CN111437257B - 一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体、其制备方法及应用 - Google Patents

一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，主要由伊利替康类药物、阿司匹林和脂类物质为原料制成，所述的伊立替康类药物为伊立替康碱或盐酸伊立替康。本发明还提供了伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体的制备方法及应用。本发明具有如下技术效果：本发明将伊立替康类药物和阿司匹林共同包载在脂质体中，制备的共载脂质体具有显著的抗肿瘤效果，可以将伊立替康和阿司匹林共同递送到肿瘤中提高肿瘤处的释放，增强抗肿瘤的效果。

Description

一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体、其制备方法及 应用
技术领域
本发明涉及一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体、其制备方法及应用，属于医药技术领域。
背景技术
近年来，结直肠癌(CRC)发病率和死亡率持续上升。截止到2018年，其发病率一直呈上升趋势，在全球恶性肿瘤发病率中已上升至第四位，其死亡率居恶性肿瘤死因的第三位。尽管结直肠癌的治疗取得了长足的进步，但总体5年生存率仍在70％左右，结直肠癌的生存差距极大
手术为结直肠癌首选的治疗手段，进展期和晚期病人可在术前或术后给与辅助性化疗。尽管80％的结直肠癌可以通过手术切除，但近半数患者在术后会发生局部复发或转移。
伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，它的活性代谢物SN-38能与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成复合物，从而引起DNA单链断裂，阻止DNA复制及抑制RNA合成。伊立替康(CPT-11)对大多数肿瘤表现出很好的抗癌活性，临床上广泛用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌的一/二线、胰腺癌的一线/二线的治疗。阿司匹林作为止痛、解热和预防心血管疾病最常用的药物之一，近年来的研究表明其还具有预防和治疗癌症的潜力，尤其是结直肠癌。来自丹麦北部的一项研究报告，连续服用低剂量阿司匹林超过5年的患者CRC风险降低27％。阿司匹林不仅用于预防癌症，还用于辅助癌症治疗，在过去的几十年中，有许多研究表明阿司匹林能够抑制结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜癌的生长。
许多患者使用伊立替康会出现严重的和不可预测的血液、肠道和全身毒性，包括严重的中性粒细胞减少、腹泻、呕吐、疲劳，甚至危及生命。但是阿司匹林产生有效抗肿瘤作用所需要的剂量过大，会对机体产生严重的刺激性，这个问题阻碍了阿司匹林用于抗肿瘤的临床应用。
伊利替康是拓扑异构酶I的抑制剂，也有报道其是抑制凋亡蛋白Bcl-2的拮抗剂，阿司匹林抗癌活性的主要靶点是血小板COX-1和COX-2，也可能通过抑制Bcl-2产生抗肿瘤效果。目前，伊利替康脂质体是已经上市的药物，其制备方法通常采用蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制备脂质体的，但是高剂量的阿司匹林常用的方法为口服或者注射，还未有使用脂质体进行高剂量阿司匹林包载的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体、其制备方法及应用。
发明人意外地发现，伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，相对于伊利替康类药物的单药脂质体与阿司匹林的单药脂质体，具有更好的抗肿瘤效果，而且共载脂质体还能够抑制结直肠癌细胞的迁移。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，主要由伊利替康类药物、阿司匹林和脂类物质为原料制成，所述的伊立替康类药物为伊立替康碱或盐酸伊立替康。
优选地，
所述的共载脂质体主要由伊利替康类药物、阿司匹林、磷脂、胆固醇类化合物及水化介质为原料制成，所述的伊利替康类药物和阿司匹林的重量和、磷脂重量与胆固醇类物质重量的比例为(1～60)：(60～120)：(0～10)；所述的伊利替康类药物和阿司匹林的重量比为(1-20)：(20-140)。
所述的磷脂选用天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种，其中天然磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的一种或多种；合成磷脂为氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)中的一种或两种以上。
所述的胆固醇类化合物为普通胆固醇。
所述的水化介质可选用pH为7.4的HEPES缓冲液或PBS缓冲液。
最优选地，
所述的共载脂质体主要由伊立替康碱、阿司匹林、胆固醇、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)及水化介质为原料制成，水化介质为pH 7.4的HEPES缓冲液；
其中伊立替康碱、阿司匹林、胆固醇、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)的重量比为1：25：2：80：2。
本发明还提供了所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体的制备方法，采用薄膜分散法。
优选地，
本发明的制备方法，具体步骤如下：
(1)配置油水两相；称取磷脂、胆固醇、伊利替康类药物与阿司匹林溶于有机溶剂乙醇中；
(2)将上述原料混合均匀，连接旋转蒸发仪，转速为60-100rpm，水浴温度为50-70℃，待脂质和药物成均匀薄膜后，加入水化介质于50-70℃进行水化30-60min，充氮气，对纳米脂质体进行粒径均一，除去未包载的游离药物，即制备得到伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体。
最优选地，
所述的制备方法，具体步骤如下：
1)配置水化介质pH 7.4的HEPES缓冲液，50℃保温；称取伊立替康碱、阿司匹林、胆固醇、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)药物，重量比为1：25：2：80：2，混合溶于无水乙醇中；
2)将溶于无水乙醇中的原料超声震荡均匀，50℃下旋蒸除去乙醇，形成均匀薄膜后氮气吹干备用；取配置好的水化介质，加入到制备好的磷脂膜中，放在50℃水浴中水化30分钟，得到共载脂质体的粗分散系统；
3)将粗分散体系用细胞破碎仪冰浴超声分散，然后超声10min，依次过0.45μm和0.22μm的滤膜，然后用脂质体挤出器依次过200nm和100nm的聚碳酸酯膜9次；然后棕色小瓶氮气封装，即得伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体。
本发明还提供了所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体在制备治疗结直肠癌的药物中的用途。
本发明具有如下技术效果：本发明将伊立替康类药物和阿司匹林共同包载在脂质体中，制备的共载脂质体具有显著性的抗肿瘤效果，可以将伊立替康和阿司匹林共同递送到肿瘤中提高肿瘤处的释放，增强抗肿瘤的效果。
具体来说，具有如下技术效果：
1)本发明通过优化伊立替康药物与阿司匹林的配比，同时采用薄膜分散法制备了共载脂质体，使得药物的包封率达到了60％以上，药物的装载量高。高载药量就意味着更少载体材料的使用，这有利于提高药物传递效率并减少毒副作用，满足临床需求。
2)本发明制备的脂质体粒度在50-150nm之间，工艺稳定，可控性和重现性好，易于工业化生产。
3)本发明通过测定了共载脂质体对Hct-116细胞的协同作用，使用CCK-8法测定体外细胞活力，阿司匹林与伊利替康能够产生协同作用，共载脂质体还能够抑制肿瘤细胞的迁移。
4)本发明通过测定了共载脂质体在肿瘤模型中的抗肿瘤效果，本发明的共载脂质体的体内药效试验证明，其抗肿瘤效果更佳，有效地发挥了药物的治疗作用。
附图说明
图1a为阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体、共载脂质体的粒径分布和zeta电位数量情况。
图1b为TEM图像显示阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体、共载脂质体粒径大小约为120nm。
图1c为在PBS(pH 7.4)37℃阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体、共载脂质体中阿司匹林和伊立替康的体外释放。
图2a为阿司匹林和伊立替康之间的协同作用实验结果。
图2b为阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体、共载脂质体的IC50值。
图3a为给药之后的划痕实验。
图3b为伤口愈合能力数据分析。
图3c为穿过TransWell膜的细胞图像。
图3d为细胞穿透数据分析。
图4a为小鼠体重分析。
图4b为小鼠肿瘤体积分析。
图4c为小鼠生存率分析。
具体实施方式
本发明中材料来源如下：
盐酸伊立替康购买于上海龙翔生物医药开发有限公司。
阿司匹林和胆固醇购买于麦克林公司。
乙醇购买于中国国药有限公司。
乙腈和甲醇购买于德国伍尔特公司。
DSPE-PEG，卵磷脂购买于艾伟拓公司。
磷钨酸购买于国药集团化学试剂有限公司。
CCK-8试剂盒购买于日本同仁化学。
Hct-116细胞是从上海生博生物医药有限公司获得的。
6周大的Balb/c雄性小鼠是从上海吉辉实验动物饲养有限公司处购买。
实施例中，
Asp-LP表示：阿司匹林脂质体
Cpt-LP表示：伊立替康脂质体
A/CLP表示：阿司匹林伊立替康共载脂质体。
实施例1共载脂质体的制备
采用薄膜分散法制备。
具体步骤如下：
1)配置水化介质pH 7.4的HEPES缓冲液，50℃保温；
称取伊立替康碱、阿司匹林、胆固醇、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)药物，重量比为1：25：2：80：2，混合溶于无水乙醇中；
2)将溶于无水乙醇中的原料超声震荡均匀，50℃下旋蒸除去乙醇，形成均匀薄膜后氮气吹干备用。取配置好的水化介质，加入到制备好的磷脂膜中，放在50℃水浴中水化30分钟，得到共载脂质体的粗分散系统。
将粗分散体系用细胞破碎仪冰浴超声分散，然后超声10min，依次过0.45μm和0.22μm的滤膜，然后用脂质体挤出器依次过200nm和100nm的聚碳酸酯膜9次。然后棕色小瓶氮气封装，即得伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体。
对照例1阿司匹林脂质体的制备
主要步骤与实施例1相同，区别在于，对照例1中步骤1)中制备油相不加入伊立替康，其余步骤相同即得到阿司匹林脂质体。
对照例2伊立替康脂质体的制备
主要步骤与实施例1相同，区别在于，对照例2中步骤1)中制备油相不加入阿司匹林，其余步骤相同即得到伊立替康脂质体。
实施例2脂质体的表征
将实施例1制得的样品稀释至有淡乳光，使用马尔文动态光散射仪测定脂质体的粒径分布和zeta电位。将稀释后的样品滴加到铜网上再用2％磷钨酸负染，使用透射电镜捕获纳米粒子的图像信息。所得脂质体得粒径在100-140nm范围内。使用透射电子显微镜拍摄的脂质体也证实了脂质体的粒径为120nm左右，结果见图1a和1b。
从图1a可以看出，阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体、共载脂质体三种脂质体平均粒径大小分别为125.17nm、136nm、119nm，Zeta电位分别为-2.66mv、-13.4mv、-5.33mv。
从图1b可以看出，TEM图像显示Asp-LP，Cpt-LP,A/C-LP粒径大小约为120nm。
实施例3体外包封率和载药量的测定
发明人建立了一种新的HPLC方法用于同时测定阿司匹林和伊立替康的含量。在使用高效液相测定共载脂质体中药物的包封率时，优化流动相比列，提供了一种可同时测定阿司匹林与伊利替康含量的方法学。
在波长为254nm下进样10μL样品，使用pH 4.0磷酸缓冲盐、甲醇、乙腈(60：35：5)作为流动相用于测定阿司匹林和伊立替康碱的含量，取脂质体样品微柱离心后，用甲醇破环脂质体使其释放包载药物，过滤进样测定其含量。包封率和载药率是通过以下方法计算的：
Figure BDA0002310933160000071
Figure BDA0002310933160000072
载药含量为实测脂质体包载药物含量，材料总量为所有材料以及药物总量，药物总量为制备时加入的药物含量。制备得脂质体的粒径、电位、载药量和包封率见表1。
表1
Figure BDA0002310933160000073
从表1可以看出，本发明所制得的伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体能够将伊立替康和阿司匹林都包封起来，且具有较好的包封率。
实施例4体外药物释放测定
体外释放是以磷酸缓冲液为介质使用透析法考察的。
将阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体、实施例1制备的伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体分别加入到截留分子量为3000Da的透析袋中，将透析袋置于西林瓶中，加入释放介质，将西林瓶置于37℃水浴振荡器中每分钟震荡100次。在预定设计好的时间点(0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h，36h)取300μL样品并加入等温新鲜介质,药物含量使用高效液相进行测定，所有的实验都设置平行三组重复实验，结果取三组平均值。结果见图1c。
从图1c可以看出，在PBS(pH 7.4)37℃Asp-LP，Cpt-LP,A/C-LP中阿司匹林和伊立替康的体外释放行为一致。
实施例5体外细胞毒性实验
本发明采用CCK-8法测定肿瘤细胞在经不同浓度的载药纳米脂质体联用处理后的细胞存活率，来评价载药纳米脂质体对结直肠癌细胞毒性。细胞的生存曲线经对数模拟后，计算细胞IC50值来定量比较其细胞毒性大小，比较伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体与单载药脂质的差异。
使用CCK-8试剂盒来筛选药物配比和测定Asp-LP，Cpt-LP,A/C-LP对Hct-116细胞系的细胞毒性。
简单地说，在96孔板中每孔加入3000细胞在培养箱中孵育24h，然后分别加入含一系列浓度的阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体和共载脂质体的完全培养基，孵育48h，之后每孔加入10μL的cck-8试液，放入37℃培养箱中2h。用酶标仪测定450nm波长下的吸收强度。
药物配比筛选是通过加入系列浓度比的阿司匹林和伊利替康药物使用同上方法测定的。细胞生存率是与不加药的对照组对比所得，每组重复三次结果取平均值。实验步骤同上。
IC50通过graphpad prism软件处理所得。
图2a为阿司匹林和伊立替康之间的协同作用实验结果，从图2a可以看出阿司匹林和伊立替康两种药物具有协同作用。
图2b为阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体、共载脂质体的IC50值。从图2b可以看出共载脂质体的IC50更低。
实施例6细胞迁移和划痕实验
药物联合作用对肿瘤迁移的抑制作用是通过划痕实验和Transwell迁移实验测量的。
划痕实验是将Hct-116细胞每孔7×106种于12孔板中孵育24小时，用枪头垂直划痕后分别加入含阿司匹林脂质体、伊立替康脂质体和共载脂质体的无血清培养基，孵育24h和48h后显微镜下拍照观察划痕宽度，每组重复三个孔，数据是通过Photoshop软件进行测量取平均值得到的。
迁移实验是使用transwell孔板进行测定的，将Hct-116细胞以5×104个/孔接种在Transwell可渗透的小室中,加入100μL 1％血清培养基进行培养，外室加入500μL的DMEM+10％FBS孵育24小时，用甲醇固定10分钟后用结晶紫染色。在光学显微镜下在孔的三个随机选择的区域中对细胞计数并拍照。这两个实验结果都表明与单独脂质体相比：
从图3a和3b可以看出，A/C-LP能够显著性抑制伤口愈合能力。
从图3c和3d可以看出，A/C-LP能够显著性抑制通过膜的细胞量。
上述结果显示伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体能明显抑制Hct-116细胞的迁移能力，预示着可有效降低结直肠癌的侵袭转移能力。
实施例7体内抗肿瘤实验
本实施例考察共载药脂质体在结直肠癌肿瘤模型上的治疗效果。本发明采用测量肿瘤体积来测定共载脂质体对结直肠治疗的效果。
所有动物实验均获华东师范大学动物伦理审查委员会登记审查并按照制度程序进行。取含HCT-116细胞的肿瘤组织切成小块插入腋下部位，当瘤块长到150mm3时，选择肿瘤生长良好的动物模型，随机分成4组，每组7只，分别通过尾静脉注射10mg/kg伊立替康脂质体、100mg/kg阿司匹林脂质、等量共载脂质体和生理盐水。(此处等量共载脂质体表示每1kg共载脂质体中含有10mg伊立替康和100mg阿司匹林)
每隔三天给药一次，一共给药5次，每隔两天测量小鼠体重和肿瘤长宽大小，肿瘤体积通过以下计算公式计算：Vt＝a×(b2/2)，(a＝长，b＝宽)。
从图4a可以看出，小鼠体重没有明显差异性。
从图4b可以看出，每三天测量肿瘤体积，共载脂质体能明显降低肿瘤体积。
从图4c可以看出，小鼠存活百分比显示共载脂质体能够明显提高小鼠存活率。
结果表明：伊立替康脂质体、伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体都能有效的抑制肿瘤的生长，与生理盐水对照组进行对比，单独的阿司匹林脂质体组和对照组之间没有显著差异性，但在相同剂量下，伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体组与单独伊立替康脂质体组、单独阿司匹林脂质体组以及对照组相比，均显示出显著增强的肿瘤抑制效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，其特征在于，所述的共载脂质体主要由伊利替康类药物、阿司匹林、磷脂、胆固醇类化合物及水化介质为原料制成，所述的伊利替康类药物和阿司匹林的重量和、磷脂重量与胆固醇类物质重量的比例为(1～60)：(60～120)：(0～10)；所述的伊利替康类药物和阿司匹林的重量比为(1-20)：(20-140)。
2.根据权利要求1所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，其特征在于，
所述的磷脂选用天然磷脂或合成磷脂中的一种或多种，其中天然磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的一种或多种；合成磷脂为氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、1,2-二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)中的一种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，其特征在于，所述的胆固醇类化合物为普通胆固醇。.
4.根据权利要求1所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，其特征在于，所述的水化介质可选用pH为7.4的HEPES缓冲液或PBS缓冲液。
5.根据权利要求1所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体，其特征在于，所述的共载脂质体主要由伊立替康碱、阿司匹林、胆固醇、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)及水化介质为原料制成，水化介质为pH 7.4的HEPES缓冲液；
其中伊立替康碱、阿司匹林、胆固醇、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)的重量比为1：25：2：80：2。
6.如权利要求1-5任意一项所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体的制备方法，其特征在于，采用薄膜分散法。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)配置油水两相；称取磷脂、胆固醇、伊利替康类药物与阿司匹林溶于有机溶剂乙醇中；
(2)将上述原料混合均匀，连接旋转蒸发仪，转速为60-100rpm，水浴温度为50-70℃，待脂质和药物成均匀薄膜后，加入水化介质于50-70℃进行水化30-60min，充氮气，对纳米脂质体进行粒径均一，除去未包载的游离药物，即制备得到伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)配置水化介质pH 7.4的HEPES缓冲液，50℃保温；称取伊立替康碱、阿司匹林、胆固醇、卵磷脂和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)药物，重量比为1：25：2：80：2，混合溶于无水乙醇中；
2)将溶于无水乙醇中的原料超声震荡均匀，50℃下旋蒸除去乙醇，形成均匀薄膜后氮气吹干备用；取配置好的水化介质，加入到制备好的磷脂膜中，放在50℃水浴中水化30分钟，得到共载脂质体的粗分散系统；
3)将粗分散体系用细胞破碎仪冰浴超声分散，然后超声10min，依次过0.45μm和0.22μm的滤膜，然后用脂质体挤出器依次过200nm和100nm的聚碳酸酯膜9次；然后棕色小瓶氮气封装，即得伊立替康碱与阿司匹林共载脂质体。
9.如权利要求1-5任意一项所述的伊利替康类药物与阿司匹林共载脂质体在制备治疗结直肠癌的药物中的用途。
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