CN110876800B - 米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物。米卡芬净能促进肿瘤细胞死亡，抑制肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤作用。米卡芬净联合其他抗肿瘤药物，可增强抗瘤药物的抗肿瘤作用，特别与细胞毒类抗肿瘤药物如影响DNA结构和功能的药物如顺铂、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物如多柔比星、酪氨酸激酶抑制剂如普纳替尼和/或帕唑帕尼、抑制蛋白质合成与功能药物如紫杉醇联合应用，可增强这些药物的抗肿瘤作用。

Description

米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物
技术领域
本发明涉及米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物，属于生物医药领域。
背景技术
米卡芬净为半合成的棘白菌素类抗真菌药，能抑制真菌细胞壁生成，通过非竞争性抑制葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁的必须成份1，3-β-D葡聚糖的合成，具有抗念珠菌、曲霉菌活性。它较同类药物具有更广谱的抗菌活性，对深部真菌感染的主要致病真菌曲霉菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性，不良反应少。
目前，米卡芬净是否具有直接抗肿瘤作用尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用；本发明的目的之二在于提供抗肿瘤药物。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
本发明所述米卡芬净的结构式如下所示
Figure BDA0002276847520000011
米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的，所述肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、白血病、胃癌、食管癌、甲状腺癌、前列腺癌、宫颈癌中的一种或几种。
进一步的，所述白血病包括慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病中的至少一种。
进一步的，所述抗肿瘤药物是抑制人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人胰腺癌细胞PANC1、人乳腺癌细胞SK-BR-3、人肺癌细胞株A549、人神经胶质瘤细胞株T98G、人肝癌细胞HepG2中的一种或几种生长的药物。
一种抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性成分包含米卡芬净。
进一步的，所述抗肿瘤活性成分还包含细胞毒类抗肿瘤药物。
进一步的，所述细胞毒类抗肿瘤药物包括影响DNA结构和功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、酪氨酸激酶抑制剂、抑制蛋白质合成与功能药物中的至少一种。
进一步的，所述影响DNA结构和功能的药物为顺铂；所述干扰转录过程和阻止RNA合成的药物为多柔比星；所述酪氨酸激酶抑制剂为普纳替尼和/或帕唑帕尼；所述抑制蛋白质合成与功能药物为紫杉醇。
进一步的，所述肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肝癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、白血病、胃癌、食管癌、甲状腺癌、前列腺癌、宫颈癌中的一种或几种。
进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、脑肿瘤、肺癌、肾癌、黑色素瘤、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病中的一种或几种。
进一步的，所述抗肿瘤药物是抑制人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞SK-BR-3、人胰腺癌细胞PANC1、人肺癌细胞株A549、人神经胶质瘤细胞株T98G、人肝癌细胞HepG2中的一种或几种生长的药物。
进一步的，所述抗肿瘤药物可以制备成药剂学上可以接受的任意一种剂型。
进一步的，所述抗肿瘤药物的剂型包括注射剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、滴丸中的一种。
本发明人在离体细胞药物筛选过程中，偶然发现米卡芬净具有抑制肿瘤细胞生长的作用；另外，进一步研究发现，米卡芬净与其他抗肿瘤药物联合使用，可增强其他抗肿瘤药物的抗肿瘤效果，如与细胞毒类抗肿瘤药物如影响DNA结构和功能的药物如顺铂、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物如多柔比星、酪氨酸激酶抑制剂如普纳替尼和/或帕唑帕尼、抑制蛋白质合成与功能药物如紫杉醇合用可增强它们的抗肿瘤效果。肿瘤病人在抗肿瘤治疗的过程中，往往因并发感染而使用抗生素，如果合用米卡芬净则将会具有双重效果：达到抗感染和抗肿瘤的双重效果。
申请人研究发现，米卡芬净联合其他抗肿瘤药物，可增强其他抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，特别与普纳替尼、帕唑帕尼、多柔比星、顺铂、紫杉醇等其他抗肿瘤药物联合应用时，可增强这些药物的抗肿瘤作用。联合用药时，米卡芬净与其他抗肿瘤药物的比例按剂量比为1:(0.25～10)，具体可根据药物对不同肿瘤的敏感性而定。
目前，尚未发现米卡芬净在抗癌中应用的报道，本申请的发明人在经过不断的研究后意外发现，米卡芬净能够促进肿瘤细胞铁坏死，抑制肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤作用，可用作治疗和预防癌症。
本发明通过实验证实，米卡芬净能促进肿瘤细胞死亡，抑制肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤作用，扩大其适应症范围，具有良好的开发应用前景。
一般地，现有技术中，米卡芬净用作抗真菌药，肿瘤病人在抗肿瘤治疗的过程中，往往因并发感染而使用抗生素，如果合用米卡芬净则可达到抗感染和抗肿瘤的双重效果，使病人受益。
总之，米卡芬净是一种临床在用的抗真菌药物。本发明将米卡芬净用于制备抗肿瘤药物，尤其是抗乳腺癌、胰腺癌、脑肿瘤、肺癌、肝癌、食管癌、卵巢癌、肾癌、黑色素瘤、慢性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病等肿瘤，效果明显。米卡芬净联合其他抗肿瘤药物，可增强抗瘤药物的抗肿瘤作用，特别与普纳替尼、帕唑帕尼、多柔比星、顺铂、紫杉醇联合应用，可增强这些药物的抗肿瘤作用。
本发明涉及的米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用属于首次公开，对于可显著抑制肿瘤细胞生长，是意想不到的，与米卡芬净的已知用途毫不相关，也不存在现有其他化合物给出相关启示，具备突出的实质性特点，用于制备抗肿瘤药物具有显著的进步，拓展了其新的临床适应症。
附图说明
图1：米卡芬净对人乳腺癌细胞MCF-7、人神经胶质瘤细胞株T98G、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞SK-BR-3处理24小时的抑制作用。
图2：米卡芬净对人乳腺癌细胞MCF-7、人神经胶质瘤细胞株T98G、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人肺癌细胞株A549处理72小时的抑制作用。
图3：米卡芬净与普纳替尼、帕唑帕尼联合用药效果图。
具体实施方式
以下通过实验来进一步说明其药物活性。
实施例1：细胞实验：米卡芬净对肿瘤细胞生长的抑制作用。
实施药品：将米卡芬净购于试剂公司。
肿瘤细胞株：人乳腺癌细胞MCF-7、人神经胶质瘤细胞株T98G、人胰腺癌细胞PANC1、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞SK-BR-3、人肺癌细胞株A549、人肝癌细胞HepG2购于公司。
细胞培养方法：按常规方法进行，具体地，将以上细胞于DMEM培养基中培养(含10％胎牛血清，100U/mL青霉素和链霉素)，细胞融合生长至90％时，采用胰酶消化，待细胞皱缩变圆，细胞间隙明显后，立即用培养基终止消化，将细胞打散吹匀为单个悬浮状态，分瓶传代，于37℃、含5％CO2的细胞培养箱中培养。后续实验采用对数生长期细胞完成。
实验分组：
组别1：将米卡芬净分为多个浓度组，在人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞SK-BR-3、人神经胶质瘤细胞株T98G、人胰腺癌细胞PANC1、人肺癌细胞株A549、人肝癌细胞HepG2终浓度分别为2、5、10、20、40μmol/L(μM)不等，设置溶媒DMSO及对照组，对照组仅加入相应容量的培养基，分别处理24小时或72小时(每组实验至少进行三次独立实验，每次至少有三个复孔)。
组别2：米卡芬净与普纳替尼、帕唑帕尼联合用药对肿瘤细胞(人乳腺癌细胞MCF-7)抑制作用检测，分别设置单独用药组：米卡芬净(10μM)、普纳替尼(1μM)、帕唑帕尼(5μM)；联合用药组：米卡芬净(10μM)+普纳替尼(1μM)、米卡芬净(10μM)+帕唑帕尼(5μM)组，设置溶媒DMSO及对照组，对照组仅加入相应容量的培养基，分别处理24小时(每组实验至少进行三次独立实验，每次至少有三个复孔)。
MTS检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用。
实验结果：
米卡芬净对肿瘤细胞生长的抑制作用
结果分析：
1.如表1、表2所示米卡芬净对人体肿瘤细胞如人乳腺癌细胞MCF-7、人神经胶质瘤细胞株T98G、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人肺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞SK-BR-3、有明显的杀灭作用，其中人乳腺癌细胞MCF-7和人神经胶质瘤细胞T98G对米卡芬净较为敏感。
表1米卡芬净对6种人肿瘤细胞生长抑制作用的IC50(μmol/L,μM)值(处理24h)
24小时 MCF-7 T98G HepG2 PANC1 MDA-MB-231 SK-BR-3
IC50值(μmol/L) 11.5 10.6 28 16.9 26.1 16.4
表2米卡芬净对5种人肿瘤细胞生长抑制作用的IC50(μmol/L,μM)值(处理72h)
72小时 MCF-7 T98G HepG2 PANC1 A549
IC50值(μmol/L) 6.8 8.6 13.8 15.3 17.0
其中，IC50值(half maximal inhibitory concentration):达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
2.如图1所示，米卡芬净处理人乳腺癌细胞MCF-7、人神经胶质瘤细胞株T98G细胞、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞SK-BR-3细胞24小时，细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性(*P<0.05vs对照组，**P<0.01vs对照组，***P<0.001vs对照组)。
如图2所示，米卡芬净处理人乳腺癌细胞MCF-7、人神经胶质瘤细胞株T98G细胞、人肝癌细胞HepG2、人胰腺癌细胞PANC1、人肺癌细胞株A549细胞72小时,细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性(*P<0.05vs Control，**P<0.01vs Control，***P<0.001vs Control)。
3.如图3所示，米卡芬净与普纳替尼、帕唑帕尼联合用药，可增强这些药物的抗肿瘤效果，与单独用药比较差异有显著性(*P<0.05vs对照组，**P<0.01vs对照组，***P<0.001vs对照组；
###P＜0.001vs普纳替尼组；§P＜0.05vs帕唑帕尼组。
上述实施例发现米卡芬净可抑制肿瘤细胞生长，具有抗肿瘤作用，可用作治疗和预防癌症，为治疗癌症提供了新的药物。但本发明不局限于上述癌症，故该药同样适用于治疗其他癌症。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。

Claims (7)

1.米卡芬净在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为胰腺癌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是抑制人胰腺癌细胞PANC1。
3.米卡芬净和细胞毒类抗肿瘤药物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，上述抗肿瘤药物的抗肿瘤活性成分包含米卡芬净，所述肿瘤为胰腺癌。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述细胞毒类抗肿瘤药物包括影响DNA结构和功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、酪氨酸激酶抑制剂、抑制蛋白质合成与功能药物中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述影响DNA结构和功能的药物为顺铂；所述干扰转录过程和阻止RNA合成的药物为多柔比星；所述酪氨酸激酶抑制剂为普纳替尼和/或帕唑帕尼；所述抑制蛋白质合成与功能药物为紫杉醇。
6.根据权利要求4-5任一项所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物中，米卡芬净与细胞毒类抗肿瘤药物的剂量比为1:（0.25-10）。
7.根据权利要求3-5任一项所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物是抑制人胰腺癌细胞PANC1生长的药物。
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