CN106963769B - 含pi3k抑制剂和perk抑制剂的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含PI3K抑制剂和PERK抑制剂的药物组合物及其在制备防治肿瘤药物中的应用。所述的PI3K抑制剂和PERK抑制剂在单独使用时，均对肿瘤细胞的生长有一定抑制作用。联合用药后，该类药物组合物能够显著抑制肿瘤细胞的生长、诱导凋亡、抑制细胞集落形成，效果显著优于单独用药，具有良好的协同效应。该药物组合物对人正常的血管内皮细胞具有较低的毒性，同时对肿瘤细胞具备良好的抑制作用，有望最终提高治疗癌症的效果，可应用于制备抗肿瘤的药物领域。

Description

含PI3K抑制剂和PERK抑制剂的药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含PI3K抑制剂和PERK抑制剂的药物组合物及其应用。
背景技术
癌症是仅次于心血管疾病的高死亡率疾病，全球癌症患者和死亡病例都在不断地增加。新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居世界第一位。尤其是在肝癌、食管癌、胃癌和肺癌等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。这些癌症的治疗虽然以手术为主，但由于早期患者一般无明显症状，在首次被确诊的癌症患者中，很多已为中晚期，失去了手术切除的机会，故非手术治疗在肿瘤的综合治疗中有着十分重要的地位。其中，化疗无论是术前化疗、术后辅助化疗还是姑息性化疗，在综合治疗中占据举足轻重的地位。目前常用的化疗药物多以长春瑞滨、紫杉醇、顺铂、5-氟尿嘧啶为主，其产生的化疗反应，如恶心呕吐较强烈以及对肝肾功能和骨髓损害等，一定程度上限制了其应用。
在复杂的酪氨酸激酶信号调节网路中，PI3K/Akt/m-TOR通路是至关重要的调控体系，它和细胞的增殖、分化、存活、凋亡、迁移、侵袭、信号的转导和翻译、血管生长、膜通透、糖转运、神经突生长、膜皱熠、超氧化产生、肌动蛋白重组和趋化作用中起到关键的作用。愈来愈多的研究结果证明，活化的PI3K/Akt/m-TOR通路在人类肿瘤中出现的频率最高。据估计，在30-50％的所有人类癌症中(包括肺癌、前列腺癌、乳癌、脑癌、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌和淋巴瘤)发生了肿瘤抑制基因PTEN(其为PI(3，4，5)P3磷酸酶和PI3K信号传导的负调节剂)的遗传缺失。另外，已将PI3K表达的升高与肺癌、卵巢癌和胰腺癌联系起来，这些结果表明，PI3K酶的小分子抑制剂可能具有治疗各种形式的癌症的潜在价值。LY294002是首个合成的已知抑制PI3Kα/δ/β的小分子，在溶液中比在wortmannin中稳定，且能够阻断自噬体的形成。Dactolisib(BEZ235，NVP-BEZ235)是一种双重ATP竞争性PI3K和mTOR抑制剂，目前正在进行Ⅱ期临床试验。Pictilisib(GDC-0941)是一种口服有效且特异性的PI3K抑制剂，目前正在进行Ⅱ期临床试验。Buparlisib(BKM120，NVP-BKM120)是一种选择性的PI3K抑制剂，目前正在进行Ⅱ期临床试验。
已有研究发现内质网应激在不同肿瘤中激活。PERK/eif2α通路是内质网应激下游的重要传感通路。蛋白激酶R样内酯(PERK)是位于内质网膜上的一种Ⅰ型跨膜蛋白，属于eIF2α上游激酶家族中的一种。PERK通过寡聚化和自身磷酸化活化，导致其下游因子真核翻译起始因子2α亚单位(eIF2α)磷酸化，磷酸化的eIF2α可直接抑制蛋白合成，致使新生的多肽流出内质网以减轻其负担，维持细胞内环境平衡。体外研究发现将PERK/eIF2α通路敲除后，细胞对内质网应激所致凋亡敏感性增加，而增强PERK/eIF2α通路，细胞凋亡减少，证明抑制PERK/eIF2α通路可促进细胞凋亡。GSK2656157是一种ATP竞争性的高选择性PERK抑制剂。GSK2606414是一种口服具有生物活性的、有效的、选择性PERK抑制剂。ISRIB(trans-isomer)，反式异构体ISRIB，是一种高度选择性PERK抑制剂，通过抑制雌激素受体的平衡来抑制PERK信号通路来抑制内质网的平衡，降低面对内质网胁迫的细胞的存活率。
随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的协同作用取得更好的疗效。目前，没有关于PI3K抑制剂和PERK抑制剂联合用药用于抗肿瘤的相关研究报道。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种药物组合物及其在制备防治肿瘤的药物中的应用，具体涉及含有PI3K抑制剂和PERK抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肺癌、肝癌、食管癌、肠癌、胃癌、脑瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。
本发明提供一种药物组合物，其包含有PI3K抑制剂和PERK抑制剂。
其中，所述的PI3K抑制剂选自LY294002、Dactolisib(BEZ235，NVP-BEZ235)、Pictilisib(GDC-0941)或Buparlisib(BKM120，NVP-BKM120)。
所述的PERK抑制剂选自GSK2656157、GSK2606414或ISRIB(trans-isomer)。
优选地，所述的PI3K抑制剂为LY294002。
优选地，所述的PERK抑制剂为GSK2656157。
优选地，所述的药物组合物包含有LY294002和GSK2656157。
进一步地，所述的药物组合物中LY294002和GSK2656157的摩尔浓度比为0～50:1～10。
优选地，所述的药物组合物中LY294002和GSK2656157的摩尔浓度比为20:5。
此外，本发明还请求保护上述的药物组合物在制备防治肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤包括但不限于肺癌、肝癌、食管癌、肠癌、胃癌、脑瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。
优选地，本发明请求保护上述的药物组合物在制备防治肺癌、肝癌、食管癌药物中的应用。
进一步地，所述的药物组合物可配以药学可接受的添加剂制成注射制剂或口服制剂，优选注射制剂，尤其是静脉注射制剂。
PI3K/Akt/m-TOR通路是细胞内非常重要的信号转导途径，该通路的激活与肿瘤的产生有关。m-TOR是PI3K/Akt的下游产物，可通过改变p70S6k的磷酸化状态启动翻译过程。p70S6k的磷酸化可促使40s核糖体蛋白S6磷酸化而启动翻译，促进肿瘤的产生。本发明人以LY294002单独处理食管癌细胞株Eca-109细胞，利用Western blot方法检测PI3K通路下游靶点蛋白S6的表达情况。结果发现，LY294002可明显抑制癌细胞PI3K通路下游靶点蛋白S6的磷酸化水平，而S6本底蛋白变化并不明显，这说明LY294002在肿瘤细胞中能显著抑制PI3K通路的活化，从而发挥抗肿瘤效果。
一方面，本发明人分别考察食管癌细胞Eca-109、EC9706、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2和正常血管内皮细胞HUVEC对LY294002和GSK2656157单独使用的药物敏感性。结果发现，LY294002与GSK2656157单独使用对肿瘤细胞均显示一定的生长抑制作用，同时对正常血管内皮细胞的毒性均相对较小，安全性高。
另一方面，本发明人还考察了LY294002与GSK2656157联合用药对食管癌细胞Eca-109、EC9706、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2和正常血管内皮细胞HUVEC生长抑制和促进凋亡的影响。结果显示，LY294002与GSK2656157联合用药能够显著抑制肿瘤细胞的生长、诱导凋亡，效果显著优于单独用药，均显示出较佳的协同作用。同时对人正常的血管内皮细胞显示出较低的毒性。
此外，LY294002与GSK2656157联合用药对食管癌细胞Eca-109、EC9706的细胞克隆形成的影响试验显示联合用药对细胞克隆形成具有明显的协同抑制作用，联合用药组细胞克隆数量以及克隆大小均为最小，再次证明，LY294002与GSK2656157组合用药显著提高对肿瘤的防治效果。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
本发明提供一种用于防治肿瘤的药物组合物，具体为将PI3K抑制剂和PERK抑制剂组合使用，更具体为以LY294002与GSK2656157联合用药，为肿瘤患者提供一种新的治疗方案，所述的LY294002与GSK2656157在单独使用时，均对肿瘤细胞的生长有一定抑制作用。联合用药后，该类药物组合物能够显著抑制肿瘤细胞的生长、诱导凋亡、抑制细胞集落形成，效果显著优于单独用药，具有良好的协同效应。此外，该药物组合物对人正常的血管内皮细胞具有较低的毒性，同时对肿瘤细胞具备良好的抑制作用，有望最终提高治疗癌症的效果，可应用于制备抗肿瘤的药物领域。
附图说明
图1LY294002与GSK2656157单独使用对肿瘤细胞及正常细胞生长的影响。
图2LY294002对PI3K通路下游靶点蛋白S6的影响。
图3LY294002与GSK2656157联合使用对肿瘤细胞及正常细胞生长的影响。
图4LY294002与GSK2656157联合使用对肿瘤细胞凋亡的影响。
图5LY294002与GSK2656157联合使用对肿瘤细胞克隆形成的影响。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1 LY294002与GSK2656157单独使用对肿瘤细胞及正常细胞生长的影响
首先检测食管癌细胞Eca-109、EC9706、肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2和正常血管内皮细胞HUVEC对LY294002与GSK2656157单独使用的药物敏感性。
1、实验方法
将细胞以每孔3000-6000个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁(24h)后，将LY294002与GSK2656157药物稀释成一定的梯度浓度，每浓度设5复孔，分实验组及调零组加药。48h后采用MTT法进行细胞活力检测，每孔加入10μl MTT溶液，继续培养4h，小心吸除孔内液体，避免接触孔内结晶物，每孔加入100μl的DMSO，于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后，在酶标仪上读取OD值(波长570nm，参考波长630nm)，测得吸光度A值。细胞活力(Cell Viability)的计算公式为：细胞活力＝OD实验组/OD对照组，结果见图1。
如图1所示，LY294002与GSK2656157对肿瘤细胞均具有一定的生长抑制作用，其中LY294002在20μM对四株肿瘤细胞Eca-109，EC9706，A549，HepG2和正常细胞HUVEC的存活率分别为51％，68％，65％，70％和86％，而GSK2656157在5μM的存活率分别为60％，76％，74％，73％和95％，表明，LY294002与GSK2656157在抑制肿瘤细胞生长的同时对正常细胞的毒性相对较小。
实施例2 LY294002对PI3K通路下游靶点蛋白S6的影响
将Eca-109细胞分别以每孔4×105个细胞的密度接种至6孔板。待细胞贴壁后，细胞分别经LY294002处理0、1、3、6h后，利用Western blot方法检测PI3K通路下游靶点蛋白S6的表达情况。Western blot实施方法为：分别收取各组细胞全蛋白。先经SDS电泳后，将蛋白转移至PVDF膜上，5％脱脂奶粉室温封闭1h，孵育所需检测的蛋白相对应的一抗，4℃孵育过夜。24h回收一抗，用TBST清洗3次，每次5min，之后孵育二抗，室温孵育1h。后用TBST清洗3次，每次5min，之后ECL显影，结果见图2。
如图2所示，在Eca-109细胞中，当用LY294002分别处理0、1、3、6h后，PI3K通路下游靶点蛋白S6的磷酸化水平受到明显抑制，而S6本底蛋白变化并不明显，这说明LY294002在肿瘤细胞中能显著抑制PI3K通路的活化。
实施例3 LY294002与GSK2656157联合作用对肿瘤细胞及正常细胞的影响
将肿瘤Eca-109、EC9706、A549和HepG2细胞和HUVEC正常血管内皮细胞以每孔3000-6000个细胞的数量接种到96孔板，待细胞贴壁后，加入对照组、20μM LY294002、5μMGSK2656157及联合用药组药物；此外，另铺Eca-109细胞株于96孔板中，分组如下：对照组、0.5μg/ml顺铂组(GDDP)、5μM GSK2656157组及、0.5μg/ml顺铂(GDDP)与5μM GSK2656157联合用药组、2μg/ml 5-氟尿嘧啶组(5-FU)及2μg/ml 5-氟尿嘧啶组(5-FU)与5μM GSK2656157联合用药组；培养48h后，每孔加入10μl浓度为5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h，然后弃去培养液每孔加入100μl的DMSO，于恒速摇床上避光摇晃。待结晶物充分溶解后，在酶标仪上读取OD值(波长570nm，参考波长630nm)，读取每孔的吸光值，计算两药合用后的细胞存活及抑制率。
采用金氏修正式评价两种药物联合用药时对肿瘤细胞的联用效果，具体步骤为，按照生长抑制率＝(1-OD实验组/OD对照组)的公式，计算出A药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EA，计算出B药在某种条件下对肿瘤细胞的抑制率为EB，再计算出两者联合给药的抑制率为EC，通过以下公式计算联合用药指数q值，q＝EC/(EB+EA-EB*EA)，当q值>1.15为协同效应，0.85<q<1.15为相加效应，q<0.85为拮抗效应。通过上述联合用药指数的计算进一步判断两种药物联合用药的最终药效，结果见图3。
如图3所示，LY294002与GSK2656157联合用药在Eca-109，EC9706，A549和HepG2肿瘤细胞中的q值分别为1.07，1.27，1.20，1.16；顺铂(GDDP)与GSK2656157联合用药在Eca-109细胞中的q值为0.71；5-氟尿嘧啶(5-FU)与GSK2656157联合用药在Eca-109细胞中的q值为0.76；这些表明20μM LY294002与5μMGSK2656157在肿瘤细胞中联合使用具有很好的协同效果，而对正常HUVEC细胞的毒性较小，并且LY294002与GSK2656157联用效果强于临床一线药物顺铂(GDDP)、5-氟尿嘧啶(5-FU)与GSK2656157。
实施例4 LY294002与GSK2656157联合作用对肿瘤细胞凋亡的影响
将Eca-109细胞分别以每孔2×105个细胞的密度接种至6孔板。待细胞贴壁后，按实施例2分组给药，共同处理48h后。利用Western blot方法检测经LY294002与GSK2656157分别单独处理及联合处理后食管癌细胞Eca-109细胞内凋亡蛋白PARP的表达情况。Westernblot方法按照实施例2进行，结果见图4。
如图4所示，在Eca-109细胞中，当用LY294002与GSK2656157单独及联合用药处理时，凋亡标志蛋白PARP的剪切条带明显上调，并且联合组与各个单药组相比表达具有明显的差异，这说明LY294002与GSK2656157联合用药能够显著引起食管癌细胞发生凋亡。
实施例5 LY294002与GSK2656157联合作用对肿瘤细胞克隆形成的影响
将食管癌细胞Eca-109和EC9706接种到6孔板，待细胞贴壁过夜后，加入对照组、20μM LY294002、5μM GSK2656157及联合用药组药物，孵育7天，检测细胞平板克隆形成情况，结果见图5。
如图5所示，与对照组以及单药组相比，LY294002与GSK2656157联合用药对细胞克隆形成具有明显的协同抑制作用，联合用药组细胞克隆数量以及克隆大小均为最小，表明LY294002与GSK2656157组合用药显著提高对肿瘤的防治效果。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.药物组合物在制备防治肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述的药物组合物包含有PI3K抑制剂和PERK抑制剂，所述的PI3K抑制剂为LY294002，所述的PERK抑制剂为GSK2656157，LY294002和GSK2656157的摩尔浓度比为20:5，所述肿瘤为食管癌、非小细胞肺癌或肝癌。
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