CN107468689A - 一种具有抗肿瘤作用的topk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的 TOPK 抑制剂。2‑[(4‑甲氧基‑3‑甲基‑2‑吡啶基)‑甲基亚磺酰基]‑5‑(1H‑吡咯‑1‑基)‑1H‑苯并咪唑或其可药用盐作为TOPK抑制剂用作抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病。

Description

一种具有抗肿瘤作用的TOPK抑制剂
技术领域
本发明涉及具有下列式I结构的化合物或其可药用盐作为TOPK抑制剂用作抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病。
背景技术
TOPK是英文“T-LAK细胞来源的蛋白激酶”(T-LAK cell-originated protein kinase)的缩写，是2000年Abe等发现的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(J Biol Chem 2000，275(28):21525-21531)。现已证明，TOPK与Gaudet等于同年发现的(Proc Natl Acad Sci USA 2000，97(10):5167-5172)PDZ结合激酶PBK(PDZ-binding kinase，PBK)是同一物质，因此也称为PBK/TOPK。人体内的TOPK由322个氨基酸构成、相对分子质量约为40kD。
TOPK的表达具有较强的时间和组织特异性。已经发现，在胎儿时期，TOPK表达于心、肝、肾等多种组织器官(Blood Cells Mol Dis 2001，27(5):825-8294)。但当机体出生后，却只在睾丸、胸腺(Cancer Res 2006，66(18):9186–9195)和增殖活性较强的神经前体细胞(JNeurosci 2005，25(46):10773-10785)中检测到TOPK mRNA。然而，当细胞发生恶性变后，肿瘤细胞重新获得TOPK表达。目前已证实，TOPK在乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤细胞中呈强表达(Blood Cells Mol Dis 2004，32(1):240–245)，并且表达量与乳腺癌和结直肠癌的恶性程度明显相关(J Neurosci，同上)。
TOPK表达和活化水平直接调控着细胞的有丝分裂和细胞周期。目前普遍认为，TOPK可能是一个重要的周期标志物。TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达，不仅调控着肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期，并且参与了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程，因此据信有可能成为肿瘤治疗的一个重要靶点(Br J Cancer,2010,102(1):151-161；Cancer Res,2012,72(12):3060-3068)。
式I化合物的系统命名为2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑，其国际药品通用名(INN)为艾普拉唑(Ilaprazole，美国化学文摘登录号172152-36-2，以下简称化合物I)。化合物I或其药用盐作为质子泵抑制剂用于溃疡的治疗，本发明中化合物I被发现作为TOPK抑制剂具有新颖的抗肿瘤作用。
发明内容
本发明人在微量热泳动(MST)试验中发现，化合物I在分子水平上显示出良好的TOPK结合特性，在此基础上，本发明人进行了细胞及动物水平的药效学研究证实了化合物I具有显著抗肿瘤活性，最终完成了本发明。
因此，本发明涉及：
1.一种通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物组合物，其特征在于含有化合物I——2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐作为活性成分。
2.根据1所述的药物组合物，化合物I的可药用盐是化合物1与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
3.根据2所述的药物组合物，化合物I与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
4.根据1所述的药物组合物，所述TOPK高表达的肿瘤包括但不限于：宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
5.根据1～4任一项所述的药物组合物，其中还包含药用载体。
6.根据1～4任一项所述的药物组合物，其中还包含药用载体，并且还包含至少一种化合物I以外的具有抗肿瘤活性的成分。
7.根据5或6所述的药物组合物，所述药用载体为适用于制成口服、皮下或肌肉注射、输液、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
8.化合物I——2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐在制备通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物中的应用。
9.根据8所述的应用，化合物I的可药用盐是化合物I与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
10.根据9所述的应用，化合物I与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
11.根据8所述的应用，所述TOPK高表达的肿瘤包括宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
12.根据8～11任一项所述的应用，其中所述药物中还包含药用载体。
13.根据8～11任一项所述的应用，其中所述药物中还包含药用载体，并且还包含至少一种化合物I以外的具有抗肿瘤活性的成分。
14.根据12或13所述的应用，所述药用载体为适用于制成口服、皮下或肌肉注射、输液、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
15.一种通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的肿瘤疾病治疗方法，其特征在于对于需要治疗的对象投予治疗有效量的化合物I——2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐。
16.根据15所述的治疗方法，化合物I的可药用盐是化合物I与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
17.根据15所述的治疗方法，化合物I与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
18.根据15所述的治疗方法，所述TOPK高表达的肿瘤包括：宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
19.根据15～18任一项所述的治疗方法，化合物I的给药方式为经口、皮下或肌肉注射、输液、吸入、粘膜给药或者局部给药。
20.根据15～19任一项所述的治疗方法，化合物I还可以与至少一种其它具有抗肿瘤活性的成分联合用药。
附图说明
图1化合物I对HCT116细胞的增殖抑制作用。
图2化合物I对实验性肿瘤模型-HCT116移植肿瘤的治疗作用，其中*表示P<0.05；**表示P<0.01。
图3化合物I显著抑制HCT116移植肿瘤的生长。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明技术方案进一步说明。
TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达，调控肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期，并且参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程，抑制TOPK的表达可以抑制肿瘤的产生和发展的这些环节从而起到抗肿瘤作用，TOPK抑制剂的抗肿瘤谱为TOPK高表达的肿瘤，目前已知的包括：宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、膀胱移行上皮癌、白血病等(Blood Cells Mol Dis 2004，32(1):240–245)。
本发明首先在分子水平上采用微量热泳动技术(MST)测定TOPK与小分子的结合力，测出结合常数Kd，进行TOPK抑制剂的初步筛选，发现化合物I具有较强的TOPK结合作用，测得其Kd值为197±11.5(μM)。在此基础上进行了细胞水平的测试，经过对TOPK高表达的HCT116细胞试验，发现在体外化合物I对于高表达TOPK的结肠癌细胞(HCT116)的IC50为43.02μM。最终经荷瘤裸鼠的动物实验确认化合物I可以抑制肿瘤生长，具有抗肿瘤治疗作用。
作为药物须具有特定的存在形式，本发明中，根据不同的使用要求选择给药方式和剂型，可将2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑直接以原形形式进行制剂，或者将其制成碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐进行使用，相应的药用盐的形态采用常规的成盐制备手段来获得：具体包括：(1)合成2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑；(2)转化成为相应的盐；(3)必要时通过重结晶方法对产品进行纯化精制。
采取治疗的方式为将2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑及其可药用的盐单独给药，也可以根据需要与其他有效治疗药物联合治疗发挥协同作用增强治疗效果，这种联合用药可以是以各自单独给药的形式也可以采取制备成复方制剂的形式给药。给药方式可根据临床需要选择口服、注射或者局部外用，根据给药途径的选择相应的药物剂型，口服剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、微丸剂、微片剂，注射剂型包括粉针剂、注射液、脂质体、纳米微球制剂和输液剂，外用剂包括溶液、混悬液、乳剂、软膏、凝胶剂等。
本发明技术方案有以下特点：1、根据用药的需要选择2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑原形或其可药用的盐；2、能有效地用于治疗TOPK高表达的相关疾病，包括肿瘤；3、采取治疗的方式可以单独给药或者与其他药物联合治疗；4、可以根据需要选择给不同的药方和剂型进行给药。
实施例
实施例一化合物I及其钠盐的合成
2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的合成
2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基-甲基]硫]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑5g,溶于200ml四氢呋喃中，分批加入间氯过氧苯甲酸3g，搅拌反应3h，加入饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯各200ml，搅拌后分液，水层用200ml乙酸乙之再萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，浓缩物用乙酸乙酯-石油醚结晶得产物3.8g。
钠盐的合成
2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑2g，氢氧化钠0.2g，乙醇300ml，搅拌至固体完全溶解后继续搅拌0.5小时，减压浓缩除去大部分乙醇，浓缩物加入甲基叔丁基醚，析出白色固体，氮气氛下抽滤，减压干燥，得钠盐产物1.2g。
实施例二化合物1与TOPK酶的结合能力
1、TOPK蛋白表达和纯化
(1)TOPK基因转入pET26b质粒，将构建好的测序正确的质粒转入表达宿主感受态细胞BL21DE3，挑取单克隆至5ml含有KAN抗性的LB培养基中，37℃，250rpm，摇床过夜培养。次日按1:1000(体积比)接入含有KAN抗性的1L LB液体培养基中，继续摇床培养至对数期，使OD值达到0.8，加入异丙基硫代半乳糖苷(IPTG)至终浓度0.4mM，转移至20℃，220rpm继续诱导培养过夜。(2)离心收集细胞，加入适量体积的裂解缓冲液(200mMNaCl,10％甘油,100mM Tris-HCl,1％TritonX-100)，超声破碎细胞，将破碎液体4℃，14000rpm离心30min，分离上清和沉淀，利用AKTA Pure蛋白纯化系统，分别采用亲和层析、离子交换层析和分子筛层析纯化得到TOPK酶蛋白，供结合实验使用。
2、MST(微量热泳动仪)测定化合物1与TOPK酶的结合能力
待测化合物用DMSO溶解，配制成10mM母液，随后用缓冲液(测定缓冲液为含10％DMSO的20mM HEPES)稀释成1mM的初始工作液1。初始工作液1作为结合力测定的最高浓度，然后用测定缓冲液倍比稀释工作液1，共稀释9次，得到10个工作液，工作液10的浓度为1.952μM。各工作液中加入TOPK酶蛋白，在微量热泳动仪上测定平衡解离常数Kd。待测化合物和TOPK酶蛋白结合的平衡解离常数为Kd见下表：
表1 MST检测化合物与TOPK结合的平衡解离常数Kd
实施例三化合物I的细胞实验
取高表达TOPK的结肠癌HCT116细胞，制备细胞悬液，细胞计数为5万/mL，接种到96孔板中，根据合适的铺板细胞数，每孔100ul细胞悬液，同样的样本做3个重复。37℃培养箱中培养过夜。之后换液，加入不同浓度的化合物1,最大浓度200μM，1:1梯度稀释，37℃培养箱中培养48h。加入10％CCK8(Cell Counting Kit-8)37℃孵育30min，用酶标仪测定450nm吸光度。化合物1对HCT细胞的增殖抑制作用如图1所示，化合物I对于高表达TOPK的结肠癌细胞(HCT116)IC50为43.02μM。
实施例四、动物实验建立裸鼠荷瘤模型，确证化合物I能在体内水平抑制肿瘤增殖
将32只接种HCT116细胞的裸鼠随机等分为对照组(8只)和150mg/kg组(8只)、75mg/kg组(8只)，每隔两天称重；从第7天开始每两天测量肿瘤大小，连续给药16天后将裸鼠处死，量取肿瘤组织，测量实验组和对照组肿瘤块。在各测量天数，和对照组相比，治疗组的肿瘤体积显著缩小，提示肿瘤生长受到明显抑制。在实验终点，治疗高剂量组肿瘤体积平均值为355.31±101.87mm3,对照组肿瘤体积平均值为668.05±107.22mm3，缩小46.8％；图2和图3显示了这种变化。
以上具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (14)

1.一种通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物组合物，其特征在于含有化合物I——2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)-甲基亚磺酰基]-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其可药用盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，化合物I的可药用盐是化合物I与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，化合物I与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，所述TOPK高表达的肿瘤包括：宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
5.根据权利要求1〜4任一项所述的药物组合物，其中还包含药用载体。
6.根据权利要求1〜4任一项所述的药物组合物，其中还包含药用载体，并且还包含至少一种化合物I以外的具有抗肿瘤活性的成分。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物，所述药用载体为适用于制成口服、皮下或肌肉注射、输液、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
8.化合物I或其可药用盐在制备通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，化合物I的可药用盐是化合物I与碱金属、碱土金属形成的盐或者铵盐。
10.根据权利要求9所述的应用，化合物I与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
11.根据权利要求8所述的应用，所述TOPK高表达的肿瘤包括宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌和/或膀胱移行上皮癌、白血病。
12.根据权利要求8〜11任一项所述的应用，其中所述药物中还包含药用载体。
13.根据权利要求8〜11任一项所述的应用，其中所述药物中还包含药用载体，并且还包含至少一种化合物I以外的具有抗肿瘤活性的成分。
14.根据权利要求12或13所述的应用，所述药用载体为适用于制成口服、皮下或肌肉注射、输液、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
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