CN112807434B - Perk抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。研究发现，PERK是肝癌治疗的一个靶标，通过小分子化合物阻断PERK活化是以肿瘤相关脾脏为靶点的抗肝癌免疫治疗的新策略，具有临床运用价值。本发明显示PERK抑制剂GSK2606414是通过作用于肝癌小鼠脾脏中的免疫系统，进而发挥抗肿瘤作用。并且，PERK抑制剂GSK2606414能够显著协同增强抗PD‑1/PD‑L1及Lenvatinib的治疗肝癌效果，能够作为新型的肝癌治疗药物，用于治疗肝癌或者增强疗效。

Description

PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用
技术领域
本发明涉及肝癌技术领域，具体地，涉及PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。
背景技术
原发性肝细胞肝癌(简称肝癌)是世界范围内常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分居第六和第三位，而中国是肝癌高发区。近年来肝癌发病率有明显上升的趋势，严重危害人类的健康与生命安全。目前，临床上对于肝癌治疗手段十分有限，对于不可进行手术切除的肝癌，通常采用靶向药物直接作用于肿瘤的方式，进行治疗以延长晚期患者的生命，而治疗效果却不理想。然而在肿瘤机体中，免疫系统对肿瘤的进展也起到至关重要的作用，以免疫系统为靶点的新型抗肿瘤治疗方法被广泛运用于临床中。肿瘤组织微环境中侵润大量的髓源抑制型细胞(Myeloid-Derived Suppressor Cell，MDSC)是促进肿瘤进展的关键因素，其通过抑制T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤的发生发展。在此背景下，探讨肿瘤免疫微环境中的MDSC的源头及产生机制，从中筛选出能阻断免疫抑制型髓系细胞产生的关键分子，进行抗肿瘤免疫治疗，以增强目前临床上的靶向治疗疗效。从而为开发新型的抗肝癌治疗提供理论依据及奠定基础。
目前，临床上的肝癌靶向治疗通常采用抑制多激酶的小分子化合物，如索拉非尼(Sorafenib)或仑伐替尼(Lenvatinib)，通过靶向肿瘤中的血管内皮生长因子受体(VEGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)等以达到抗肿瘤效果。然而，这两种药物治疗肝癌效果有限，仅能延长晚期肝癌患者3个月左右的生存期。免疫疗法被广泛运用于抗肿瘤治疗中。例如，以阻断PD-1/PD-L1为首的免疫检查点阻断疗法，即通过阻断PD-1/PD-L1来恢复肿瘤微环境中抗肿瘤免疫反应，以获得抗肿瘤治疗效果。然而，抗PD-1/PD-L1治疗在肝癌患者中的疗效仍然有限。
以上临床抗肝癌治疗效果不理想，仅能延长晚期肝癌患者生存时间3个月左右。通过靶向药物直接作用于肿瘤治疗肝癌效果不理想，忽视了机体免疫系统在肿瘤发生发展过程中的作用。
目前肝癌抗PD-1/PD-L1免疫方法太过单一，因此疗效有限，需寻找其他的免疫治疗靶点以提高抗肿瘤治疗效果。单一治疗方式进行肝癌治疗效果十分有限，需要探讨将免疫、靶向相结合的治疗方式以提高疗效。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。
本发明的第一个目的是提供PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物。
本发明的第三个目的是提供所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：
本发明通过肝原位注射Hepa1-6-Luciferase小鼠肝细胞癌细胞株，建立了小鼠肝原位移植瘤模型，通过口服给予PERK抑制剂——GSK2606414进行肝癌小鼠肿瘤治疗，并且联合抗PD-1/PD-L1抗体及Lenvatinib进行联合治疗，通过小动物活体成像技术检测肿瘤大小，以反映治疗效果。
在小鼠体内实验中，GSK2606414能够显著抑制免疫系统健全的肝癌小鼠肿瘤生长，表明抑制PERK后能够发挥抗肿瘤作用。然而，GSK2606414对免疫缺陷型小鼠以及脾脏切除后的免疫系统健全小鼠的肿瘤生长没有抑制作用，提示GSK2606414是通过作用于肝癌小鼠脾脏中的免疫系统，进而发挥抗肿瘤作用。并且，GSK2606414能够显著协同增强抗PD-1/PD-L1及Lenvatinib的治疗肝癌效果，有望作为新型的肝癌治疗药物，用于治疗肝癌或者增强疗效。
因此本发明要求保护，PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用。
在此所述的增强剂为本身不具备某种特定活性或活性较低，但在与具备此种活性的物质混用时，能大幅度提高活性物质的性能的物质。
优选地，所述肝癌药物为免疫检查点阻断剂和/或肝癌靶向药物。
更优选地，所述免疫检查点阻断剂为抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。
进一步优选地，所述免疫检查点阻断剂为抗PD-L1抗体。
更优选地，所述肝癌靶向药物为多激酶抑制剂。
进一步优选地，所述多激酶抑制剂为仑伐替尼(Lenvatinib)。
更优选地，所述PERK抑制剂为GSK2606414。
小分子化合物GSK2606414(中文名：7-甲基-5-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺，英文名：7-Methyl-5-(1-{[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2,3dihydro-1H-indol-5-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine，分子式：C24H20F3N5O，CAS No.1337531-36-8)，是一种具有生物活性的，有效的，选择性蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)抑制剂，IC50为0.4nM，结构式如图1所示。
因此，本发明还要求保护一种药物组合物，含有PERK抑制剂和肝癌药物。
以及，所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
优选地，所述治疗针对无免疫缺陷肝癌患者。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
PERK是肝癌治疗的一个靶标，通过小分子化合物阻断PERK活化是以肿瘤相关脾脏为靶点的抗肝癌免疫治疗的新策略，具有临床运用价值。本发明显示PERK抑制剂GSK2606414是通过作用于肝癌小鼠脾脏中的免疫系统，进而发挥抗肿瘤作用。并且，PERK抑制剂GSK2606414能够显著协同增强抗PD-1/PD-L1及Lenvatinib的治疗肝癌效果，能够作为新型的肝癌治疗药物，用于治疗肝癌或者增强疗效。
附图说明
图1为GSK2606414的结构式。
图2为GSK2606414抑制C57BL/6肝原位移植瘤小鼠肿瘤进展；A：在成瘤第24天时的小鼠活体成像监测肿瘤大小代表图；Vehicle：溶剂对照组，PERK-i：GSK2606414治疗组，Splenectomy(SPx)：脾脏切除组；B：小鼠活体成像监测肿瘤进展统计图；C：在成瘤第24天时，荷瘤小鼠的肿瘤重量统计图；Vehicle组：N＝11只鼠；SPx组：N＝11只鼠；PERK-i组：N＝10只鼠；SPx+PERK-i组：N＝10只鼠；采用双因素方差分析进行统计分析；ns，无显著差异；*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。
图3为GSK2606414协同增强免疫检查点阻断及肝癌靶向药物治疗小鼠肝癌的疗效；A：GSK2606414协同增强抗PD-1抗体治疗肝癌疗效，Vehicle组N＝6只鼠，PERK-i组N＝7只鼠，αPD-1组N＝6只小鼠，PERK-i+αPD-1组N＝7只鼠；B：GSK2606414协同增强抗PD-L1抗体治疗肝癌疗效，Vehicle组，N＝8只鼠，PERK-i组N＝6只鼠，αPD-L1组N＝7只小鼠，PERK-i+αPD-L1组N＝8只鼠；C：GSK2606414协同增强Lenvatinib治疗肝癌的疗效，Vehicle组N＝8只鼠，PERK-i组N＝6只鼠，Lenvatinib组N＝7只小鼠，PERK-i+lenvatinib组N＝8只鼠；采用双因素方差分析进行统计分析；ns，无显著差异；*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。
图4为GSK2606414对免疫缺陷型(NOD-SCID)小鼠肝癌肿瘤进展的影响；A：在成瘤第24天时，荷瘤小鼠的皮下肿瘤大小代表图；B：NOD-SCID小鼠皮下肿瘤生长曲线。Vehicle组，N＝5只鼠；PERK-i组，N＝5只鼠；采用双尾T检验统计分析；ns，无显著差异。
具体实施方式
下面结合说明书附图及具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
本实验所用的小鼠品系为C57B/L6小鼠，购自广东省医学实验动物中心(广州，中国)；免疫缺陷型NOD-SCID小鼠，购自南京模式动物研究中心，均保种于中山大学肿瘤防治中心的实验动物中心，该实验室动物中心符合无特定病原体(Specific pathogen free，SPF)级环境。所有动物的饲养、繁育及保种，以及动物实验均严格按照国家相关规定和指南加以执行，并得到了中山大学肿瘤防治中心的实验动物管理委员会(IACUC)的批准。
药物生产商信息为：GSK2606414(购自MedChemExpress，货号：HY-18072)，抗PD-1抗体(购自Bio X Cell，克隆号：RMP1-14)，抗PD-L1抗体(购自Bio X Cell，克隆号：10F.9G2)，Lenvatinib(购自MedChemExpress，货号：HY-10981)。
实施例1小鼠肝原位移植瘤模型的建立
一、实验方法
1、本实验用于建立肝原位移植肿瘤的细胞株为Hepa1-6-Luciferase，培养于DMEM培养基+10％胎牛血清(均购自Thermo Fisher Scientific公司)，37℃，5％CO2的体系中，培养至第3代，收取细胞，用于肝原位成瘤；
2、将7.5×105Hepa1-6-Luciferase细胞混入50％基质胶(购自Trevigen，货号：3432-001-01)中，制备成细胞悬液，再将该细胞悬液移植入C57B/L6小鼠的肝左大叶包膜下；
3、在荷瘤后的第5天时，对小鼠进行分组，并进行给药治疗，实验分组及给药方法如表1：
表1 C57B/L6肝原位移植瘤小鼠抗肿瘤治疗实验分组
Figure BDA0002873586620000041
Figure BDA0002873586620000051
4、从第7天开始，每隔3-4天对小鼠的肿瘤大小进行检测：通过腹腔注射75mg/kg的D-荧光素(D-luciferin)，采用IVIS(购自PerkinElmer公司)读取荧光强度值，以反应肿瘤大小。
5、最后一次测量肿瘤大小后，给予小鼠安乐死，取出肿瘤，统计肿瘤重量。
二、实验结果
1、PERK抑制剂显著抑制肝癌小鼠肿瘤进展
在给予免疫系统健全的肝癌小鼠GSK2606414治疗过程中，每间隔3～4天，通过读取肿瘤的总荧光强度，以监测其肿瘤进展。在肿瘤进展的前18天内，相比于Vehicle组小鼠，PERK-i的肝癌小鼠肿瘤生长速度相似。然而，在18天后，PERK-i组小鼠的肿瘤开始减小，并且与Vehicle组小鼠的肿瘤大小呈现出显著差异(P<0.0001，图2B)。当到达第24天时，Vehicle组和PERK-i组的小鼠肿瘤大小差异显著(图2A)，且PERK-i组肿瘤重量显著轻于Vehicle组(P<0.0001，图2C)。结果显示，给予肝癌小鼠口服GSK2606414治疗，能够显著抑制肿瘤的进展。
2、PERK抑制剂协同增强免疫检查点阻断治疗肝癌小鼠的疗效
以抗PD-1及PD-L1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂被广泛运用于临床的抗肿瘤治疗中，然而单独使用αPD-1/PD-L1进行肝癌治疗效果并不理想。在肝癌小鼠模型中，无论是给予抗PD-1(αPD-1，图3A)还是抗PD-L1(αPD-L1，图3B)治疗，其疗效相比于对照组(Vehicle)无显著差异性。但是，单独使用GSK2606414治疗的疗效要显著优于αPD-1的治疗效果(P＝0.0003，图3A)，并且单独使用GSK2606414治疗的疗效也略优于αPD-L1的治疗效果(图3B)。当将PERK-i与αPD-1联合使用时，肝癌小鼠的肿瘤进展显著受到抑制，且在第24天时，PERK-i+αPD-1组中有5只小鼠(5/7)的肿瘤完全消失(与Vehicle组相比，P<0.0001；与αPD-1组相比，P<0.0001；与PERK-i相比，P＝0.03；图3A)，表明给予GSK2606414治疗肝癌小鼠能够显著协同增强抗PD-1阻断治疗疗效。同时，PERK-i与αPD-L1也具有显著的协同增强效应(与Vehicle组相比，P<0.0001；与αPD-1组相比，P<0.0001；与PERK-i相比，P＝0.04；图3B)，且协同增强效应在治疗后的第10天(荷瘤的第14天)开始呈现出来。第21天时，有3只小鼠(3/7)的肿瘤完全消失；第24天时，有6只小鼠(6/7)肿瘤完全消失。
3、PERK抑制剂协同增强靶向药物(Lenvatinib)治疗肝癌小鼠的疗效
以仑伐替尼(Lenvatinib)为代表的多激酶抑制剂为目前肝癌靶向治疗的新一线药物，然而其疗效较索拉非尼(Sorfenib)仍无明显改善，仅延长晚期肝癌患者生存时间3个月左右。在肝癌小鼠模型中，虽然PERK-i之后的抑制肿瘤生长开始时间(荷瘤第18天)比Lenvatinib治疗组(第14天)要晚，但在第24天时，两者的疗效相当(图3C)。值得注意的是，在给药处理的第3天后(荷瘤第7天)，Lenvatinib+PERK-i联合治疗组的肝癌小鼠肿瘤开始减小，呈现显著的协同效应。并在治疗后的第10天(荷瘤第14天)，有1只小鼠(1/8)肿瘤完全消失；治疗后的第14天(荷瘤第18天)，有3只小鼠(3/8)肿瘤完全消失；治疗后的第21天(荷瘤第24天)，有6只小鼠(6/8)肿瘤完全消失(图3C)。这表明给予肝癌小鼠口服GSK260614能够协同增强肝癌新一线靶向药物Lenvatinib的疗效。
实施例2 NOD-SCID小鼠皮下肝癌肿瘤模型的建立
一、实验方法
1、本实验用于建立肝原位移植肿瘤的细胞株为Hepa1-6，培养于DMEM培养基+10％胎牛血清(均购自Thermo Fisher Scientific公司)，37℃，5％CO2的体系中，培养至第3代，收取细胞，用于皮下成瘤；
2、将7.5×105Hepa1-6制备成细胞悬液，注射到NOD-SCID小鼠右腿皮下，在荷瘤后的第3天时，对小鼠进行分组，并进行给药治疗，实验分组及给药方法如表2。
表2 NOD-SCID小鼠抗肿瘤治疗实验分组：
Figure BDA0002873586620000071
3、从第7天开始，每隔4天对小鼠的肿瘤大小进行测量。分别测量肿瘤的长度和宽度，再通过公式计算肿瘤体积，计算公式如下：
肿瘤体积(mm3)＝0.5×长度(mm)×宽度2(mm2)。
4、在最后一次测量肿瘤大小后，给予小鼠安乐死，取出肿瘤，统计肿瘤重量。
二、实验结果
在免疫缺陷型(NOD-SCID)的肝癌小鼠中进行PERK抑制剂治疗时，对照组(Vehicle)和药物处理组(PERK-i)的肿瘤生长(图4B)及最终的肿瘤大小(图4A)均无显著差异。表明GSK2606414不能够抑制免疫缺陷型小鼠的肿瘤进展。提示GSK2606414发挥抑制肝癌小鼠肿瘤的生长需依赖于其免疫系统。值得注意的是，给肝癌荷瘤小鼠进行脾脏切除之后(SPx组，图2)，其肿瘤生长相较于对照组(Vehicle)有较显著地减缓(P<0.05)，提示脾脏中的免疫环境对肝癌小鼠的肿瘤进展具有促进作用。然而，当在脾切除的肝癌小鼠进行GSK2606414治疗时，抑制PERK(SPx+PERK-i组)所产生的抗肿瘤作用完全消失(图2)。
以上数据表明，GSK2606414发挥抗肝癌小鼠肿瘤进展可能是通过作用于脾脏中免疫系统。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (3)

1.PERK抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用，其特征在于，所述肝癌药物为免疫检查点阻断剂，所述免疫检查点阻断剂为抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，所述PERK抑制剂为GSK2606414，抗PD-1抗体的克隆号为RMP1-14，抗PD-L1抗体的克隆号为10F.9G2。
2.一种药物组合物，其特征在于，含有PERK抑制剂和肝癌药物，所述肝癌药物为免疫检查点阻断剂，所述免疫检查点阻断剂为抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体，所述PERK抑制剂为GSK2606414，抗PD-1抗体的克隆号为RMP1-14，抗PD-L1抗体的克隆号为10F.9G2。
3.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
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