CN111773377B - 阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物。本发明将阿尼芬净用于制备抗肿瘤药物，尤其是抗乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等肿瘤的药物，效果明显。阿尼芬净联合其他抗肿瘤药物，可增强抗瘤药物的抗肿瘤作用，特别与细胞毒类抗肿瘤药物如影响DNA结构和功能的药物如顺铂、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物如多柔比星、酪氨酸激酶抑制剂如普纳替尼、帕唑帕尼合联合应用，可增强这些药物的抗肿瘤作用。

Description

阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物。
背景技术
阿尼芬净为半合成的棘白菌素类抗真菌药，能抑制真菌细胞壁生成，具有抗念珠菌、曲霉菌活性。 2006年12月上市，它较同类药物具有更广谱的抗菌活性。静脉注射用于治疗侵袭性念珠菌病和念珠菌血症患者，也适用于其他类型的念珠菌感染(腹腔脓肿、腹膜炎)和食管念珠菌，本药不良反应少。
目前，尚未有阿尼芬净抗肿瘤作用的报道。
发明内容
本发明人在离体细胞药物筛选过程中，偶然发现阿尼芬净具有抑制肿瘤细胞生长的作用，且可增强其他抗肿瘤药效的抗肿瘤效果，如与细胞毒类抗肿瘤药物如影响DNA结构和功能的药物如顺铂、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物如多柔比星、酪氨酸激酶抑制剂如普纳替尼、帕唑帕尼合用可增强它们的抗肿瘤效果。肿瘤病人在抗肿瘤治疗的过程中，往往因并发感染而使用抗生素，如果合用阿尼芬净则将会具有双重效果：达到抗感染和抗肿瘤的效果。
针对现有技术的不足，本发明提供阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述阿尼芬净的结构式如下所示：
Figure BDA0002017819630000021
分子式为：C58H73N7O17；分子量为:1140.24。
进一步地，所述肿瘤包括乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、白血病、胃癌、食管癌、甲状腺癌、前列腺癌、宫颈癌中的一种或几种；进一步地，所述白血病包括慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病中的至少一种。进一步地，所述肿瘤包括乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病中的一种或几种。
进一步地，其特征在于所述抗肿瘤药物可以按照已知技术制备成任意一种药剂学上可以接受的剂型，如注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液或滴丸。
进一步地，所述抗肿瘤药物的剂型为注射剂
进一步地，所述应用中的给药方式为皮下注射、静脉注射、肌肉注射、口服给药或皮肤粘膜给药。
优选地，所述应用中的给药方式为静脉给药。
进一步地，所述抗肿瘤药物是人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞 HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人神经胶质母细胞瘤细胞T98G中的一种或几种生长的药物。
一种抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性成分包含阿尼芬净。
进一步地，所述抗肿瘤药物还含有细胞毒类抗肿瘤药物，进一步地，所述细胞毒类抗肿瘤药物包括影响DNA结构和功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种；优选地，所述影响DNA结构和功能的药物为顺铂，所述干扰转录过程和阻止RNA合成的药物为多柔比星，所述酪氨酸激酶抑制剂为普纳替尼、帕唑帕尼中的至少一种。申请人研究发现，阿尼芬净联合其他抗肿瘤药物，可增强其他抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，特别与普纳替尼、帕唑帕尼、多柔比星、顺铂等其他抗肿瘤药物联合应用时，可增强这些药物的抗肿瘤作用。联合用药时，阿尼芬净与其他抗肿瘤药物的比例按剂量比为1:(0.25～10)，具体可根据药物对不同肿瘤的敏感性而定。
进一步地，所述肿瘤包括乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、白血病、胃癌、食管癌甲状腺癌、前列腺癌、宫颈癌中的一种或几种；进一步地，所述白血病包括慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病中的至少一种。进一步地，所述肿瘤包括乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病中的一种或几种。
进一步地，所述抗肿瘤药物是抑制人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人神经胶质母细胞瘤细胞T98G中的一种或几种生长的药物。
目前，尚未发现阿尼芬净在抗癌中应用的报道，本申请的发明人在经过不断的研究后意外发现，阿尼芬净能够促进肿瘤细胞铁坏死，抑制肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤作用，可用作治疗和预防癌症。
本发明证实阿尼芬净能促进肿瘤细胞死亡，抑制肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤作用，扩大其适应症范围。
阿尼芬净为抗真菌药，肿瘤病人在抗肿瘤治疗的过程中，往往因并发感染而使用抗生素，如果合用阿尼芬净则可达到抗感染和抗肿瘤的双重效果，使病人受益。
总之，阿尼芬净是一种临床在用的抗真菌药物。本发明将阿尼芬净用于制备抗肿瘤药物，尤其是抗乳腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等肿瘤，效果明显。阿尼芬净联合其他抗肿瘤药物，可增强抗瘤药物的抗肿瘤作用，特别与普纳替尼、帕唑帕尼、顺铂联合应用，可增强这些药物的抗肿瘤作用。
附图说明
表1：阿尼芬净对5株人肿瘤细胞生长的IC50(μmol/L,μM)
图1：阿尼芬净对人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2以及人胰腺癌细胞PANC1的抑制作用曲线。
图2：阿尼芬净联合抗肿瘤药物顺铂、普纳替尼、帕唑帕尼对人乳腺癌细胞MCF-7以及人乳腺癌细胞MDA-MB-231的抑制作用。
图3.阿尼芬净联合抗肿瘤药物普纳替尼、帕唑帕尼对人肝癌细胞HepG2以及人胰腺癌细胞 PANC1的抑制作用。
具体实施方式
以下将结合实施例来详细说明本发明。
细胞实验：阿尼芬净对肿瘤细胞生长的抑制作用。
实施药品：将阿尼芬净、顺铂、普纳替尼、帕唑帕尼、购于试剂公司。
肿瘤细胞株：人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人神经胶质母细胞瘤细胞T98G购于中南大学高等研究中心细胞库。
细胞培养方法：按常规进行，将以上细胞于DMEM培养基中培养(含10％胎牛血清，100U/mL青霉素和链霉素)，细胞融合生长至90％时，采用胰酶消化，待细胞皱缩变圆，细胞间隙明显后，立即用培养基终止消化，将细胞打散吹匀为单个悬浮状态，分瓶传代，于37℃、含5％CO2的细胞培养箱中培养。后续实验采用对数生长期细胞完成。
实验分组：
组别1、阿尼芬净对肿瘤细胞抑制作用检测：将阿尼芬净分为多个浓度组，在人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231终浓度依次为1.875、3.75、5、7、10、15μmol/L,在人肝癌细胞HepG2 和人胰腺癌细胞PANC1终浓度为2.5、5、7.5、10、15μmol/L，设置溶媒DMSO及空白对照组，空白对照组仅加入相应容量的生理盐水，分别处理24小时。
组别2、阿尼芬净与顺铂，普纳替尼、帕唑帕尼联合用药对肿瘤细胞抑制作用检测，分别设置单独用药组：阿尼芬净(5μM)、顺铂(20μM)、普纳替尼(1μM)、帕唑帕尼(5μM)；联合用药组：阿尼芬净 (5μM)+顺铂(20μM)、阿尼芬净(5μM)+普纳替尼(1μM)、阿尼芬净(5μM)+帕唑帕尼(5μM)组，设置溶媒DMSO及空白对照组，空白对照组仅加入相应容量的生理盐水，分别处理24小时。。
MTS检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用
实验结果：
阿尼芬净对肿瘤细胞生长的抑制作用
结果：
1.如表1所示阿尼芬净对人体肿瘤细胞如人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人神经胶质母细胞瘤细胞T98G有明显的杀灭作用，对MCF-7较为敏感。
表1阿尼芬净对5种人肿瘤细胞生长的IC50(μmol/L,μM)
人肿瘤细胞株 MCF-7 MDA-MB-231 HepG2 PANC1 T98G
IC50值(μmol/L) 4.9 7.0 7.6 6.7 6.5
2.如图1所示，阿尼芬净处理人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2和人胰腺癌细胞PANC1细胞24小时,细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性。
3.如图2和图3所示，阿尼芬净与顺铂、普纳替尼、帕唑帕尼联合用药，可增强这些药物的抗肿瘤效果，与单独用药比较差异有显著性(*P＜0.05,**P＜0.01vs DMSO组；#P＜0.05,##P ＜0.01vs顺铂组；+P＜0.05,++P＜0.01vs普纳替尼组；§P＜0.05,§§P＜0.01vs帕唑帕尼组)。
上述实施例发现阿尼芬净可抑制肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤作用，可用作治疗和预防癌症，为治疗癌症提供了新的药物。
但本专利不局限于上述癌症，故该药同样适用于治疗其他癌症。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (9)

1.阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的抗肿瘤活性成分为阿尼芬净，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、胰腺癌中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述抗肿瘤药物可以制备成药剂学上可以接受的任意一种剂型。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、滴丸中的一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是抑制人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1中的一种或几种生长的药物。
5.阿尼芬净和细胞毒类抗肿瘤药物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，其抗肿瘤活性成分包含阿尼芬净，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、胰腺癌中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细胞毒类抗肿瘤药物包括影响DNA结构和功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述影响DNA结构和功能的药物为顺铂，所述干扰转录过程和阻止RNA合成的药物为多柔比星，所述酪氨酸激酶抑制剂为普纳替尼、帕唑帕尼中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细胞毒类抗肿瘤药物为普纳替尼、帕唑帕尼、顺铂中的一种。
9.根据权利要求5-8任一项所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是抑制人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC-1中的一种或几种肿瘤细胞生长的药物。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113702648B (zh) * 2021-09-13 2024-06-04 中南大学湘雅三医院 Polr2a在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103930132A (zh) * 2011-09-27 2014-07-16 拜奥迈德瓦利探索有限公司 治疗胶质瘤的组合物和方法
CN106466299A (zh) * 2015-08-19 2017-03-01 上海本素医药科技有限公司 以人参皂苷为膜材的空白脂质体、其制备方法及应用
CN107001476A (zh) * 2014-10-08 2017-08-01 诺华股份有限公司 用于增强的免疫应答和癌症治疗的组合物和方法
CN107530291A (zh) * 2015-03-03 2018-01-02 奎尔波特股份有限公司 双重负载的脂质体药物制剂
CN107530283A (zh) * 2015-03-03 2018-01-02 奎尔波特股份有限公司 组合脂质体药物制剂
CN107847530A (zh) * 2015-06-01 2018-03-27 芝加哥大学 通过控制共生微生物丛来治疗癌症
CN109310660A (zh) * 2016-03-24 2019-02-05 蜜纽康新西兰有限公司 治疗组合物及其用途

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103930132A (zh) * 2011-09-27 2014-07-16 拜奥迈德瓦利探索有限公司 治疗胶质瘤的组合物和方法
CN107001476A (zh) * 2014-10-08 2017-08-01 诺华股份有限公司 用于增强的免疫应答和癌症治疗的组合物和方法
CN107530291A (zh) * 2015-03-03 2018-01-02 奎尔波特股份有限公司 双重负载的脂质体药物制剂
CN107530283A (zh) * 2015-03-03 2018-01-02 奎尔波特股份有限公司 组合脂质体药物制剂
CN107847530A (zh) * 2015-06-01 2018-03-27 芝加哥大学 通过控制共生微生物丛来治疗癌症
CN106466299A (zh) * 2015-08-19 2017-03-01 上海本素医药科技有限公司 以人参皂苷为膜材的空白脂质体、其制备方法及应用
CN109310660A (zh) * 2016-03-24 2019-02-05 蜜纽康新西兰有限公司 治疗组合物及其用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. H. Groll et al..New Antifungal Drugs and tPatient: Current Status of Clinical Developmenthe Pediatric Cancer.《Klin Pädiatr》.2005, *
Candidaemia in Europe: epidemiology and resistance;Anna Maria Tortorano et al.;《International Journal of Antimicrobial Agents》;20061231;第359–366页 *
Switching to anidulafungin from caspofungin in cancer patients in the setting of liver dysfunction is associated with improvement of liver function tests;Dong Sik Jung et al.;《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》;20151231;第3102页讨论部分 *

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