CN113702648A - Polr2a在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用 - Google Patents
Polr2a在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及POLR2A在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用。所述抗肿瘤药物包括BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或几种；所述抗肿瘤药物对POLR2A表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。本发明证实POLR2A表达量低的肿瘤细胞对BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂更敏感，可用于预测相关抗肿瘤药物的抗肿瘤效率，有助于实现精准治疗。
Description
技术领域
本发明涉及POLR2A在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用，属于生物医药领域。
背景技术
TP53是一种抑癌基因，在大多数肿瘤中，因其突变或缺失而失活，导致肿瘤发生发展和药物治疗效果不佳。POLR2A是TP53邻近区域的基因，TP53的缺失也会使POLR2A半合子缺失，单一拷贝的POLR2A基因可以维持癌症细胞生存。TP53与POLR2A之间还有基因SHBG、SENP3、TNFSF12-13、ATP1B2、CD68等。但单一拷贝的POLR2A肿瘤细胞对POLR2A抑制剂更敏感。
表观遗传学在肿瘤的发生、发展过程中具有重要作用，与多种恶性肿瘤有关。表观遗传学修饰包括DNA修饰、组蛋白修饰等多方面。组蛋白乙酰化修饰可以被“阅读子”识别，通过“阅读子”招募其他伴侣蛋白，富集于特定基因转录位点，改变RNA聚合酶活性，进而发挥重要的生理功能。溴结构域蛋白(bromodomain,BRD)家族通过特异识别并结合到乙酰化赖氨酸上(Kac)，调控着下游与细胞生长和周期调控相关基因的表达。组蛋白赖氨酸乙酰化修饰的“阅读子”表达和功能异常与许多恶性疾病如肿瘤的发生、发展有着密切关系。BRD抑制剂显示出一定的抗肿瘤作用，如实体瘤和血液系统肿瘤。
拓扑异构酶抑制剂通过抑制DNA拓扑异构酶活性，从而干扰DNA的结构和功能，发挥抗肿瘤作用。
但POLR2A是否可以作为BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂肿瘤疗效的生物标志物尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供POLR2A在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
POLR2A在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用，所述抗肿瘤药物包括BRD 抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或几种；所述抗肿瘤药物对POLR2A表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。
POLR2A作为生物标志物在制备用于预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的检测试剂盒中应用，所述抗肿瘤药物包括BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或几种；所述抗肿瘤药物对POLR2A表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。
进一步地，所述的肿瘤包括任何恶性肿瘤细胞，如实体瘤和血液肿瘤。
进一步地，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、食管癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃肠道间质瘤中的一种或几种；优选地，所述白血病包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病中的至少一种；优选地，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、结直肠癌中的一种或几种。
进一步，所述肿瘤细胞包括人乳腺癌细胞MDA-MB-231、人乳腺癌细胞BT20、人乳腺癌细胞 BT549、人乳腺癌细胞MDA-MB-453、人乳腺癌细胞HCC-1599、人乳腺癌细胞HCC70、人乳腺癌细胞DU4475、人结肠癌细胞HT29、人结肠癌细胞HCT116、人结肠癌细胞SW480、人结肠癌细胞 SW837、人结肠癌细胞SNU283、人结肠癌细胞SNU1197、人前列腺癌细胞DU145、人前列腺癌细胞22Rv1、人前列腺癌细胞NCIH660、人前列腺癌细胞MDAPCa2b、人前列腺癌细胞PC3、人前列腺癌细胞LNCap、人前列腺癌细胞VCap、人急性白血病细胞THP-1、人急性白血病细胞MOLM13、人急性白血病细胞HL-60、人急性白血病细胞MV-4-11、人慢性粒细胞白血病细胞KCL-22、人慢性粒细胞白血病细胞KBM-7、人慢性粒细胞白血病细胞K562、人肝癌细胞SMMC-7721、人肝癌细胞HepG2、人肝癌细胞BEL-7402、人肝癌细胞Hep3B、人卵巢癌细胞A2780及人卵巢癌细胞SKOV3 等细胞中一种或几种。
进一步地，所述BRD抑制剂包括I-BET 762、BI-2536、OTX-015、GSK2820151、ABBV-075、 I-BET 151、CPI-0610、BMS-986158、AZD-5153、TEN-010、FT-1101、CC-90010、INCB-54329中的一种或几种。
进一步地，所述BRD抑制剂为Molibresib(I-BET-762)、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、 I-BET151中的一种或者几种、或它们的半合成衍生物之一、或它们的盐之一、或它们的酯之一、或它们的酯盐之一。
可选地，拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，如喜树碱类化合物，包括喜树碱、羟喜树碱、拓扑替康、伊立替康；②拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，例如，表鬼臼脂素衍生物，包括依托泊苷 (Etoposide,VP16)、替尼泊苷(Teniposide,VM-26)、氨萘非特；蒽环类抗生素，包括柔红霉素、表柔比星、阿霉素、吡柔比星、戊柔比星、伊达比星中的一种或几种；蒽醌类药物，包括米托蒽醌；吖啶类药物，包括安吖啶、阿克拉霉素中的一种或几种。
进一步地，所述拓扑异构酶抑制剂包括喜树碱、羟喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、安吖啶、阿克拉霉素中的一种或几种；优选地，所述拓扑异构酶抑制剂为拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、米托蒽醌中的一种或几种、或它们的半合成衍生物之一、或它们的盐之一、或它们的酯之一、或它们的酯盐之一。
所述I-BET-762的结构式如式Ⅰ所示，化学式为：C22H22CIN5O2；
所述BI-2536的结构式如式Ⅱ所示，分子式为：C28H39N7O3；
所述依托泊苷的结构式如式Ⅲ所示，分子式为：C29H32O13；
进一步地，所述POLR2A表达量低的肿瘤细胞是指POLR2A表达水平低、杂合性缺失或伴有p53 半合子缺失的肿瘤细胞。
本发明还提供POLR2A作为预测BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂及与其它化疗药物联合应用治疗肿瘤的疗效的生物标志物的应用。
进一步地，所述抗肿瘤药物还包括其它化疗药物，所述其它化疗药物包括细胞毒类抗肿瘤药物、表观遗传修饰酶抑制剂、PARP1/2抑制剂、泛素蛋白酶体抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗凋亡蛋白抑制剂、代谢通路抑制剂、抗新生血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂、其他激酶抑制剂中的一种或几种。
优选的，所述细胞毒类抗肿瘤药物为影响DNA结构和功能的药物、影响核酸生物合成的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、酪氨酸激酶抑制剂中的至少一种。
优选地，所述影响DNA结构和功能的药物为环磷酰胺、顺铂、卡铂中的至少一种；
优选地，影响核酸生物合成的药物为甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、卡培他滨中的至少一种；
优选地，所述干扰转录过程和阻止RNA合成的药物为多柔比星、表柔比星、吡柔比星、阿柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌的至少一种。
优选地，所述表观遗传修饰酶抑制剂包括DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂(如5-氮杂胞苷、地西他滨等)，组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(如伏立诺他、罗米地辛、贝利司他、帕比司他等)，溴结构域蛋白(BRD)抑制剂(如Molibresib、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151) 中的一种或几种。
优选地，PARP1/2抑制剂包括阿斯利康(Olaparib)、Niraparib、Rucaparib、Talazoparib、Veliparib、2X-121、CEP-9722、E7016、AZD2461中的一种或几种。
优选地，泛素蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzolmib)、伊沙佐米 (ixazomib)中的一种或几种。
优选地，周期蛋白依赖性激酶抑制剂帕博西尼、瑞博西尼、玻玛西林中的一种或几种。
优选地，免疫检查点抑制剂包括抗PD-1/PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体中的一种或几种；可选地，免疫检查点抑制剂为派姆单抗、纳武利尤单抗、阿特殊单抗、阿维单抗、度伐鲁单抗、易普利单抗中的一种或几种。
优选地，抗凋亡蛋白抑制剂包括维奈妥拉、Navitoclax、ABT-737、Obatoclax中的一种或几种。
优选地，代谢通路抑制剂包括Ivosidenib、Enasidennib、CPI-613、NDI-010976、Epacadostat中的一种或几种。
优选地，抗新生血管生成药物包括贝伐单抗、aflibercept、雷莫芦单抗、索拉菲尼、瑞格非尼、卡博替尼中的一种或几种。
优选地，所述酪氨酸激酶抑制剂包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂、BCR-ABL抑制剂、BTK抑制剂、ErB2/HER2抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、多靶点抑制剂中的一种或几种。
优选地，所述酪氨酸激酶抑制剂为伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、博舒替尼、瑞戈非尼、帕唑帕尼、普纳替尼和Asciminib中的至少一种。
优选地，所述其他激酶抑制剂包括PI3K、AKT/mTOR通路抑制剂、MAPK信号通路抑制剂中的一种或几种。
可选的，所述抗肿瘤药物可以制备成药剂学上可以接受的任意一种剂型。
POLR2A作为生物标志物在制备用于预测抗肿瘤药物联合非药物治疗法抗肿瘤的疗效中的应用，所述抗肿瘤药物包括BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或几种；所述抗肿瘤药物对POLR2A 表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。优选地，所述抗肿瘤药物为BRD抑制剂。
进一步地，所述非药物治疗法包括放疗、免疫疗法、手术疗法、基因治疗法、抑制性抗体治疗法中的一种或几种。
进一步地，所述抗肿瘤药物的剂型包括注射剂、脂质体、凝胶制剂、混悬剂、乳剂、喷雾剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服液、滴丸中的一种或几种。
进一步地，所述应用中，给药方式为皮下注射、静脉注射、肌肉注射、口服给药、舌下含服、腹腔注射、脑内注射、皮肤粘膜给药或植入的递送装置给药等。
优选地，所述应用中的给药方式为静脉给药。
POLR2A在作为预测抗肿瘤药物与其它化疗药物联合用于抗肿瘤的疗效的生物标志物上的应用，所述抗肿瘤药物为BRD抑制剂和/或拓扑异构酶抑制剂；所述抗肿瘤药物对POLR2A表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。
POLR2A在作为预测抗肿瘤药物联合非药物治疗法抗肿瘤的疗效的生物标志物上的应用，所述抗肿瘤药物包括BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或几种；所述抗肿瘤药物对POLR2A表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。优选地，所述抗肿瘤药物为BRD抑制剂。
下面对本发明做进一步的解释：
申请人研究发现，POLR2A表达水平低、杂合性缺失或伴有p53半合子缺失的肿瘤细胞中， POLR2A表达量低；在这些POLR2A表达量低的肿瘤细胞中，BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂对癌症的抑制作用明显高于POLR2A表达量高的肿瘤细胞。同时，BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂联合其他抗肿瘤药物，可增强其他抗肿瘤药物的抗肿瘤作用，特别与顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶等其他抗肿瘤药物联合应用时，可增强这些药物的抗肿瘤作用，而这些作用在POLR2A半合子缺失的肿瘤细胞更敏感。联合用药时，BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂与其他抗肿瘤药物的比例按剂量比为1: (0.001～1000)，具体可根据药物对不同肿瘤的敏感性而定。
本发明证实POLR2A表达量低的肿瘤细胞对蛋白去乙酰化酶抑制剂和拓扑异构酶抑制剂更敏感，可用于预测相关抗肿瘤药物的抗肿瘤效率，有助于实现精准治疗。
附图说明
图1：BRD抑制剂I-BET-762对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、MDA-MB-453的抑制作用曲线(IC50 μmol/L,μM)，以及MDA-MB-231、MDA-MB-453中POLR2A蛋白表达。
图2：BRD抑制剂I-BET-762联合抗肿瘤药物顺铂在人乳腺癌细胞MDA-MB-231、MDA-MB-453 的抑制作用曲线IC50(μmol/L,μM)。
图3：I-BET-762对白血病细胞株THP-1,MV-4-11的抑制作用曲线(IC50μmol/L,μM)。
图4：BI-2536对白血病细胞株THP-1,MV-4-11的抑制作用曲线(IC50μmol/L,μM)。
图5：拓扑异构酶抑制剂依托泊苷对人白血病细胞株THP-1,MV-4-11的抑制作用曲线(IC50 μmol/L,μM)。
图6：依托泊苷联合SAHA对人白血病细胞株THP-1,MV-4-11的抑制作用曲线(IC50μmol/L,μM)。
图7：依托泊苷联合I-BET-762对人白血病细胞株THP-1,MV-4-11的抑制作用曲线(IC50μmol/L, μM)。
图8：THP-1、MV-4-11细胞中POLR2A蛋白表达，BRD抑制剂I-BET-762及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷对POLR2A蛋白表达的影响。
具体实施方式
以下将结合实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
POLR2A在作为预测BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂在治疗肿瘤的疗效的生物标志物的应用上的试验。
材料和方法：
为证明POLR2A能够作为预测BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂在治疗肿瘤的疗效的生物标志物，申请人将用不同肿瘤细胞株，并用BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、 ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素，或者联合(顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨)，或者联合 CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)SAHA，或者联合伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼和Asciminib等进行处理24h～72h不等；用CCK8检测细胞活力，Western Blot检测POLR2A蛋白表达。
实施药品：I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib、CTLA-4抑制剂或者 PD-1/PD-L1抑制剂购于试剂公司。
肿瘤细胞株：人乳腺癌POLR2A中性(neutral)细胞(MDA-MB-231、BT20、BT549)，人乳腺癌POLR2A杂合性缺失(loss)细胞(MDA-MB-453、HCC-1599、HCC70、DU4475),人结肠癌POLR2A neutral细胞(HT29、HCT116、SW480)及人结肠癌POLR2A loss细胞(SW837、SNU283、SNU1197)，人前列腺癌POLR2A neutral细胞(DU145、22Rv1、NCIH660、MDAPCa2b)及人前列腺癌POLR2A loss细胞(PC3、LNCap、VCap)，人急性白血病POLR2A neutral细胞(THP-1、MOLM13、 HL-60)及人急性白血病POLR2Aloss细胞(MV-4-11)，人慢性粒细胞白血病POLR2Aneutral细胞 (KCL-22、KU812)及人慢性粒细胞白血病POLR2Aloss细胞(K562、KBM-7)，人肝癌POLR2A neutral 细胞(SMMC-7721、HepG2)及人肝癌POLR2A loss细胞(BEL-7402、Hep3B)，人卵巢癌POLR2A neutral细胞(A2780)及人卵巢癌POLR2Aloss细胞(SKOV3)。
细胞培养方法：按常规进行，将以上细胞于DMEM培养基中培养(含10％胎牛血清，100U/mL青霉素和链霉素)，细胞融合生长至90％时，采用胰酶消化，待细胞皱缩变圆，细胞间隙明显后，立即用培养基终止消化，将细胞打散吹匀为单个悬浮状态，分瓶传代，于37℃、含5％CO2的细胞培养箱中培养。后续实验采用对数生长期细胞完成。
药物处理方法1：分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物处理上述细胞24、48或72小时，设置对照组(含培基和细胞，无药物处理)、实验组(含不同浓度药物的培基和细胞)、溶媒组(含DMSO的培基和细胞，无药物处理)和/或空白组(只含培基，无细胞)、，每组设置4～6个复孔。CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；Western Blot检测POLR2A蛋白表达。
药物处理方法2：在POLR2A中性(neutral)细胞中，下调POLR2A表达(siRNA或者CRISPR Cas9)，分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物处理POLR2A表达下调细胞24、48或72小时，设置对照组(无药物处理)、实验组(不同浓度药物处理组)、溶媒组和/ 或空白组(只含培基，无细胞)，每组设置4～6个复孔。CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；Western Blot检测POLR2A蛋白表达。
小鼠移植瘤模型实验，用POLR2A neutral肿瘤细胞、POLR2A敲低的肿瘤细胞和POLR2A loss 肿瘤细胞建立小鼠移植瘤模型，并分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物处理，检测肿瘤体积或者重量，以评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；Western Blot或者免疫组化检测POLR2A蛋白表达。
POLR2A作为BRD抑制剂I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对乳腺癌POLR2A neutral(中性)细胞MDA-MB-231、人乳腺癌POLR2A loss(杂合性缺失)细胞MDA-MB-453细胞疗效的预测作用:
实验分组：
组别1：检测BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人乳腺癌细胞MDA-MB-231、MDA-MB-453细胞生长的抑制作用。比如，I-BET-762在MDA-MB-231细胞终浓度依次为16、32、64、128、256μmol/L，而在MDA-MB-453细胞终浓度依次为2、4、8、16、32μmol/L，每组设置4～6复孔，处理时间为48小时。
组别2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合顺铂、卡铂、 5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、 Asciminib，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合用药对肿瘤细胞抑制作用检测，分别设置单独用药组、联合用药组、溶媒DMSO和/或空白对照组。如I-BET-762与顺铂的联合用药，在MDA-MB-453 细胞，设置对照组(无药物处理)、I-BET-762组(2、4、8、16、32μmol/L)、顺铂组(2.5、5、10、20、 40μmol/L)、联合用药组(I-BET-762+顺铂)；在MDA-MB-231细胞，I-BET-762组浓度为(16、32、 64、128、256μmol/L)、顺铂组为(2.5、5、10、20、40μmol/L)，分别处理48小时。
组别3：在用siRNA或者CRISPR Cas9下调POLR2A表达的MDA-MB-231细胞(POLR2Aneutral) 上，重复上述实验。
检测方法：CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；WesternBlot检测POLR2A 蛋白表达的调节作用。
组别4：小鼠移植瘤模型实验，用POLR2A neutral乳腺癌细胞、POLR2A敲低的乳腺癌细胞和 POLR2A loss乳腺癌细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物处理，检测肿瘤体积或者重量，以评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；Western Blot或者免疫组化检测POLR2A蛋白表达。
实验结果：
结果1：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素在人乳腺癌 POLR2A杂合性缺失(loss)细胞(MDA-MB-453、HCC-1599、HCC70、DU4475)中的抑制作用显著高于人乳腺癌POLR2A中性(neutral)细胞(MDA-MB-231、BT20、BT549)细胞。如图1A,B所示， I-BET-762处理MDA-MB-231、MDA-MB-453细胞48小时,细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性；对MDA-MB-453抑制作用显著高于MDA-MB-231细胞， I-BET-762对MDA-MB-231的IC50是MDA-MB-453的数十倍(n＝3～4，以下同)。
结果2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合其他药物(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合的抗肿瘤作用在人乳腺癌POLR2A杂合性缺失(loss)细胞(MDA-MB-453、HCC-1599、HCC70、DU4475)中的抑制作用显著高于人乳腺癌POLR2A中性(neutral)细胞(MDA-MB-231、BT20、BT549)细胞。如图2所示，I-BET-762与顺铂联合给药处理MDA-MB-231、MDA-MB-453细胞48小时,细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性；联合用药的抑制作用在MDA-MB-453 显著高于MDA-MB-231；在MDA-MB-453细胞，I-BET-762与顺铂联合给药在较低浓度就表现出明显的联合作用，显著抑制肿瘤细胞增殖生长(联合用药指数combination index,CI<1，图2C,D)；在 MDA-MB-231细胞中，I-BET-762与顺铂联合给药，需提高数倍用药浓度才可达到类似的抑制肿瘤细胞生长作用((联合用药指数CI<1,图2A,B)。
结果3：敲低POLR2A表达，可增强BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物抗乳腺癌的敏感性。
结果4：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素或者这两个药物联合、或者与其他药物联合给药对人乳腺癌POLR2A loss细胞或者POLR2A敲低的肿瘤细胞移植瘤生长抑制作用显著高于人乳腺癌POLR2A neutral细胞移植瘤抑制作用。
结果5：如图1C所示，POLR2A中性乳腺癌细胞MDA-MB-231中的POLR2A表达明显高于POLR2A杂合性缺失细胞MDA-MB-453，MDA-MB-231中POLR2A的蛋白表达约为MDA-MB-453 的蛋白表达的2倍左右(见图1C)。BRD抑制剂I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、 I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合其他药物(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨)，或者联合CTLA-4 抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合可降低上述细胞的POLR2A的蛋白表达。
结论：POLR2A杂合性缺失或低表达是BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂抗乳腺癌敏感性的预测分子。
POLR2A作为BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人结肠癌POLR2A loss细胞(SW837、SNU283、SNU1197)、人结肠癌POLR2A neutral细胞(HT29、HCT116、 SW480)疗效的预测作用:
实验分组：
组别1：检测BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人结肠癌POLR2A loss细胞(SW837、SNU283、SNU1197)、人结肠癌POLR2A neutral细胞(HCT116、SW480) 细胞生长的抑制作用，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。
组别2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合用药(比如联合顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合，对人结肠癌POLR2A loss细胞(SW837、SNU283、SNU1197)、人结肠癌POLR2A neutral细胞(HCT116、 SW480)细胞生长抑制作用检测，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO 和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。
组别3：在用siRNA或者CRISPR Cas9下调POLR2A表达的HCT116或SW480细胞(POLR2A neutral)上，重复上述实验。
检测方法：CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；WesternBlot检测POLR2A 蛋白表达的调节作用。
组别4：小鼠移植瘤模型实验，用POLR2A neutral结肠癌细胞、POLR2A敲低的结肠癌细胞和 POLR2A loss结肠癌细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者这两类药物联合、或者联合其他药物处理，检测肿瘤体积或者重量，以评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；Western Blot或者免疫组化检测POLR2A蛋白表达。
实验结果：
结果1：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素，在人结肠癌POLR2A loss细胞(SW837、SNU283、SNU1197)中的抑制作用显著高于人结肠癌POLR2A neutral 细胞(HCT116、SW480)细胞。
结果2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素，与其他药物联合给药在人结肠癌POLR2Aloss细胞(SW837、SNU283、SNU1197)的敏感性显著高于人结肠癌 POLR2Aneutral细胞(HCT116、SW480)。
结果3：敲低POLR2A表达，可增强BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物抗结肠癌的敏感性。
结果4：POLR2A在人结肠癌POLR2A loss细胞(SW837、SNU283、SNU1197)的蛋白表达明显低于POLR2A neutral细胞(HCT116、SW480)。BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、 CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合其他药物(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，或者BRD抑制剂与拓扑异构酶抑制剂联合可降低上述细胞的POLR2A的蛋白表达。
结果5：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素或者这两个药物联合、或者与其他药物联合给药对人结肠癌POLR2A loss细胞移植瘤或POLR2A敲低的结肠癌细胞生长抑制作用显著高于人结肠癌POLR2A neutral细胞移植瘤抑制作用。
结论：POLR2A杂合性缺失或低表达是BRD抑制剂I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、 ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素抗结肠癌敏感性的预测分子。
POLR2A作为BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人前列腺癌POLR2A neutral细胞(DU145、22Rv1、NCIH660、MDAPCa2b)及人前列腺癌POLR2A loss细胞(PC3、LNCap、VCap)疗效的预测作用:
实验分组：
组别1：检测BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人前列腺癌POLR2A neutral细胞(DU145、22Rv1、NCIH660、MDAPCa2b)及人前列腺癌POLR2A loss细胞(PC3、LNCap、VCap)细胞生长的抑制作用，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。
组别2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合用药(比如联合顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合，对人前列腺癌POLR2A neutral细胞(DU145、 22Rv1、NCIH660、MDAPCa2b)及人前列腺癌POLR2A loss细胞(PC3、LNCap、VCap)细胞生长抑制作用检测，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。
组别3：在用siRNA或者CRISPR Cas9下调POLR2A表达的人前列腺癌细胞DU145、22Rv1、 NCIH660、MDAPCa2b(POLR2A neutral)上，重复上述实验。
检测方法：CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；WesternBlot检测POLR2A 蛋白表达的调节作用。
组别4：小鼠移植瘤模型实验，用POLR2A neutral前列腺癌细胞、POLR2A敲低的前列腺癌细胞和POLR2A loss前列腺癌细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物处理，检测肿瘤体积或者重量，以评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用； Western Blot或者免疫组化检测POLR2A蛋白表达。
实验结果：
结果1：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素在人前列腺癌POLR2A loss细胞(PC3、LNCap、VCap)抑制作用显著高于及人前列腺癌POLR2A neutral细胞 (DU145、22Rv1、NCIH660、MDAPCa2b)。
结果2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合给药在人前列腺癌POLR2A loss细胞(PC3、LNCap、VCap)的抑制作用显著高于人前列腺癌 POLR2A neutral细胞(DU145、22Rv1、NCIH660、MDAPCa2b)。
结果3：敲低POLR2A表达，可增强BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物抗前列腺癌的敏感性。
结果4：POLR2A在人前列腺癌POLR2A loss细胞(PC3、LNCap、VCap)的表达显著低于人前列腺癌POLR2A neutral细胞(DU145、22Rv1、NCIH660、MDAPCa2b)。BRD抑制剂——I-BET-762、 BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合其他药物(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合可降低上述细胞的POLR2A的蛋白表达。
结果5：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素，或者这两个药物联合、或者与其他药物联合给药对人前列腺癌POLR2A loss细胞或POLR2A敲低的前列腺癌细胞移植瘤生长抑制作用显著高于人前列腺癌POLR2A neutral细胞移植瘤抑制作用。
结论：POLR2A杂合性缺失或低表达是BRD抑制剂I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、 ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素抗前列腺癌敏感性的预测分子。
POLR2A作为BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人急性白血病POLR2A neutral细胞(THP-1、MOLM13、HL-60)及人急性白血病POLR2A loss细胞(MV-4-11) 疗效的预测作用，以及对慢性髓细胞白血病POLR2A neutral细胞(KCL-22、KU812)及人慢性髓细胞白血病POLR2A loss细胞(K-562、KBM-7)疗效的预测作用。
实验分组：
组别1：检测BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人急性白血病POLR2A neutral细胞(THP-1、MOLM13、HL-60)和人急性白血病POLR2A loss细胞(MV-4-11)、对慢性髓细胞白血病POLR2A neutral细胞(KCL-22、KU812)及人慢性髓细胞白血病POLR2A loss细胞(K-562、KBM-7)生长的抑制作用，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒 DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。比如，I-BET-762在THP-1细胞终浓度依次为2.5、5、10、20、40μmol/L，而在MV-4-11细胞终浓度依次为0.125、0.25、0.5、1、2μmol/L，每组设置4～6复孔，处理时间为48小时。BI-2536在THP-1细胞终浓度依次为3.75、7.5、15、30、 60nmol/L，而在MV-4-11细胞终浓度依次为1.25、2.5、5、1、2nmol/L，每组设置4～6复孔，处理时间为48小时。依托泊苷在THP-1细胞终浓度依次为0.125、0.25、0.5、1、2μmol/L，而在MV-4-11 细胞终浓度依次为0.0125、0.025、0.05、0.1、0.2μmol/L，每组设置4～6复孔，处理时间为48小时。
组别2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合用药对人急性白血病POLR2A neutral细胞(THP-1、MOLM13、HL-60)及人急性白血病POLR2A loss细胞(MV-4-11)、对慢性髓细胞白血病POLR2A neutral细胞(KCL-22、KU812)及人慢性髓细胞白血病POLR2A loss细胞(K-562、KBM-7)生长的抑制作用检测，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。如依托泊苷 (etoposide)与I-BET-762的联合用药，在THP-1细胞中，依托泊苷组为(0.125、0.25、0.5、1、2μmol/L)， I-BET-762组为(2.5、5、10、20、40μmol/L)；在MV-4-11细胞中，为依托泊苷组为(0.0125、0.025、 0.05、0.1、0.2μmol/L)，I-BET-762组(0.125、0.25、0.5、1、2μmol/L)，每组设置4～6复孔，处理时间为48小时。
如依托泊苷(etoposide)与伏立诺他(SAHA)联合用药，在THP-1细胞中，依托泊苷组为(0.125、 0.25、0.5、1、2μmol/L)，SAHA组为(0.25、0.5、1、2、4μmol/L)；在MV-4-11细胞中，依托泊苷组为(0.0125、0.025、0.05、0.1、0.2μmol/L)，SAHA组为(0.05、0.1、0.2、0.4、0.8μmol/L)每组设置4～6复孔，处理时间为48小时。
组别3：在用siRNA或者CRISPR Cas9下调POLR2A表达的人急性白血病细胞THP-1、MOLM13、 HL-60(POLR2A neutral)以及人慢性髓细胞白血病细胞KCL-22(POLR2A neutral)上，重复上述实验。
检测方法：CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；WesternBlot检测POLR2A 蛋白表达的调节作用。
组别4：小鼠移植瘤模型实验，用POLR2A neutral白血病细胞、POLR2A neutral慢性髓细胞白血病细胞、POLR2A敲低的肿瘤细胞和POLR2A loss白血病细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者这两类药物联合、或者联合其他药物处理，检测肿瘤体积或者重量，以评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；WesternBlot或者免疫组化检测POLR2A蛋白表达。
实验结果：
结果1：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素在人急性白血病POLR2A loss细胞(MV-4-11)或人慢性髓细胞白血病POLR2A loss细胞(K-562、KBM-7)抑制作用显著高于及人急性白血病POLR2A neutral细胞(THP-1、MOLM13、HL-60)或人慢性髓细胞白血病细胞POLR2A neutral细胞(KCL-22、KU812)。如图3所示，I-BET-762处理MV-4-11、THP-1细胞48小时,细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性；对 MV-4-11抑制作用显著高于THP-1细胞，I-BET-762在MV-4-11的IC50为0.96μmol/L(图3B)，而对THP-1细胞的抑制作用在2.5～40μmol/L都只有20％左右(图3A)。
如图4所示，BI-2536处理MV-4-11、THP-1细胞48小时,细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性；对MV-4-11抑制作用显著高于THP-1细胞，BI-2536在 MV-4-11的IC50为0.012μmol/L，而在THP-1细胞的IC50为0.079μmol/L，比MV-4-11的IC50高了5.5倍(n＝3～4)。
如图5所示，依托泊苷处理MV-4-11、THP-1细胞48小时,细胞活力明显降低，具有明显的抑制和杀灭肿瘤细胞作用，并呈现出剂量依赖性；对MV-4-11抑制作用显著高于THP-1细胞，依托泊苷在MV-4-11的IC50为0.16μmol/L，而在THP-1细胞的IC50为0.89μmol/L，比MV-4-11的IC50 高了4.5倍(n＝3～4)。
结果2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合给药在人急性白血病POLR2A loss细胞(MV-4-11)或人慢性髓细胞白血病POLR2A loss细胞 (K-562、KBM-7)抑制作用显著高于及人急性白血病POLR2Aneutral细胞(THP-1、MOLM13、HL-60) 或人慢性髓细胞白血病细胞POLR2A neutral细胞(KCL-22、KU812)。
如图6、图7所示，依托泊苷与BRD抑制剂I-BET-762(图6)或者伏立诺他(SAHA)(图7) 联合应用在POLR2A loss细胞MV-4-11细胞有协同作用(CI<1)，而在POLR2A neutral细胞THP-1 细胞协同作用不明显。
结果3：敲低POLR2A表达，可增强BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物抗白血病细胞的敏感性。
结果4：POLR2A在的人急性白血病POLR2A loss细胞(MV-4-11)或慢性髓细胞白血病POLR2A loss细胞(K-562、KBM-7)表达显著低于人急性白血病POLR2A neutral细胞(THP-1、MOLM13、 HL-60)或人慢性髓细胞白血病细胞POLR2A neutral细胞(KCL-22、KU812)。BRD抑制剂—— I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合其他药物(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合可降低上述细胞的POLR2A的蛋白表达。
如图8所示，POLR2A在的人急性白血病POLR2A loss细胞(MV-4-11)表达显著低于人急性白血病POLR2A neutral细胞(THP-1)，THP-1中POLR2A的蛋白表达约为MV-4-11的蛋白表达的2倍左右(见图8A)，I-BET-762、依托泊苷(图8B、C)可降低上述细胞POLR2A的蛋白表达。
结果5：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素，或者这两个药物联合，或者与其他药物联合给药对人白血病POLR2A loss细胞移或POLR2A敲低的白血病细胞植瘤生长抑制作用显著高于人白血病POLR2A neutral细胞移植瘤抑制作用。
结论：POLR2A杂合性缺失或低表达是BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、 ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素抗急性白血病和慢性髓细胞白血病敏感性的预测分子。
POLR2A作为BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151，以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人肝癌 POLR2A neutral细胞(SMMC-7721、HepG2)及人肝癌POLR2A loss细胞(BEL-7402、Hep3B)疗效的预测作用。
实验分组：
组别1：检测BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人肝癌 POLR2A neutral细胞(SMMC-7721、HepG2)及人肝癌POLR2A loss细胞(BEL-7402、Hep3B)细胞生长的抑制作用，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。
组别2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合用药(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合，对人肝癌POLR2Aneutral细胞(SMMC-7721、 HepG2)及人肝癌POLR2A loss细胞(BEL-7402、Hep3B)细胞生长抑制作用检测，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。
组别3：在用siRNA或者CRISPR Cas9下调POLR2A表达的人肝癌细胞SMMC-7721、HepG2，重复上述实验。
检测方法：CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；WesternBlot检测POLR2A 蛋白表达的调节作用。
组别4：小鼠移植瘤模型实验，用POLR2A neutral肝癌细胞、POLR2A敲低的肝癌细胞和POLR2A loss前列腺癌细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物处理，检测肿瘤体积或者重量，以评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；Western Blot或者免疫组化检测POLR2A蛋白表达。
实验结果：
结果1：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素人肝癌POLR2A loss细胞(BEL-7402、Hep3B)的抑制作用显著高于人肝癌POLR2Aneutral细胞(SMMC-7721、HepG2)
结果2：BRD抑制剂I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合给药 (比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合在人肝癌POLR2A loss细胞(BEL-7402、Hep3B)的抑制作用显著高于人肝癌POLR2A neutral细胞(SMMC-7721、HepG2)。
结果3：敲低POLR2A表达，可增强BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物抗肝癌的敏感性。
结果4：POLR2A在人肝癌POLR2A loss细胞(BEL-7402、Hep3B)的表达显著低于人肝癌POLR2A neutral细胞(SMMC-7721、HepG2)。BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、 ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合其他药物(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1 抑制剂，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合可降低上述细胞的POLR2A的蛋白表达。
结果5：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素、或者这两个药物联合、或者与其他药物联合给药对人肝癌POLR2A loss细胞或POLR2A敲低的肝癌细胞移植瘤生长抑制作用显著高于人肝癌POLR2A neutral细胞移植瘤抑制作用。
结论：POLR2A杂合性缺失或低表达是BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、 ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素抗肝癌敏感性的预测分子。
POLR2A作为BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人卵巢癌POLR2A neutral细胞(A2780)及人卵巢癌POLR2A loss细胞(SKOV3)疗效的预测作用。
实验分组：
组别1：检测BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151 以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素对人卵巢癌POLR2A neutral细胞(A2780)及人卵巢癌POLR2A loss细胞(SKOV3)细胞生长的抑制作用，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48 或72小时。
组别2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合用药(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂，或者BRD抑制剂和拓扑异构酶抑制剂这两类药物联合对人卵巢癌POLR2A neutral细胞(A2780)及人卵巢癌POLR2A loss细胞(SKOV3)细胞生长抑制作用检测，根据预实验设置药物浓度，分别设置对照组、药物组、溶媒DMSO和/或空白对照组，处理时间为24、48或72小时。
组别3：在用siRNA或者CRISPR Cas9下调POLR2A表达的人卵巢癌细胞A2780，重复上述实验。
检测方法：CCK8检测细胞活力，评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；WesternBlot检测POLR2A 蛋白表达的调节作用。
组别4：小鼠移植瘤模型实验，用POLR2A neutral卵巢癌细胞、POLR2A敲低的卵巢癌细胞和 POLR2A loss卵巢癌细胞建立小鼠移植瘤模型，分别用不同浓度的BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物处理，检测肿瘤体积或者重量，以评价药物对肿瘤细胞生长的抑制作用；Western Blot或者免疫组化检测POLR2A蛋白表达。
实验结果：
结果1：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素人卵巢癌 POLR2A loss细胞(SKOV3)的抑制作用显著高于人卵巢癌POLR2A neutral细胞(A2780)。
结果2：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素与其他药物联合(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂，或者BRD 抑制剂和拓扑异构酶抑制剂联合给药在人卵巢癌POLR2A loss细胞(SKOV3)的抑制作用显著高于人卵巢癌POLR2A neutral细胞(A2780)。
结果3：敲低POLR2A表达，可增强BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或者联合其他药物抗卵巢癌的敏感性。
结果4：POLR2A在人卵巢癌POLR2A loss细胞(SKOV3)的表达显著低于人卵巢癌POLR2A neutral 细胞(A2780)。BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素联合其他药物(比如顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、阿扎胞苷、地西他滨、SAHA、伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼、普纳替尼、Asciminib)，或者联合CTLA-4抑制剂或者PD-1/PD-L1抑制剂，或者BRD抑制剂与拓扑异构酶抑制剂联合给药，可降低上述细胞的POLR2A的蛋白表达。
结果5：BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素或者这两个药物联合、或者与其他药物联合给药对人卵巢癌POLR2A loss细胞或POLR2A敲低的肿瘤细胞移植瘤生长抑制作用显著高于人卵巢癌POLR2A neutral细胞移植瘤抑制作用。
结论：POLR2A杂合性缺失或低表达是BRD抑制剂——I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、 ABBV-075、I-BET151以及拓扑异构酶抑制剂——依托泊苷、拓扑替康、伊立替康、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素抗卵巢癌敏感性的预测分子。
上述实施例发现POLR2A杂合性缺失或低表达可预测药物对乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肝癌、急性白血病、慢性髓细胞白血病、卵巢癌的抑制作用，在POLR2A半合子缺失或者低表达的肿瘤细胞更敏感，药物抗肿瘤效果更好，为癌症的精准治疗提供了新方法。
但本发明不局限于上述癌症，该药同样适用于治疗其他POLR2A半合子缺失或者低表达的肿瘤细胞。
上述实施例阐明的内容应当理解为这些实施例仅用于更清楚地说明本发明，而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落入本申请所附权利要求所限定的范围。
Claims (10)
1.POLR2A在作为预测抗肿瘤药物的抗肿瘤疗效的生物标志物上的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或几种；所述抗肿瘤药物对POLR2A表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、结直肠癌、肾癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤、胃癌、食管癌、甲状腺癌、宫颈癌、胃肠道间质瘤中的一种或几种；优选地，所述白血病包括急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病中的至少一种；优选地，所述肿瘤包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、结直肠癌中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述BRD抑制剂包括I-BET 762、BI-2536、OTX-015、GSK2820151、ABBV-075、I-BET 151、CPI-0610、BMS-986158、AZD-5153、TEN-010、FT-1101、CC-90010、INCB-54329中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述BRD抑制剂为I-BET-762、BI-2536、OTX-015、CPI-0610、ABBV-075、I-BET151中的一种或者几种、或它们的半合成衍生物之一、或它们的盐之一、或它们的酯之一、或它们的酯盐之一。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述拓扑异构酶抑制剂包括喜树碱、羟喜树碱、拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、安吖啶、阿克拉霉素中的一种或几种；优选地，所述拓扑异构酶抑制剂为拓扑替康、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素、阿霉素、伊达比星、米托蒽醌中的一种或几种、或它们的半合成衍生物之一、或它们的盐之一、或它们的酯之一、或它们的酯盐之一。
6.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述POLR2A表达量低的肿瘤细胞是指POLR2A表达水平低、杂合性缺失或伴有p53半合子缺失的肿瘤细胞。
7.根据权利要求1-5任一项所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物还包括其它化疗药物，所述其它化疗药物包括细胞毒类抗肿瘤药物、表观遗传修饰酶抑制剂、PARP1/2抑制剂、泛素蛋白酶体抑制剂、周期蛋白依赖性激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗凋亡蛋白抑制剂、代谢通路抑制剂、抗新生血管生成药物、酪氨酸激酶抑制剂、其他激酶抑制剂中的一种或几种；优选地，所述酪氨酸激酶抑制剂包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂、BCR-ABL抑制剂、BTK抑制剂、ErB2/HER2抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂、多靶点抑制剂中的一种或几种；优选地，所述其他激酶抑制剂包括PI3K、AKT/mTOR通路抑制剂、MAPK信号通路抑制剂中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细胞毒类抗肿瘤药物包括影响DNA结构和功能的药物、影响核酸生物合成的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、抑制蛋白质合成与功能的药物中中的至少一种；优选地，所述影响DNA结构和功能的药物包括环磷酰胺、顺铂、卡铂、喜树碱类、伊立替康、拓扑替康、鬼臼毒素衍生物中的至少一种；优选地，影响核酸生物合成的药物包括甲氨蝶呤、5-FU、卡培他滨中的至少一种；优选地，所述干扰转录过程和阻止RNA合成的药物包括多柔比星、表柔比星、吡柔比星、阿柔比星、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌中的至少一种；优选地，所述酪氨酸激酶抑制剂包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、博舒替尼、拉帕替尼、瑞戈非尼、帕唑帕尼和普纳替尼中的至少一种。
9.POLR2A在作为预测抗肿瘤药物联合非药物治疗法抗肿瘤的疗效的生物标志物上的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括BRD抑制剂、拓扑异构酶抑制剂中的一种或几种；所述抗肿瘤药物对POLR2A表达量低的肿瘤细胞的抑制作用明显高于对POLR2A表达量高的肿瘤细胞的抑制作用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述非药物治疗法包括放疗、免疫疗法、手术疗法、基因治疗法、抑制性抗体治疗法中的一种或几种。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180044681A1 (en) * | 2015-03-04 | 2018-02-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treating cancer harboring hemizygous loss of tp53 |
| US20190147975A1 (en) * | 2016-04-07 | 2019-05-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sf3b1 suppression as a therapy for tumors harboring sf3b1 copy loss |
| CN111773377A (zh) * | 2019-04-04 | 2020-10-16 | 中南大学 | 阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物 |
| WO2021091747A1 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANGIOGENESIS AND mMDSC GENE EXPRESSION BASED BIOMARKER OF TUMOR RESPONSE TO PD-1 ANTAGONISTS |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180044681A1 (en) * | 2015-03-04 | 2018-02-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treating cancer harboring hemizygous loss of tp53 |
| CN107847553A (zh) * | 2015-03-04 | 2018-03-27 | 得克萨斯州大学系统董事会 | 治疗具有tp53的半合子缺失的癌症的方法 |
| US20190147975A1 (en) * | 2016-04-07 | 2019-05-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Sf3b1 suppression as a therapy for tumors harboring sf3b1 copy loss |
| CN111773377A (zh) * | 2019-04-04 | 2020-10-16 | 中南大学 | 阿尼芬净在制备抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤药物 |
| WO2021091747A1 (en) * | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANGIOGENESIS AND mMDSC GENE EXPRESSION BASED BIOMARKER OF TUMOR RESPONSE TO PD-1 ANTAGONISTS |
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