并与钙强力结合的一类化合物。二膦酸盐的非限制性实例包括利赛膦酸盐、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，二膦酸盐为利赛膦酸盐、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案另外的方面，第一活性剂为催产素抑制剂。催产素抑制剂的非限制性实例包括巴卢西班(Fe200440)、GSK-221,149、L-368,899(CAS#148927-60-0)、L-371,257、L-372,662、SSR-126,768、WAY-162,720、阿托西班、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，催产素抑制剂为阿托西班、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的另一个方面，第一活性剂为IL-1抑制剂。IL-1抑制剂的非限制性实例包括双醋瑞因、白介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)、阿那白滞素、利纳西普、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，IL-1抑制剂为双醋瑞因、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的又一个方面，第一活性剂为环氧酶抑制剂。环氧酶抑制剂的非限制性实例包括扑热息痛、阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托考昔、非罗考昔、尼美舒利、利克飞龙、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，环氧酶抑制剂为扑热息痛、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案另外的方面，第一活性剂为α2δVDCC抑制剂。α2δVDCC抑制剂的非限制性实例包括普瑞巴林、加巴喷丁、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，α2δVDCC抑制剂为普瑞巴林、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的另一个方面，第一活性剂为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的非限制性实例包括来氟米特、布喹那、4SC-101(2-(3-氟-3'-甲氧联苯-4-氨甲酰)-环戊-1-烯羧酸)、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，二氢乳清酸脱氢酶抑制剂为来氟米特、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的又一个方面，第一活性剂为钙通道阻滞剂。钙通道阻滞剂的非限制性实例包括氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氯维地平、非洛地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼伐地平、尼群地平、普拉地平、米贝地尔、苄普地尔、氟司必林、芬地林、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，钙通道阻滞剂为氨氯地平、地尔硫卓、乐卡地平、它们的前药、它们的药学可接受的盐，或它们的组合。
在本实施方案另外的方面，第一活性剂为肾钠-氯同向转运体抑制剂。肾钠-氯同向转运体抑制剂的非限制性实例包括喹乙宗、氯噻酮、氢氯噻嗪、美托拉宗、苄氟噻嗪、那吐力丁(naturetin)、苄噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，肾钠-氯同向转运体抑制剂为喹乙宗、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的另一个方面，第一活性剂为α2肾上腺素激动剂。α2肾上腺素激动剂的非限制性实例包括替扎尼定、右美托咪定、美托咪啶、罗米非定、可乐定、溴莫尼定、地托咪定、洛非西定、塞拉嗪、胍法辛、双甲脒、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，α2肾上腺素激动剂为替扎尼定、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的又一个方面，第一活性剂为噻吩嗪安定剂。噻吩嗪安定剂的非限制性实例包括丙嗪、氯丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、美索哒嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，噻吩嗪安定剂为丙嗪、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案另外的方面，第一活性剂为钙调磷酸酶抑制剂。钙调磷酸酶抑制剂的非限制性实例包括环孢霉素A、他克莫司、吡美莫司、ISA247(Isotechnika)、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，钙调磷酸酶抑制剂为环孢霉素A、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案的又一个方面，第一活性剂为5-HT激动剂。5-HT激动剂的非限制性实例包括舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、丁螺环酮、吉哌隆、坦度螺酮、拉斯米坦(lasmiditan)、LY-334,370(Eli Lilly)、绿卡色林、西沙必利、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依来曲坦、佐米曲坦、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，5-HT激动剂为舒马曲坦、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案其他的方面，第一活性剂为ACE抑制剂。ACE抑制剂的非限制性实例包括卡托普利、佐芬普利、伊那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、苯那普利、咪达普利、福辛普利、群多普利、酪激肽、乳激肽(lactokinins)、乳三肽(如Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro)、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。优选地，ACE抑制剂为雷米普利、伊那普利、苯那普利、喹那普利、它们的前药、它们的药学可接受的盐，或它们的组合。
在本实施方案的另一个方面，第一活性剂为直接肾素抑制剂。直接肾素抑制剂的非限制性实例包括CGP2928、阿利吉仑、它们的前药、它们的药学可接受的盐，以及它们的组合。优选地，直接肾素抑制剂为阿利吉仑、其前药或其药学可接受的盐。
在本实施方案另外的方面，第一活性剂和第二活性剂作为药物组合物的部分共给药。
本发明的另一实施方案为用于治疗或改善胶质瘤影响的组合物。该组合物包含药学可接受的载体、第一活性剂和第二活性剂，所述第一活性剂选自血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、ACE抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为化疗剂。本实施方案中第一和第二活性剂如上文先前所定义。
在本实施方案的一个方面，药物组合物为单位剂量形式。
本发明的又一个实施方案为用于治疗或改善胶质母细胞瘤影响的方法。该方法包括将有效量的第一活性剂和第二活性剂共给予至对其有需要的对象，所述第一活性剂选自坎地沙坦、特比萘芬、利赛膦酸盐、阿托西班、双醋瑞因、扑热息痛、普瑞巴林、来氟米特、氨氯地平、喹乙宗、替扎尼定、丙嗪、环孢霉素A、舒马曲坦、它们的前药、它们的药学可接受的盐以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。本实施方案中的第一和第二活性剂如上文先前所定义。
在本发明中，“共给予(co-administration/co-administering)”是指按照医师认为最合适的方式在相同的组合物中、在不同的组合物中同时地或在不同时期作为分开的组合物一起给予两种或更多种化合物。
本发明另外的实施方案为组合物，其包含第一活性剂和第二活性剂以及药学可接受的载体，所述第一活性剂选自血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、ACE抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。本实施方案中的第一和第二活性剂如上文先前所定义。
本发明的又一个实施方案为组合物，其包含药学可接受的载体、第一活性剂和第二活性剂，所述第一活性剂选自坎地沙坦、特比萘芬、利赛膦酸盐、阿托西班、双醋瑞因、扑热息痛、普瑞巴林、来氟米特、氨氯地平、喹乙宗、替扎尼定、丙嗪、环孢霉素A、舒马曲坦、它们的前药、它们的药学可接受的盐以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案为治疗胶质瘤的方法。该方法包括将有效量的本文共开的任何组合物给予至对其有需要的对象。
在本发明中，本文公开的“有效量”或“治疗有效量”的化合物或组合物为这样量的此类化合物或组合物，其在给予至对象时足以产生本文描述的有利或所需的效果。可以根据经验确定有效剂量形式、给药模式和剂量，且进行此类确定不超过本领域技术。本领域技术人员应当理解，剂量将随着哺乳动物例如人类患者的给药途径、排泄速率、治疗时长、给予的任何其他药物的特性、年龄、大小和种类以及医学和兽医领域熟知的其他因素而变化。一般而言，适合剂量的根据本发明的组合物为这样量的组合物，其为有效产生所需效应的最低剂量。有效量的本发明的化合物或组合物可以作为2、3、4、5、6或更多个亚剂量给药，在一天中以合适的间隔分开给药。
根据本发明的第一活性剂的合适、非限制性的剂量实例为，每天约1mg/kg至约2400mg/kg，如每天约1mg/kg至约1200mg/kg，包括每天约50mg/kg至约1200mg/kg。此类药剂的其他代表性剂量包括，每天约5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1000mg/kg、1100mg/kg、1200mg/kg、1300mg/kg、1400mg/kg、1500mg/kg、1600mg/kg、1700mg/kg、1800mg/kg、1900mg/kg、2000mg/kg、2100mg/kg、2200mg/kg和2300mg/kg。例如，可以每天给予坎地沙坦西酯约1-50mg，优选每天约2-32mg。有效剂量的本发明组合物中的第一活性剂可以作为2、3、4、5、6或更多个亚剂量给药，在一天中以合适的间隔分开给药。
根据本发明的第二活性剂的合适、非限制性的剂量实例为，约0.1至1000mg/m2/天，如约0.5mg/天至约500mg/m2/天，包括约50mg/m2/天至约200mg/m2/天。此类药剂的其他代表性剂量包括，约0.2mg/m2/天、0.5mg/m2/天、0.7mg/m2/天、1mg/m2/天、1.2mg/m2/天、1.5mg/m2/天、2mg/m2/天、3mg/m2/天、4mg/m2/天、5mg/m2/天、6mg/天、7mg/m2/天、8mg/m2/天、9mg/m2/天、10mg/m2/天、15mg/m2/天、20mg/m2/天、25mg/m2/天、30mg/m2/天、35mg/m2/天、40mg/m2/天、45mg/m2/天、50mg/m2/天、55mg/m2/天、60mg/m2/天、65mg/m2/天、70mg/m2/天、75mg/m2/天、80mg/m2/天、85mg/m2/天、90mg/m2/天、95mg/m2/天、100mg/m2/天、110mg/m2/天、120mg/m2/天、130mg/m2/天、140mg/m2/天、150mg/m2/天、160mg/m2/天、170mg/m2/天、180mg/m2/天、190mg/m2/天、200mg/m2/天、210mg/m2/天、220mg/m2/天、230mg/m2/天、240mg/m2/天、250mg/m2/天、260mg/m2/天、270mg/m2/天、280mg/m2/天、290mg/m2/天、300mg/m2/天、350mg/m2/天、400mg/m2/天、450mg/m2/天、500mg/m2/天、600mg/m2/天、700mg/m2/天、800mg/m2/天、900mg/m2/天和1000mg/m2/天。例如，可以在每个28天循环期间每天给予替莫唑胺约2.5-200mg/m2，优选每天约50-200mg/m2，给药5天。有效剂量的根据本发明的第二活性剂可以作为2、3、4、5、6或更多个亚剂量给药，在一天中以合适的间隔分开给药。
本发明的组合物和/或药剂能够以任何所需的和有效的方式给药：用于口服，或者作为油膏或滴剂用于局部给药至眼睛，或者用于肠胃外或以任何合适的方式的其他给药方式，如腹膜内、皮下、局部、皮内、吸入、肺内、直肠、阴道、舌下、肌肉内、静脉内、动脉内、鞘内或淋巴内给药。另外，本发明的组合物和/或药剂可以结合其他疗法给药。如需要，可将本发明的组合物和/或药剂封装或以其他方式加以保护，以避免暴露于胃分泌物或其他分泌物。
如前所述，本发明的组合物包含与一种或多种药学可接受载体以及任选地，一种或多种其他化合物、药物、成分和/或材料混合的一种或多种活性剂。不论所选的给药途径，本发明的活性剂均能通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学可接受的剂型。参见，例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy(21st Edition,Lippincott Williams andWilkins,Philadelphia,PA.)。
药学可接受的载体为本领域熟知(参见，例如Remington,The Scienceand Practice of Pharmacy(21st Edition,Lippincott Williams and Wilkins,Philadelphia,PA.)和美国药典(美国药学会,Washington,D.C.))，并且包括糖(例如，乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇)、淀粉、纤维素制剂、磷酸钙(例如，磷酸二钙、磷酸三钙和磷酸氢钙)、柠檬酸钠、水、水溶液(例如盐水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸盐林格氏注射液)、醇类(例如乙醇、丙醇和苄醇)、多元醇(例如甘油、丙二醇和聚乙二醇)、有机酯(例如油酸乙酯和甘油三酯)、可生物降解的聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯、聚(原酸酯)和聚(酸酐))、弹性体基质、脂质体、微球体、油(例如玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、棉籽油和落花生油)、可可油、蜡类(例如栓剂蜡)、石蜡、硅酮、滑石、水杨酸盐等。用于本发明组合物的每种药学可接受的载体在以下意义上必须为“可接受的”，即与制剂的其他成分兼容且对对象无害。适用于所选的剂量形式和预定的给药途径的载体为本领域熟知，并且可以利用本领域常规技术确定针对所选剂量形式和给药方法可接受的载体。
本发明的组合物可以任选地含有通常用于药物组合物中的其他成分和/或材料。这些成分和材料为本领域熟知，并且包括(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(2)粘合剂，如羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和阿拉伯树胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、淀粉乙醇酸钠、交联的羧甲基纤维素钠和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑油，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇和十二烷基硫酸钠；(10)悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶；(11)缓冲剂；(12)赋形剂，如乳糖(lactose)、乳糖(milk sugar)、聚乙二醇、动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、可可油、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石、水杨酸盐、氧化锌、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末；(13)惰性稀释剂，如水或其他溶剂；(14)防腐剂；(15)表面活性剂；(16)分散剂；(17)受控释放剂或吸收延迟剂，如羟丙甲纤维素、其他聚合物基质、可生物降解的聚合物、脂质体、微球体、单硬脂酸铝、明胶和蜡；(18)乳浊剂；(19)佐剂；(20)湿润剂；(21)乳化剂和悬浮剂；(22)增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体为棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇(sorbitan)的脂肪酸酯；(23)推进剂，如含氯氟烃和挥发性未被取代的烃类，如丁烷和丙烷；(24)抗氧化剂；(25)使得制剂与预定的接受者的血液等渗的试剂，如糖和氯化钠；(26)增稠剂；(27)涂覆材料，如卵磷脂；以及(28)甜味剂、增味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。每种此类成分或材料在以下意义上均必须为“可接受的”：与制剂的其他成分兼容，并且对对象无害。适合所选剂量形式和预定给药途径的成分和材料为本领域熟知，并且可以利用本领域常规技术确定对所选剂量形式和给药方法可接受的成分和材料。
本发明的适合经口给药的组合物可以为胶囊、扁囊剂(cachet)、丸剂、片剂、粉剂、颗粒剂、水液或非水液体的溶液或悬浮液、水包油或油包水液体乳剂、酏剂或糖浆剂、锭剂、大丸剂、药糖剂或糊剂形式。这些制剂可通过本领域已知的方法制备，例如，通过常规的表面包被(pan-coating)、混合、颗粒化或冻干法的方式。
例如，可以通过将活性成分/药剂与一种或多种药学可接受的载体以及任选地，一种或多种填充剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂和/或着色剂混合，制备用于经口给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒等)。可以使用合适的赋形剂，将类似类型的固体组合物用作软和硬填充胶囊中的填料。可以通过任选地与一种或多种配合成分压缩或制模制造药片。可以使用合适的粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂、表面活性剂或分散剂制备压缩的片剂。可以通过在合适的机器中模塑制造模制的片剂。可以任选地以包衣和包壳如肠溶衣和制药领域熟知的其他包衣，刻痕(score)或制备片剂和其他的固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂。配制它们还可以是为了提供其中活性成分的缓慢或受控释放。例如，可以通过细菌截留滤膜过滤对它们进行除菌。这些组合物还可以任选地含有乳浊剂，并且可以为这样一种组合物以便它们仅释放活性成分，或任选地在胃肠道的某些部位释放，任选地以延迟方式释放。活性成分/药剂还可以为微型胶囊形式。
用于经口给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微型乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。液体剂型可以含有本领域通常使用的合适的惰性稀释剂。除了惰性稀释剂，经口组合物还可以包含佐剂如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、增香剂和防腐剂。悬浮液可以含有悬浮剂。
本发明的用于直肠或阴道给药的组合物可以为栓剂形式，其可以通过将一种或多种活性成分与一种或多种合适的无刺激性载体混合加以制备，所述载体在室温下为固态但在体温下为液态，并因此会在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。本发明的适合阴道给药的组合物还包括含有此类本领域已知合适的药学可接受的载体的子宫帽、棉球、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂、滴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性剂/化合物与合适的药学可接受载体混合。软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶可以含有赋形剂。粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂和推进剂。
本发明的适合肠胃外给药的组合物包含一种或多种药剂/化合物，其组合有可以在使用前重新配制为无菌可注射溶液或分散剂的一种或多种药学可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散剂、悬浮液或乳剂或无菌粉剂，其可以含有合适的抗氧化剂、缓冲剂、使得制剂与预定接受者血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。例如，通过使用涂覆材料、通过维持分散情形下所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂，可以维持合适的流动性。这些组合物还可以含有合适的佐剂如润湿剂、乳化剂和分散剂。包含等渗剂也可能是合适的。另外，可以通过包含延迟吸收的试剂导致可注射药物形式延长的吸收。
在一些情形下，为了延长药物(例如，药物制剂)的效用，减缓其从皮下或肌肉内注射的吸收是可取的。这可以通过使用具有低水溶性的晶型或非晶型材料的液体悬浮液来实现。
活性剂/药物的吸收率取决于其溶解率，而溶解率反过来可能取决于晶粒大小和晶型。可选地，可以通过将活性剂/药物溶解或悬浮在油性媒介物中，实现非肠道给予的药剂/药物的延迟吸收。可以通过在可生物降解的聚合物中形成活性成分的微胶囊基质来制备可注射的长效(depot)形式。根据活性成分与聚合物之比以及所用特定聚合物的性质，可以控制活性成分的释放速率。还可以通过将药物封装在与身体组织兼容的脂质体或微乳剂中制备长效可注射形式。例如，可以通过细菌截留滤膜过滤对可注射材料除菌。
可以将制剂提供于单位剂量或多剂量密封容器例如安瓿和小瓶中，并可以储存于冻干条件，仅需要在使用前不久加入无菌液体载体，例如注射用水。可以从上述类型的无菌粉、颗粒剂和片剂制备即时注射溶液和悬浮液。
提供以下实例以进一步阐述本发明的方法和组合物。这些实施例仅为说明目的，并且无意图以任何方式限制本发明范围。
实施例
实施例1
雌性无胸腺的裸小鼠(nu/nu,Harlan)为8至12周大。通过在这些小鼠中进行连续的皮下移植，用U87MG人胶质母细胞瘤(Piedmont ResearchCenter,Morrisville,NC)开始异种移植。每只测试小鼠接受一个大小为1mm3的U87MG肿瘤片段。当肿瘤的平均大小接近80至120mm3的靶标范围时，仅以替莫唑胺或以替莫唑胺和坎地沙坦西酯(在实施例中简写为坎地沙坦)组合开始处理。监测了体重和肿瘤大小。
将替莫唑胺溶于去离子水中。其经口(p.o.)以每天5mg/kg或每天100mg/kg(p.o.)剂量给药，从处理的第1天至第5天起每天一次(qd x5)。将于0.5％羧甲基纤维素中的坎地沙坦溶于去离子水中，并以10mg/kg的剂量腹腔内(i.p.)给药，从第1天至第21天起每天一次(qd x21)。
实验终点为2000mm3的对照组平均肿瘤重量或22天(以先到者为准)。在研究终点，结果显示在以下的表1中。
表1
n＝组中不是由于意外或未知原因死亡或取样安乐死的动物数
％TGI＝[1-(T/C)]x100＝相比5mg/kg替莫唑胺的肿瘤生长抑制百分比。
统计显著性＝未配对t检验：ne＝不可评估，ns＝不显著，*＝P<0.05,**＝P<0.01,
***＝P<0.001,相比5mg/kg替莫唑胺。
MTV(n)＝TGI分析当天动物数目的平均肿瘤体积(mm3)(包括具有终点肿瘤体积的动物)
PR＝偏回归；CR＝完全回归
平均BW最低点＝最低的组平均体重，从第1天起的％变化；---表明未观察到平均体重减小
TR＝与处理相关的死亡；NTR＝非处理相关的死亡
下表概述了将仅以替莫唑胺(5mg/kg,p.o.,qdx5)处理与以替莫唑胺(5mg/kg,p.o.,qdx5)和坎地沙坦(10mg/kg,i.p.,qdx21)组合处理进行比较的统计检验。
表2
实施例2
实验由在第1天荷载有皮下U87MG异种移植物(75-144mm3)的雌性无胸腺裸小鼠组(n＝10)组成。坎地沙坦评估为单一疗法，基于每天一次、为期21天(qd x21)的方案以1、5、10和50mg/kg的剂量经腹腔内(i.p.)给药。还相比仅替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)，评估了替莫唑胺(5mg/kgp.o.qd x5)与坎地沙坦(10mg/kg i.p.qd x21)或缬沙坦(150或30mg/kg i.p.qd x21)的组合。该研究包括未处理的肿瘤生长对照组和以100mg/kg p.o.qd x5接受替莫唑胺的阳性对照组。第1天开始给予剂量，并每周两次测量肿瘤直到第49天研究结束。单独监测动物，并于其肿瘤达到2000mm3体积(约2克)或在最后一天(第49天)(以先到者为准)的终点时对每只小鼠安乐死。终点时采集肿瘤样品，并进行组织病理学分析。
计算了每只小鼠的终点时间(TTE)。从肿瘤生长延迟百分比(％TGD)确定处理结果，定义为处理小鼠相比对照小鼠的中值TTE百分比增加，利用对数秩生存分析，当P≤0.05时，认为组间TTE值的差异具有统计学意义。还检测了动物的部分消退(PR)和完全消退(CR)响应。通过体重测量以及频繁地观察处理相关(TR)毒性征象评估处理耐受性。
未处理的对照组具有11.6天的中值TTE，对于本研究确立了37.4天的最大可能TGD(322％)。该组中的一个49天生存减少了用以检测处理和对照小鼠间的显著差异的对数秩检验的能力。该模型的阳性对照产生32.0天的TGD(276％)、5个消退和显著的对数秩生存(P＝0.008)，与预期的活性一致。所有处理的耐受性均可接受并能评估效力。
通过处理组间生存差异的的对数秩显著性，以及通过消退响应，从肿瘤生长延迟百分比(％TGD)分析确定处理响应，定义为相对对照小鼠，处理小鼠的中值终点时间(TTE)的百分比增加。还考虑了组平均肿瘤生长图。通过体重测量和频繁地观察处理相关(TR)副作用的临床症状评估处理耐受性。
根据表3中概括的方案处理本研究中的组，并在第49天时终止研究。处理反应概括在表4中。图1的散点图显示了每只动物个体的终点时间，以组显示。图2-3所示分别为以坎地沙坦和缬沙坦处理的单一和/或组合治疗组的组平均肿瘤生长(上图)和Kaplan-Meier生存(下图)。
第1组对照的中值TTE为11.6天，该49天研究确立的最大可能TGD为37.4天(322％)(表4)。9个对照肿瘤发展至2000mm3终点，并且其他的肿瘤具有PR，且在研究的第49天时保留有14mm3的体积。该49天存活减小了对数秩检验检测处理和对照组间的统计显著的存活差异的能力。散点图显示了计算的9个对照TTE值的相对一致分布，其中一个“离群值”TTE对应于49天存活(图1)。第1组平均肿瘤生长图表明了对照肿瘤的快速进展(图2–3，上图)。
第2组接受了以100mg/kg p.o.qd x5给予的替莫唑胺，并用作实验的阳性对照。第2组的中值TTE为43.6天，对应于32.0天的TGD(276％)，研究结束时有3个PR和2个CR保持无肿瘤生存(TFS)(表4)。所有第2组肿瘤均达到2000mm3终点体积，不包括2个TFS(表4)。相比对照，对数秩分析对100mg/kg替莫唑胺组检测到统计学显著性的生存差异(第1组相对第2组，P＝0.008)。第2组平均肿瘤生长图表明有显著的活性，第14天至第24天肿瘤负荷减少，然后重新开始肿瘤生长(图2–3，上图)。
第3组接受5mg/kg替莫唑胺p.o.qd x5，并用作第8组、第9组和第10组组合给药的替莫唑胺单一治疗对照。第3组的中值TTE为22.4天，对应于10.8天的TGD(93％)，无消退；且相比对照，对数秩生存无统计学显著性(第1组相对第3组，P>0.05)。所有第3组肿瘤均发展为2000mm3终点体积(表4)。第3组平均肿瘤生长图表明，相比对照出现微小延迟(图2–3)。
50、10、5和1mg/kg坎地沙坦单一治疗(i.p.qd x21)分别导致12.7、13.9、13.5和12.4天的中值TTE，对应于0.8天(7％)至2.3天(20％)范围的可忽略TGD，以及相比对照的统计学不显著的对数秩生存(第1组相对第4、5、6或7组，P>0.05)。50mg/kg组(第4组)具有一个在第49天时保持TFS的CR(表4)，这可能归因于处理或欠佳的移植。1mg/kg组(第7组)有一个第5天记录的意外死亡，并且该动物的数据排除在TGD分析外。第4–7组的所有其他肿瘤均发展为2000mm3终点体积(表4)。这些组的平均肿瘤生长图可以与第1组对照图相比，具有重叠的SEM(图2，上图)。
替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)与坎地沙坦(10mg/kg i.p.qd x21)的组合导致29.7天的中值TTE，对应于18.1天的TGD(156％)，相比对照具有统计学显著的对数秩生存(第1组相对第8组，P＝0.043)。该组合组的TGD比仅接受替莫唑胺的第3组的长7.3天(表4)。所有第8组肿瘤均发展为2000mm3终点体积，并且未记录到消退响应(表4)。相比相应的替莫唑胺或坎地沙坦单一治疗，该组合治疗产生了显著更长的总体存活(第3组相对第8组，P＝0.009，第5组相对第8组，P<0.001)。与TGD和对数秩结果一致，平均肿瘤生长图表明相对于任一相应的单一治疗，替莫唑胺/坎地沙坦组合具有更大的活性(图2，上图)。
替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)与150或30mg/kg的缬沙坦(i.p.qd x21)的组合分别导致28.0和27.2天的中值TTE，对应于第9组16.4天的TGD(141％)和第10组15.6天的TGD(134％)(表4)。这两组中的所有肿瘤均发展为2000mm3终点，并且未记录到消退响应(表4)。替莫唑胺/150mg/kg缬沙坦组合导致相比对照的显著对数秩生存(第1组相对第9组，P＝0.042)，并导致相比替莫唑胺处理的边界线不显著对数秩生存(第3组相对第9组，P＝0.053)。替莫唑胺/30mg/kg缬沙坦组合导致相比对照的边界线不显著对数秩生存差异(第1组相对第10组，P＝0.051)，并导致与仅替莫唑胺无显著的生存差异(第3组相对第10组，P>0.05)。相比仅替莫唑胺(第3组)，第9组平均肿瘤生长图表明了略微更大的活性，而第10组图可以与第3组的相比，具有重叠的SEM(图3，上图)。
表4提供了最大平均BW减少、TR和NTR死亡的概述。观察到时记录了临床症状。
该实验评估了作为单一疗法的坎地沙坦，以及替莫唑胺与坎地沙坦或缬沙坦的组合在U87MG人胶质母细胞瘤异种移植模型中的体内功效。
所有测试处理的耐受性均为可接受的，并可评估功效。
5mg/kg替莫唑胺单一治疗导致10.8天的TGD(93％)，无消退且无显著的对数秩生存(P>0.05)。然而，记录的该组的TGD超过了处理持续时间(5天)。
这4种坎地沙坦单一治疗处理导致了可忽略的TGD，和相比未处理对照组的不显著对数秩生存(P>0.05)。50mg/kg坎地沙坦组中的一个TFS可能归因于处理或欠佳的肿瘤移植。显著地，基于TGD、对数秩生存和平均肿瘤生长，替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)与坎地沙坦(10mg/kg i.p.qdx21)的组合优于任何一个单独给药的方案。然而，替莫唑胺/坎地沙坦组合的18.1天TGD短于坎地沙坦处理的持续时间(21天)。
较高剂量的缬沙坦方案(150mg/kg i.p.qd x21)可能稍微有助于替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)。替莫唑胺/150mg/kg缬沙坦组的16.4天TGD相比仅替莫唑胺的要长5.6天，且这两组间的总体生存差异为边界线不显著的(P＝0.053)。此外，平均肿瘤生长图表明，所述组合相比仅替莫唑胺具有轻微的延迟(图3，上图)。替莫唑胺/30mg/kg缬沙坦组合与仅替莫唑胺无可测量差异。
总之，坎地沙坦作为单一疗法不是有效的。替莫唑胺与10mg/kg坎地沙坦的组合为有效的，且优于仅替莫唑胺。替莫唑胺与150mg/kg缬沙坦的组合为有效的，并且可能比仅替莫唑胺更好，但其差异在统计学上不显著。
方法和材料
小鼠
雌性无胸腺裸小鼠(nu/nu,Harlan)为8至9周大，并且在研究的第1天时具有16.7-25.6克范围的体重。动物自由采食水(反渗透，1ppm Cl)和NIH31改良和辐照的Lab 其由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成。小鼠在21–22℃(70–72°F)和40–60％湿度下关养于静态微型隔离器中的辐照的Enrich-o’cobsTM实验动物铺垫上，给予12小时光周期。遵从关于约束、饲养、手术方案、喂食和流体调节和兽医护理的实验动物护理和使用指导规范。
肿瘤移植
通过在无胸腺裸小鼠中进行连续皮下移植，以U87MG人胶质母细胞瘤(Piedmont Research Center,Morrisville,NC)开始异种移植。每只测试小鼠经右侧皮下移植接受U87MG肿瘤碎片(1mm3)，并在平均大小接近80至120mm3的靶标范围时监测肿瘤生长。9天后，指定为研究的第1天，将动物成对组合为15组，每组10只小鼠组成，其个体肿瘤体积范围为75-144mm3，且组平均肿瘤体积为101-103mm3。使用下式计算肿瘤体积：
肿瘤体积(mm3)＝w2×1/2
其中w＝U87MG肿瘤的宽，而l＝U87MG肿瘤的长，单位为mm。可以假定1mg等同于1mm3的肿瘤体积而估算肿瘤重量。
治疗剂
缬沙坦和坎地沙坦作为干粉提供，其在室温下储存。缬沙坦和坎地沙坦干粉和剂量也应避光。
缬沙坦和坎地沙坦剂量各自每周配制，并保存于4℃。缬沙坦给药溶液以15和3mg/mL浓度配制，以分别产生所需的150和30mg/kg剂量，每20克体重的给药体积为0.2mL(10mL/kg)。将15mg/mL溶液所需量的缬沙坦粉末悬浮于无菌盐水中，然后用0.1N NaOH溶解，并用0.1NHCl将pH调节至7.4。通过用无菌盐水稀释小份的15mg/mL缬沙坦溶液制备3mg/mL缬沙坦给药溶液。在去离子水中的0.5％羧甲基纤维素(CMC)中以浓度5、1、0.5和0.1mg/mL配制坎地沙坦剂量，从而分别产生所需的50、10、5和1mg/kg剂量，给药体积为10mL/kg。
通过将两个100mg 胶囊的内容物悬浮在20mL去离子水中制备替莫唑胺(Schering Corporation,Merck&Co.Inc.,Whitehouse Station,NJ,Lot#8RSA025)。该10mg/mL储液被用于向100mg/kg替莫唑胺组给药，并用去离子水进一步稀释至0.5mg/mL用于向5mg/kg组给药。在5天给药期间将替莫唑胺给药溶液避光保存在4℃。
处理
在研究的第一天，将小鼠分成15组，每组由10只小鼠组成，并根据以下表3中概述的处理方案开始给药。每天一次经口(p.o.)给予替莫唑胺剂量，进行5天(qd x5)。每天一次经腹腔内(i.p.)给予每种测试药剂，进行21天(qd x21)，除非另有指示。
第1组未处理并用作计算％TGD的对照组。第2组接受100mg/kg替莫唑胺给药，并用作模型的阳性对照。第3组接受5mg/kg替莫唑胺给药，并用作组合处理的单一治疗对照。第4–7组分别接受50、10、5或1mg/kg的坎地沙坦。第8组接受5mg/kg替莫唑胺与10mg/kg坎地沙坦的组合。第9组和第10组接受5mg/kg替莫唑胺分别与150或30mg/kg缬沙坦组合的给药。所有剂量均依据单只动物的体重进行调整。
终点
使用卡钳每周两次测量肿瘤。单独监测动物，并在其肿瘤达到2000mm3的终点大小或在研究结束(第49天)(先到的那一个)时对每只小鼠安乐死。从以下方程式计算每只小鼠的终点时间(TTE)：
TTE(天)＝[log10(终点体积，mm3)-b]/m
其中b为通过对数转换的肿瘤生长数据集的线性回归所得直线的截距，
而m为其斜率。该数据集由超过研究终点体积的第一观察值和刚达到终点体积前的3个连续观察值组成。未到达终点的动物被赋值为等于研究最后一天的TTE值。将归类为由于意外(NTRa)或由于未知原因(NTRu)引起的NTR(非处理相关的)死亡的动物排除于TTE计算(和所有其他分析)外。将归类为TR(处理相关)死亡或NTRm(转移引起的非处理相关死亡)的动物赋值为等于死亡日的TTE值。
通过肿瘤生长延迟(TGD)评估处理结果，其定义为处理组的中值终点时间(TTE)相对对照组的增加：
通过肿瘤生长延迟(TGD)评估处理结果，其定义为处理组的中值终点时间(TTE)相对对照组的增加：
TGD＝T–C，
表示为天数，或对照组中值TTE的百分比：
％TGD＝100x(T-C)/C
其中：
T＝处理组的中值TTE，
C＝对照组(第1组)的中值TTE。
处理可以导致动物中肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR响应中，肿瘤体积为研究过程期间3次连续测量的其第1天体积的50％或更小，且这3次测量中的一个或多个测量值等于或大于13.5mm3。在CR响应中，研究过程期间3次连续测量的肿瘤体积小于13.5mm3。研究结束时具有CR响应的动物还被归类为无肿瘤存活者(TFS)。监测了动物的消退响应。
取样
终点时，从对照组(第1组)的两只动物，和第3组(5mg/kg替莫唑胺)、第8组(5mg/kg替莫唑胺/10mg/kg坎地沙坦)和第9组(5mg/kg替莫唑胺/150mg/kg缬沙坦)的每组3只动物采集肿瘤样品。将每个肿瘤样品保存在10％中性缓冲的福尔马林中16–24小时，然后转移至70％乙醇。将保存的肿瘤样品经船运送至Biotechnics,Inc.(Hillsborough,NC)，用于苏木精和曙红(H&E)染色，以及KDR、CD-31、Ki-67和切割的半胱天冬酶-3分析。
毒性
在第1–5天时每天对动物称重，然后每周两次称重直到研究完成。经常观察小鼠的任何明显的不良征象、与处理相关的副作用，并在观察时记录临床毒性征象。可接受的毒性定义为研究期间小于20％的组平均体重减小，并且在10只处理动物中的处理相关(TR)死亡不超过一只。任何引起更大毒性的给药方案均被认为超过最大耐受剂量(MTD)。如果死亡归因于通过临床征象和/或尸体剖检证实的处理副作用，则归类为TR；或者如果归因于给药期间或最后剂量的14天中的未知原因，也可以归类为TR。如果无证据表明死亡与处理副作用相关，则将死亡归类为NTR。
统计和图像分析
评估总体生存经历的对数秩检验被用于分析所选组TTE值间差异的显著性。对数秩检验分析了组中所有动物的单个TTE，不包括由于NTR死亡而丢失于该研究外的那些动物。以P＝0.05的显著水平进行双尾统计分析。其处理被认为超过MTD的任何组，未进行统计分析。构建了Kaplan-Meier图以显示研究中保留的动物百分比随时间的变化。这些图使用相同的数据集作为对数秩检验。
平均肿瘤生长曲线显示了组平均肿瘤体积随时间的变化，误差条指示均值的一个标准误差(SEM)。当动物由于肿瘤大小而退出研究时，将记录的该动物最终肿瘤体积包括在内，该数据被用于计算随后时间点的组平均肿瘤体积。在组中50％的动物由于肿瘤体积终点退出研究后或在组中第二TR死亡后(无论哪个先到)，截短平均肿瘤生长图。
将Windows3.03下使用的Prism(GraphPad)用于所有的图像展示和统计分析。
实施例3
在本实施例中，基于坎地沙坦以不同方案与替莫唑胺组合给药，评估了其在荷载皮下U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物的nu/nu小鼠中的功效。
替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)与10mg/kg i.p.坎地沙坦的组合给药，基于以下3种不同方案：每天一次，进行35天(qd x35)；每天一次，进行5天(qd x5)；以及从第6天开始每天一次，进行30天(qd x30第6天开始)。实验包括替莫唑胺单一疗法(5mg/kg p.o.qd x5)和阳性对照(100mg/kg p.o.qd x5)组。未处理组用作功效分析的对照组。除非另有指示，在第1天开始给药，并每周两次测量肿瘤直到研究在第46天结束。单只监测动物，并且当其肿瘤达到2000mm3的体积(约2克)或在最后一天(第46天)(无论哪个先到)时，对每只小鼠安乐死用于终点。这些处理方案概述在表5中。
通过处理组间存活差异的对数秩显著性，以及通过消退响应，从肿瘤生长延迟百分比(％TGD)确定处理响应，定义为相对对照小鼠，处理小鼠的中值终点时间(TTE)的百分比增加。还考虑了组平均肿瘤生长图。通过体重测量和频繁地观察与处理相关副作用的临床症状，评估处理耐受性。处理响应概述在表6中。
第1组未处理对照的中值TTE为11.4天，确立了该46天研究的34.6天的最大可能TGD(304％)(表6)。所有对照肿瘤均发展为2000mm3终点(表6)。散点图显示了计算的对照TTE值的一致分布(图4)。第1组平均肿瘤生长图表明了对照肿瘤的快速生长(图5和6)。
第2组接受了5mg/kg替莫唑胺p.o.qd x5，并用作第3–5组中给予的组合的替莫唑胺单一治疗对照。第2组的中值TTE为28.7天，对应于17.3天的TGD(152％)，无消退，但相比对照具有统计学显著的对数秩生存优势(第1组相对第2组，P<0.001)。所有第2组肿瘤均发展为2000mm3终点体积(表6)。第2组平均肿瘤生长图表明了相比第1组对照的延迟(图5和6)。
第6组接受了100mg/kg p.o.qd x5的替莫唑胺给药，并用作实验的阳性对照。第6组的中值TTE为42.0天，对应于30.6天的TGD(268％)，研究结束时有一个CR保留TFS(表6)。所有的第6组肿瘤均达到2000mm3终点体积，不包括TFS(表6)。对数秩分析检测到100mg/kg替莫唑胺组相比对照的统计学显著的生存差异(第1组相对第6组，P<0.001)。第6组平均肿瘤生长图表明存在显著的活性，从第11天至第27天肿瘤荷载减小，然后重新开始肿瘤生长(图5和6)。
替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)分别与10mg/kg i.p.qd x35(第3组)、10mg/kg i.p.qd x5(第4组)或10mg/kg i.p.qd x30第6天开始(第5组)坎地沙坦组合给药。第3–5组的中值TTE分别为35.4、31.3和30.1天，分别对应于24.0天(211％)、19.9天(175％)和18.7天(164％)的TGD(表6)。这3组中的所有肿瘤均发展为2000mm3终点体积，且未记录到消退响应(表6)。然而，每个组合均导致相比对照的统计学显著的对数秩生存优势(第1组相对第3、4或5组，P<0.001)。第3组组合显示了相比替莫唑胺单一疗法的统计学显著的生存差异(第2组相对第3组，P<0.001)，但第4组和第5组组合的存活与仅替莫唑胺无显著差异(第2组相对第4或5组，P>0.05)。与对数秩结果一致，第3组组合的TGD相比第2组要长6.7天，而第4组和第5组的TGD分别与第2组相差2.6天和1.4天(表6)。平均肿瘤生长图表明了第3组替莫唑胺/坎地沙坦组合相对于仅替莫唑胺具有略微更大的活性(图6，上图)，并且第4组和第5组组合相对于仅替莫唑胺的差异可忽略或无差异(图6，中间图和下图)。
表6还提供了最大平均BW减少、TR和NTR死亡的概述。本研究中的所有方案的耐受性均为可接受的。未记录到TR或NTR死亡，并且除阳性对照组(第6组)外，所有组中的平均BW减少均为可忽略的或为0，其在第7天时具有可接受的-6.2％的平均BW最低点。在本研究中未记录到临床症状。
本实验评估了U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物模型中坎地沙坦与替莫唑胺的3个组合方案相关的体内功效。
对照肿瘤展现一致的生长特性，对于该46天研究，发展为2000mm3肿瘤体积终点，中值TTE为11.4天，产生34.6天的最大可能TGD(304％)。该模型的阳性对照(100mg/kg替莫唑胺p.o.qd x5)导致30.6天的TGD(268％)，一个CR保留了TFS，并且相比对照具有统计学显著的对数秩生存(P<0.001)。这些结果与预期的活性一致。
所有测试处理的耐受性均为可接受的，并且能评估效力。5mg/kg替莫唑胺单一疗法导致17.3天的TGD(152％)，无消退但具有显著的对数秩生存(P<0.001)。
替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)与坎地沙坦(10mg/kg i.p.qd x35)的组合在本研究中评估的3个组合中产生最大的TGD。其为基于TGD、对数秩存活和平均肿瘤生长，提供了超过仅替莫唑胺的优势的唯一组合。然而，该替莫唑胺/坎地沙坦组合的24.0天TGD短于坎地沙坦处理的持续时间(35天)。本实施例中替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)/坎地沙坦(10mg/kgi.p.qd x35)的结果与先前实施例中替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)/坎地沙坦(10mg/kg i.p.qd x21)的那些一致。
当相比仅替莫唑胺时，本实验检测到替莫唑胺与短期(qd x5)的坎地沙坦处理组合的可忽略的优势，并且替莫唑胺与延迟(qd x30第6天开始)的坎地沙坦处理组合没有优势。
总之，替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)与10mg/kg i.p.qd x35的坎地沙坦的组合是有效的，并且是本实验中唯一能提供超过仅替莫唑胺的优势的组合。
方法和材料
小鼠
雌性无胸腺裸小鼠(nu/nu,Harlan)为7至8周大，且在研究的第1天时具有20.4至26.3克范围的体重。动物护理如先前实施例中所述。
肿瘤移植
通过在无胸腺裸小鼠中进行连续皮下移植，以Piedmont维持的U87MG人胶质母细胞瘤起始异种移植。每只测试小鼠经右侧皮下移植接受U87MG肿瘤碎片(1mm3)，并在平均大小接近80至120mm3的靶标范围时监测肿瘤生长。9天后，指定为研究的第1天，将动物成对组合为6组，每组10只小鼠组成，其个体肿瘤体积范围为63-144mm3，且组平均肿瘤体积为101-103mm3。使用下式计算肿瘤体积：
肿瘤体积(mm3)＝w2×l
其中w＝U87MG肿瘤的宽，l＝U87MG肿瘤的长，单位为mm。可以假定1mg等同于1mm3的肿瘤体积而估算肿瘤重量。
治疗剂
坎地沙坦作为干粉提供，其在室温下避光保存。将坎地沙坦剂量配制于去离子水中的0.5％羧甲基纤维素(CMC)中，浓度为1mg/mL以产生所需的10mg/kg剂量，给药体积为10mL/kg，并在4℃避光保存达一周。
通过将两个100mg 胶囊的内容物悬浮在20mL去离子水中制备替莫唑胺(Schering Corporation,Lot#9RSA003)。该10mg/mL储液被用于向100mg/kg替莫唑胺组给药，并用去离子水进一步稀释至0.5mg/mL，用于向5mg/kg组给药。在5天给药期间将替莫唑胺给药溶液避光保存在4℃。
处理
在研究的第1天，将小鼠分成6组，每组由10只小鼠组成，并根据表1中概述的处理方案开始给药。第1组小鼠未处理并用作计算％TGD的对照。第2组每天一次经口(p.o.)给药接受5mg/kg替莫唑胺，进行5天(qd x5)，并用作组合治疗的单一治疗对照。第3–5组接受替莫唑胺(5mg/kg p.o.qd x5)组合10mg/kg坎地沙坦，基于3种不同方案分别经腹腔内(i.p.)给药：每天一次，进行35天(qd x35)；每天一次，进行5天(qd x5)；以及从第6天开始每天一次，进行30天(qd x30第6天开始)。第6组接受100mg/kg替莫唑胺p.o.qd x5，并用作模型的阳性对照。所有剂量均依据单只动物的体重进行调整。
终点
使用卡钳每周两次测量肿瘤。单只监测动物，并在其肿瘤达到2000mm3的终点大小或在研究结束(第46天)(无论哪个先到)时将每只小鼠安乐死。按以上实施例2中所公开的计算每只小鼠的终点时间(TTE)。
通过肿瘤生长延迟(TGD)评估处理结果，其同样按以上实施例2中所公开的计算。
监测了动物的消退响应。处理可以导致动物中肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR响应中，3次连续测量的肿瘤体积为研究过程期间第1天其体积的50％或更小，且这些3次测量中的一个或多个测量值等于或大于13.5mm3。在CR响应中，研究过程期间3次连续测量的肿瘤体积小于13.5mm3。研究结束时具有CR响应的动物还被归类为无肿瘤存活者(TFS)。
毒性
在第1–5天时每天对动物称重，然后每周两次称重直到研究完成。经常观察小鼠的任何明显的不良征象、与处理相关的副作用，并在观察时记录临床毒性征象。可接受的毒性定义为研究期间小于20％的组平均体重减小，并且在10只处理动物中的处理相关(TR)死亡不超过一只。任何引起更大毒性的给药方案均被认为超过最大耐受剂量(MTD)。如果死亡归因于通过临床征象和/或尸体剖检证实的处理副作用，则归类为TR；或者如果归因于给药期间或最后剂量的14天中的未知原因，也可以归类为TR。如果无证据表明死亡与处理副作用相关，则将死亡归类为NTR。NTR死亡可以基于死亡原因进一步进行表征。如果死亡起因于意外或人为失误，则将其归类为NTRa。如果尸体剖检表明死亡可能起因于肿瘤通过侵入和/或转移扩散，则将其归类为NTRm。如果死亡原因未知，并且没有有效证据表明死亡与处理副作用、转移、意外或人为失误相关，尽管不能排除由处理副作用引起死亡的可能性，可以将其归类为NTRu。
统计和图像分析
将评估总体存活经历的对数秩检验用于分析所选组TTE值间的差异显著性。用对数秩检验分析组中所有动物的单个TTE，除由于NTR死亡而丢失于研究外的那些动物。以P＝0.05的水平进行双尾统计分析。其处理被认为超过MTD的任何组，未进行统计分析。构建了Kaplan-Meier图以显示研究中保留的动物百分比随时间的变化。这些图使用相同的数据集作为对数秩检验。
平均肿瘤生长曲线显示了组平均肿瘤体积随时间的变化，误差条指示均值的一个标准误差(SEM)。当动物由于肿瘤大小退出研究时，将记录的每只动物最终的肿瘤体积包括在内，该数据被用于计算随后时间点的组平均肿瘤体积。在组中50％的动物由于肿瘤体积终点而退出研究后，截短平均肿瘤生长图。
将Windows3.03下使用的Prism(GraphPad)用于所有的图像展示和统计分析。
实施例4
在肿瘤碎片异种移植物模型中评估了化合物的组合功效，该模型通过通常可获取的U87MG胶质瘤人肿瘤细胞系的连续传代产生。实验组群通过用1mm3肿瘤亚碎片接种8-12周大的雌性HRLN nu/nu小鼠获得，该碎片通过在活体异种移植物中连续传代加以维持。当异种移植的小鼠达到80-120mg的肿瘤荷载时(通常在接种后5-10天)，将它们随机分成组群用于化疗处理。然后以亚有效剂量的替莫唑胺向小鼠给药：通常以5mg/kg给药，通过在水媒介物中经口填喂在10mL/kg剂量体积中递送，每天一次，进行5天。为了测试组合药物治疗的影响，将实验试剂与5mg/kg替莫唑胺同时给药，然后在研究的所有天中以仅实验化合物继续给药直到完成(通常为至少20天，参见以下表7的“方案”栏)。对实验化合物每天一次给药，剂量体积小于或等于10mL/kg，采用不同媒介物再悬浮和不同途径(参见以下的表7)。使用标准方案以机械卡钳定期评估所有动物的体重及肿瘤荷载。将肿瘤荷载大于2000mm3的动物人道地处死；继续对方案中的所有小鼠进行给药和评估，直到暴露于实验化合物的所有这些动物达到肿瘤荷载阈值。
表7
CMC＝羧甲基纤维素
DI水＝去离子水？
DMSO＝二甲亚砜
HPBCD＝羟丙基B-环糊精
使用各种数据分析对实验化合物的功效打分，包括手动的生长曲线检查、平均时间-肿瘤负荷比较(类似于C/T分析)和通过肿瘤负荷进行的时间-事件生存分析。用于比较的控制杆(control arm)包括：以水媒介的10mL/kg剂量体积每天处理一次的小鼠；以5mg/kg单独替莫唑胺每天处理一次为期5天的小鼠；以及以100mg/kg替莫唑胺每天处理一次为期5天的小鼠，其在整个研究期间通常引起完全的响应，或消除肿瘤荷载。
结果显示在图7-18以及以下的表8-13中。表8-13表明特比萘芬与替莫唑胺组合能有效治疗小鼠模型中的胶质瘤。以下的表8-11显示了来自以不同剂量的替莫唑胺、替莫唑胺与特比萘芬组合处理的单只小鼠，以及无处理对照的数据。表12显示了来自表8-11的概括数据。表13显示了以单独替莫唑胺(5mg/kg,po,qd x5)和替莫唑胺(5mg/kg,po,qd x5)与特比萘芬(50mg/kg,ip,qd x21)组合处理的小鼠间的统计学比较。
表8替莫唑胺(5mg/kg,po,qd x5)
TV＝肿瘤体积
TP＝终点
表9
替莫唑胺(5mg/kg,po,qd x5)、特比萘芬(50mg/kg,ip,qd x21)
TV＝肿瘤体积
TR＝处理相关的死亡
NTRu＝非处理相关的死亡
表10
无处理
TV＝肿瘤体积
TP＝终点
表11
替莫唑胺(100mg/kg p.o.qdx5)
TV＝肿瘤体积
表12
研究终点＝2000mm3，发展天数＝25天
n＝组中非因意外或未知原因死亡或取样安乐死的动物数目
qd x5＝第1-5天每天一次
qd x21＝第1-21天每天一次
％TGD＝[1-T/C]x100＝肿瘤生长抑制百分比，相比以替莫唑胺(5mg/kg,po,qd x5)处理组
统计显著性(Kruskal-Wallis Dunn检验):ns＝不显著，*＝P<0.05，**＝P<0.01，***＝P<0.001，相比以替莫唑胺(5mg/kg,po,qd x5)处理组
MTV(n)＝TGI分析当天多只动物的中值肿瘤体积(mm3)(包括具有终点肿瘤体积的动物)
PR＝部分消退；CR＝完全消退总数；
平均BW最低点＝最低组平均体重，作为与第1天的％变化；---指未观察到平均体重减小
TR＝处理相关的死亡；NTR＝非处理相关的死亡
表13
实施例5
以1mm3U87MG肿瘤碎片经皮下在右侧对HRLN雌性nu/nu小鼠接种。在研究的最后一天进行最终的卡钳和体重测量。
研究起始日时小鼠的年龄为8至12周。当异种移植的小鼠达到80至120mg范围的肿瘤荷载时，将它们随机分成组群用于化疗处理。处理方案(所用的药剂、剂量、途径和日程)显示在以下的表14中。替莫唑胺的护理标准以亚有效(5mg/kg)或全效(100mg/kg)剂量水平给药5天。
使用标准方案以机械卡钳定期评估所有动物的体重及肿瘤荷载。对观察到单次大于30％体重减少或3次连续测量到大于25％的体重减少的任何单只动物安乐死。对两次测量到大于20％的平均体重减少的任何组停止剂量。不对该组安乐死，并允许其恢复。在大于20％重量减少的组中，对达到个体体重减少终点的个体安乐死。如果组体重减少得到恢复，则可以恢复给药。如果在指定的数据收集日，任何组的重量减少超过15％，则给予该组2天的无给药日。然后以半原始剂量的候选药剂恢复给药。作为组来监测动物。实验终点为2000mm3的对照组(或第1组)平均肿瘤重量或60天(无论哪个先到)。当达到终点时，将所有动物安乐死。研究结果显示在图19和表14中。
对第36天的中值组肿瘤负荷作图(图19)表明当与替莫唑胺组合给药时，靶向凝乳酶-血管紧张素系统元件(element)的几种化合物提供了额外的功效。展现大于或等于60％的肿瘤生长抑制(TGI)的处理表明了治疗活性。通常，血管紧张素受体阻滞剂(如坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦和奥美沙坦)看起来与凝乳酶抑制剂(如阿利克仑(Aliskerin))同样有效。血管紧张素转化酶抑制剂(如雷米普利、苯那普利和喹那普利)在功效排序上居于其次。钙通道阻滞剂(如氨氯地平、地尔硫卓和乐卡地平)显示轻微的组合效应。利尿剂和α-阻滞剂显示极小的至无组合效应。
本申请中引用的所有文件通过引用并入本文，就像在本文中被完整引用一样。
尽管在本文中描述了本发明的示例性实施方案，应当理解，本发明不限于所描述的那些，并且本领域技术人员可以进行各种其他的修改或修饰，而不脱离本发明的范围或精神。

Claims (50)

1.治疗或改善胶质瘤影响的方法，包括将有效量的第一活性剂和第二活性剂给予至对其有需要的对象，所述第一活性剂选自血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-羟色胺(5-HT)激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂和它们的组合，所述第二活性剂为化疗剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为1型血管紧张素受体阻滞剂。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述1型血管紧张素受体阻滞剂选自坎地沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦、L158,809、沙拉新、奥美沙坦、缬沙坦、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述1型血管紧张素受体阻滞剂选自坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述1型血管紧张素受体阻滞剂为坎地沙坦、其前药或其药学可接受的盐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述1型血管紧张素受体阻滞剂为坎地沙坦西酯。
7.如权利要求6所述的方法，其中每天给予所述坎地沙坦西酯约2-32mg。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的抗真菌剂：萘替芬、布替萘芬、特比萘芬、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、奥莫康唑、联苯苄唑、布康唑、芬替康唑、异康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、阿巴康唑、阿巴芬净、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、水蓼二醛、托萘酯、十一碳烯酸、灰黄霉素、卤普罗近、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗真菌剂为特比萘芬、其前药或其药学可接受的盐。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的二膦酸盐：利赛膦酸盐、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述二膦酸盐为利赛膦酸盐、其前药或其药学可接受的盐。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的催产素抑制剂：巴卢西班(Fe200 440)、GSK-221,149、L-368,899(CAS# 148927-60-0)、L-371,257、L-372,662、SSR-126,768、WAY-162,720、阿托西班、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述催产素抑制剂为阿托西班、其前药或其药学可接受的盐。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的IL-1抑制剂：双醋瑞因、白介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)、阿那白滞素、利纳西普、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述IL-1抑制剂为双醋瑞因、其前药或其药学可接受的盐。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的环氧酶抑制剂：扑热息痛、阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈恶昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗美昔布、依托考昔、非罗考昔、尼美舒利、利克飞龙、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述环氧酶抑制剂为扑热息痛、其前药或其药学可接受的盐。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的α2δVDCC抑制剂：普瑞巴林、加巴喷丁、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述α2δVDCC抑制剂为普瑞巴林、其前药或其药学可接受的盐。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂：来氟米特、布喹那、4SC-101(2-(3-氟-3'-甲氧联苯-4-氨甲酰)-环戊-1-烯羧酸)、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述二氢乳清酸脱氢酶抑制剂为来氟米特、其前药或其药学可接受的盐。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的钙通道阻滞剂：氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氯维地平、非洛地平、伊拉地平、硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼伐地平、尼群地平、普拉地平、米贝地尔、苄普地尔、氟司必林、芬地林、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述钙通道阻滞剂选自氨氯地平、地尔硫卓、乐卡地平、它们的前药、它们的药学可接受的盐，以及它们的组合。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的肾钠-氯同向转运体抑制剂：喹乙宗、氯噻酮、氢氯噻嗪、美托拉宗、苄氟噻嗪、那吐力丁、苄噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、吲达帕胺、美托拉宗、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述肾钠-氯同向转运体抑制剂为喹乙宗、其前药或其药学可接受的盐。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的α2肾上腺素激动剂：替扎尼定、右美托咪定、美托咪啶、罗米非定、可乐定、溴莫尼定、地托咪定、洛非西定、塞拉嗪、胍法辛、双甲脒、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述α2肾上腺素激动剂为替扎尼定、其前药或其药学可接受的盐。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的噻吩嗪安定剂：丙嗪、氯丙嗪、三氟丙嗪、左美丙嗪、美索哒嗪、硫利达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述噻吩嗪安定剂为丙嗪、其前药或其药学可接受的盐。
30.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的钙调磷酸酶抑制剂：环孢霉素A、他克莫司、吡美莫司、ISA247(Isotechnika)、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述钙调磷酸酶抑制剂为环孢霉素A、其前药或其药学可接受的盐。
32.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的5-HT激动剂：舒马曲坦、利扎曲坦、那拉曲坦、丁螺环酮、吉哌隆、坦度螺酮、拉斯米坦(lasmiditan)、LY-334,370(Eli Lilly)、绿卡色林、西沙必利、阿莫曲坦、夫罗曲坦、依来曲坦(eletriptan)、佐米曲坦(zolmiatriptan)、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述5-HT激动剂为舒马曲坦、其前药或其药学可接受的盐。
34.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的ACE抑制剂：卡托普利、佐芬普利、伊那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、苯那普利、咪达普利、福辛普利、群多普利、酪激肽、乳激肽、乳三肽、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述ACE抑制剂选自雷米普利、伊那普利、苯那普利、喹那普利、它们的前药、它们的药学可接受的盐，以及它们的组合。
36.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂为选自以下的直接肾素抑制剂：CGP2928、阿利吉仑、它们的前药、它们的药学可接受的盐，以及它们的组合。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述直接肾素抑制剂为阿利吉仑、其前药或其药学可接受的盐。
38.如权利要求1所述的方法，其中所述化疗剂选自DNA损伤剂、抗代谢物、抗微管剂和抗生剂。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述DNA损伤剂为选自以下的DNA烷化剂：环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、白消安、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、它们的药学可接受的盐、它们的前药，以及它们的组合。
40.如权利要求38所述的方法，其中所述DNA烷化剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
41.如权利要求40所述的方法，其中每天给予所述替莫唑胺约50-200mg/m2。
42.如权利要求1所述的方法，其中所述胶质瘤为星形细胞瘤。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述星形细胞瘤为胶质母细胞瘤。
44.如权利要求1所述的方法，其中所述第一活性剂和所述第二活性剂作为部分的药物组合物给药。
45.用于治疗或改善胶质瘤影响的组合物，包含药学可接受的载体、第一活性剂和第二活性剂，所述第一活性剂选自：血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为化疗剂。
46.如权利要求45所述的药物组合物，其为单位剂量形式。
47.治疗或改善胶质母细胞瘤影响的方法，包括将有效量的第一活性剂和第二活性剂共给予至对其有需要的对象，所述第一活性剂选自坎地沙坦、特比萘芬、利赛膦酸盐、阿托西班、双醋瑞因、扑热息痛、普瑞巴林、来氟米特、氨氯地平、喹乙宗、替扎尼定、丙嗪、环孢霉素A、舒马曲坦、它们的前药、它们的药学可接受的盐，以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
48.组合物，包含第一活性剂和第二活性剂以及药学可接受的载体，所述第一活性剂选自：血管紧张素受体阻滞剂、抗真菌剂、二膦酸盐、催产素抑制剂、白介素-1(IL-1)抑制剂、环氧酶抑制剂、α2δ电压依赖性钙通道(VDCC)抑制剂、二氢乳清酸脱氢酶抑制剂、钙通道阻滞剂、肾钠-氯同向转运体抑制剂、α2肾上腺素激动剂、噻吩嗪安定剂、钙调磷酸酶抑制剂、5-HT激动剂、血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂、直接肾素抑制剂以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
49.组合物，包含药学可接受的载体、第一活性剂和第二活性剂，所述第一活性剂选自坎地沙坦、特比萘芬、利赛膦酸盐、阿托西班、双醋瑞因、扑热息痛、普瑞巴林、来氟米特、氨氯地平、喹乙宗、替扎尼定、丙嗪、环孢霉素A、舒马曲坦、它们的前药、它们的药学可接受的盐以及它们的组合，所述第二活性剂为替莫唑胺、其前药或其药学可接受的盐。
50.治疗胶质瘤的方法，包括将有效量的权利要求48或49中任一项所述的组合物给予至对其有需要的对象。
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