CN105982895A - 作为抗肿瘤药物的topk抑制剂 - Google Patents
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Abstract
5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐作为TOPK抑制剂用作抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病。
Description
技术领域
本发明涉及具有下列式I结构的化合物或其可药用盐作为TOPK抑制剂用作抗肿瘤药物、用于制备抗肿瘤药物的应用或者用于治疗肿瘤疾病。
背景技术
TOPK是英文“T-LAK细胞来源的蛋白激酶”(T-LAK cell-originated protein kinase)的缩写,是2000年Abe等发现的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(J Biol Chem 2000,275(28):21525-21531)。现已证明,TOPK与Gaudet等于同年发现的(Proc Natl Acad Sci USA 2000,97(10):5167-5172)激酶PBK(PDZ-binding kinase,PBK)是同一物质,因此也称为PBK/TOPK。人体内的TOPK由322个氨基酸构成、相对分子质量约为40kD。
TOPK的表达具有较强的时间和组织特异性。已经发现,在胎儿时期,TOPK表达于心、肝、肾等多种组织器官(Blood Cells Mol Dis 2001,27(5):825-8294)。但当机体出生后,却只在睾丸、胸腺(Cancer Res 2006,66(18):9186–9195)和增殖活性较强的神经前体细胞(J Neurosci 2005,25(46):10773-10785)中检测到TOPK mRNA。然而,当细胞发生恶性变后,肿瘤细胞重新获得TOPK表达。目前已证实,TOPK在乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肺癌、白血病等多种肿瘤细胞中呈强表达(Blood Cells Mol Dis 2004,32(1):240–245),并且表达量与乳腺癌和结直肠癌的恶性程度明显相关(J Neurosci,同上)。
TOPK表达和活化水平直接调控着细胞的有丝分裂和细胞周期。目前普遍认为,TOPK可能是一个重要的周期标志物。TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达,不仅调控着肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期,并且参与了肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程,因此据信有可能成为肿瘤治疗的一个重要靶点(Br J Cancer,2010,102(1):151-161;Cancer Res,2012,72(12):3060-3068)。
式I化合物的系统命名为5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑,其国际药品通用名(INN)为pantoprazole(以下简称化合物1)。化合物1 或其药用盐作为质子泵抑制剂用于溃疡的治疗,CN1953750A虽然公开了包括化合物1在内的质子泵抑制剂类(PPI)药物在制备抗肿瘤剂中的用途,实际上只是利用其制酸作用辅助抗肿瘤药物发挥作用。
发明内容
在本发明人等进行的基于结构的TOPK酶-配基相互作用的计算机分子对接中,化合物1显示了良好的TOPK结合特性。在此基础上,本发明人等进行了深入研究,药效学研究证实了计算机分子对接的结果,最终实现了本发明。
因此,本发明涉及:
1.一种通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物组合物,其特征在于含有化合物1——5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐作为活性成分。
2.根据1所述的药物组合物,化合物1的可药用盐是化合物1与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
3.根据2所述的药物组合物,化合物1与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
4.根据1所述的药物组合物,所述TOPK高表达的肿瘤包括:宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、和/或膀胱移行上皮癌。
5.根据1~4任一项所述的药物组合物,其中还包含药用载体,并且实质上不包含化合物1以外的活性成分。
6.根据5所述的药物组合物,所述药用载体为适用于制成口服、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
7.化合物1——5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐在制备通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物中的应用。
8.根据7所述的应用,化合物1的可药用盐是化合物1与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
9.根据8所述的应用,化合物1与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
10.根据7所述的应用,所述TOPK高表达的肿瘤包括宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌和/或膀胱移行上皮癌。
11.根据7~10任一项所述的应用,其中所述药物中还包含药用载体,并且实质上不包含化合物1以外的活性成分。
12.根据11所述的应用,所述药用载体为适用于制成口服、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
13.一种通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的肿瘤疾病治疗方法,其特征在于对于需要治疗的对象投予5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐。
14.根据13所述的治疗方法,化合物1的可药用盐是化合物1与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
15.根据14所述的治疗方法,化合物1与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
16.根据13所述的治疗方法,所述TOPK高表达的肿瘤包括:宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、和/或膀胱移行上皮癌。
17.根据1~4任一项所述的治疗方法,化合物1的给药方式为经口、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药。
附图说明
图1化合物1与TOPK结合的作用模式
图2化合物1对TOPK下游激酶Erk2磷酸化的影响
图3化合物1对HCT116细胞中Erk2、histone H3磷酸化的影响
图4化合物1对SW480细胞的转化和增殖抑制作用
图5化合物1对HCT116细胞的转化和增殖抑制作用
图6化合物1显著抑制HCT116移植肿瘤的生长
具体实施方式
为了使本领域的技术人员可以更好地理解本发明,下面结合附图和实施例对本发明技术方案进一步说明。
TOPK在多种恶性肿瘤细胞中呈高表达,调控肿瘤细胞的有丝分裂和细胞周期,并且参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡过程,抑制TOPK的表达可以抑制肿瘤的产生和发展的这些环节从而起到抗肿瘤作用,TOPK抑制剂的抗肿瘤谱为TOPK高表达的肿瘤,目前已知的包括:宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌、膀胱移行上皮癌等。本发明经过计算机筛选得到5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的结构,经过TOPK受体结合试验、细胞和动物水平的活性测试确认其为有效的、靶向性的TOPK抑制剂。
作为药物须具有特定的存在形式,本发明中,根据不同的使用要求选择给药方式和剂型,可将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑直接以原形形式进行制剂,或者将其制成碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐进行使用。相应的药用盐的形态采用常规的成盐制备手段来获得:具体包括:(1)合成5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑;(2)转化成为相应的盐;(3)必要时通过重结晶方法对产品进行纯化精制。
采取治疗的方式为将5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其可药用的盐单独给药,也可以根据需要与其他有效治疗药物联合治疗发挥协同作用增强治疗效果。给药方式可根据临床需要选择口服、注射或者局部外用,根据给药途径的选择相应的药物剂型,口服剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、微丸剂、微片剂,注射剂型包括粉针剂、注射液、脂质体微球注射液,外用剂包括溶液、混悬液、乳剂、软膏、凝胶剂等。
本发明技术方案有以下特点:1、根据用药的需要选择5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑原形或其可药用的盐;2、能有效地用于治疗TOPK高表达的相关疾病,包括肿瘤;3、采取治疗的方式可以单独给药或者与其他药物联合治疗;4、可以根据需要选择给不同的药方和剂型进行给药。
实施例
通过体内外实验验证化合物1能靶向抑制TOPK激酶活性从而抑制肿瘤。
实施例一 化合物1的合成
5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的合成
5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]硫]-1H-苯并咪唑10g,溶于60ml氯仿中,搅拌冷却至0℃,分批加入间氯过氧苯甲酸6.3g,搅拌反应4h后加入饱和碳酸钠溶液60ml,萃取分液,水层用60ml氯仿萃取一次,合并有机相,无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,浓缩物用乙酸乙酯重结晶得产物8.8g,收率85.4%。
5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠的合成
5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑8g,氢氧化钠1g,乙醇60ml,搅拌下加热至50℃保温1h,减压浓缩,浓缩物加入乙酸乙酯50ml和0.4g水搅拌3h,冷却至0℃再搅拌2h,得白色结晶产品7.1g,收率85.2%。
实施例二 基于TOPK结构的化合物筛选
一、计算机筛选
本发明的工作在具备高速图形工作站式的计算机上进行,具体包括:CPU为i7-4960(6核12线程),图形卡为专业丽台Nvidia Quadro 4000,配备32GB DDR3内存,3TB高速硬盘。
根据PDB数据库4m66,4gs6和3dtc对TOPK进行同源建模,建模软件使用Modeller。化合物数据选择:Drug Bank“所有数据库”。虚拟筛选的软件选用AutoDock Vina,MOE,ICM-Pro和Glide。根据对接的化合物和TOPK复合物结构,排除结合在活性中心之外的化合物,对活性中心契合程度较好或几何形状匹配的化合物计算评分后排序,其中化合物1的结合作用最优,与TOPK结合作用的模式见图1。
评分前三位的化合物见表1,将其进行后续的受体-配体结合活性测试做进一步筛选。
表1 TOPK-化合物的计算机分子对接结果
评分排名 | 1 | 2 | 3 |
化合物 | pantoprazole | sufasalazine | proguanil |
二、测定与TOPK酶的结合能力
1、TOPK蛋白表达和纯化
(1)TOPK基因转入pET28a质粒,将构建好的测序正确的质粒转入表达宿主感受态细胞BL21DE3,挑取单克隆子至5ml含有相应抗性的LB培养基中,37℃,200rpm,摇床过夜培养。次日按1:100(体积比)接入含有相应抗性的1L LB液体培养基中,继续摇床培养至对数期,使OD600=0.8,加入IPTG至终浓度0.4mM,转移至20℃,200rpm继续诱导培养 过夜。(2)离心收集细胞,加入适量体积的裂解液,超声破碎细胞,将破碎液体4℃,14000rpm离心30min,分离上清和沉淀,利用AKTA Pure蛋白纯化系统,分别采用亲和层析、离子交换层析和分子筛层析纯化得到TOPK酶蛋白,供结合实验使用。
2、MST(微量热泳动仪)测定化合物1与TOPK酶的结合能力
待测化合物用DMSO溶解,配制成50mM母液,随后用缓冲液(20mM HEPES)稀释成2.5mM的初始工作液1,测定缓冲液为含5%DMSO的20mM HEPES。初始工作液1作为结合力测定的最高浓度,然后用测定缓冲液倍比稀释工作液1,共稀释9次,得到10个工作液,工作液10的浓度为4.882μM。各工作液加入50nM TOPK酶蛋白,在微量热泳动仪上测定平衡解离常数Kd。待测化合物和TOPK酶蛋白结合的平衡解离常数为Kd见表2:
表2 MST检测不同化合物与TOPK结合的平衡解离常数Kd
化合物 | Kd值 |
化合物1(pantoprazole) | 24.2uM |
化合物2(sulfasalazine) | 1.25mM |
化合物3(proguanil) | >10mM |
实施例三 化合物1的体外试验
一、体外实验验证化合物1抑制TOPK活性,从而抑制其下游激酶ERK2,histone H3磷酸化。
1、体外激酶分析实验(in vitro kinase assay),采用体外激酶分析试剂盒,应用有活性的TOPK激活其下游信号Erk2,并分为化合物1实验组和对照组,将激酶反应样品用Western Blot检测,观察化合物1是否抑制TOPK下游激酶Erk2的磷酸化。如图2所示,50mM和100mM化合物1都能显著抑制Erk2的磷酸化。
2、细胞内信号通路实验,用EGF作用的结肠癌细胞HCT116,分为化合物1实验组和对照组,药物作用不同时间后,收蛋白样品,用Western Blot检测,观察化合物1是否抑制TOPK下游激酶Erk2、histone H3的磷酸化。如图3所示,100uM化合物1显著降低histone H3的磷酸化水平,但是对激酶Erk2的磷酸化影响不大,部分原因可能是由于在体内Erk2和TOPK能够互相磷酸化激活造成。
二、软琼脂集落形成实验(soft agar assay)验证化合物1抑制细胞转化和肿瘤细胞增殖
使高表达TOPK的结肠癌细胞(SW480,HCT116)处于不贴壁的单细胞状态,模拟体内细胞处于半固液态的情况,在此状态下,通过比较化合物1实验组与对照组细胞集落的大小和数量,检测细胞转化和锚定增殖的能力。如图4和图5所示为25、50、100μM的化合物1作用于高表达TOPK的结肠癌细胞SW480和HCT116集落计数统计数据,结果表明,各个浓度的 化合物1均能显著抑制SW480和HCT116细胞的增值,其中100μM的化合物1抑制细胞的增值均超过50%。
实施例四 动物实验建立裸鼠荷瘤模型,确证化合物1能在体内水平抑制肿瘤增殖
将15只接种了HCT116细胞的荷瘤裸鼠随机等分为治疗组(7只)和对照组(8只)两组,其中治疗组以每日一次100mg/Kg给予化合物1钠盐,对照组只给予空白载体,每周称重;从第11天开始每两天测量肿瘤大小,连续给药19天后将裸鼠处死,量取肿瘤组织,测量实验组和对照组肿瘤块。在各测量天数,和对照组相比,治疗组的肿瘤体积显著缩小,提示肿瘤生长受到明显抑制。在实验终点,治疗组肿瘤体积平均值为111.04±32.02mm3,对照组肿瘤体积平均值为285.37±87.71mm3,缩小了61.1%;图6显示了这种变化。
表3化合物1对实验性肿瘤模型-HCT116移植肿瘤的治疗作用
*,P<0.05;**,P<0.01
以上具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (12)
1.一种通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物组合物,其特征在于含有化合物1——5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或其可药用盐作为活性成分。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,化合物1的可药用盐是化合物1与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,化合物1与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,所述TOPK高表达的肿瘤包括:宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌和/或膀胱移行上皮癌。
5.根据权利要求1〜4任一项所述的药物组合物,其中还包含药用载体,并且实质上不包含化合物1以外的活性成分。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,所述药用载体为适用于制成口服、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
7.化合物1或其可药用盐在制备通过抑制肿瘤细胞中高表达的TOPK而抗肿瘤的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,化合物1的可药用盐是化合物1与碱金属、碱土金属、胺、胍或含氮杂环化合物形成的盐。
9.根据权利要求8所述的应用,化合物1与碱金属、碱土金属形成的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和/或钙盐。
10.根据权利要求7所述的应用,所述TOPK高表达的肿瘤包括宫颈癌、精原细胞瘤、睾丸淋巴瘤、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、直肠癌、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌和/或膀胱移行上皮癌。
11.根据权利要求7〜10任一项所述的应用,其中所述药物中还包含药用载体,并且实质上不包含化合物1以外的活性成分。
12.根据权利要求11所述的应用,所述药用载体为适用于制成口服、注射、吸入、粘膜给药或者局部给药剂型的载体。
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CN110025786A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-07-19 | 山东大学齐鲁医院 | Pbk作为卵巢癌顺铂耐药靶点的应用 |
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110025786A (zh) * | 2019-02-18 | 2019-07-19 | 山东大学齐鲁医院 | Pbk作为卵巢癌顺铂耐药靶点的应用 |
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CN111249465A (zh) * | 2020-01-16 | 2020-06-09 | 山东大学齐鲁医院 | Topk作为宫颈癌顺铂耐药治疗靶点的应用 |
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