CN107441096A - Rs 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用 - Google Patents

Rs 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107441096A
CN107441096A CN201710858986.XA CN201710858986A CN107441096A CN 107441096 A CN107441096 A CN 107441096A CN 201710858986 A CN201710858986 A CN 201710858986A CN 107441096 A CN107441096 A CN 107441096A
Authority
CN
China
Prior art keywords
carcinoma
gemcitabine
bladder
medicine
mdscs
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710858986.XA
Other languages
English (en)
Inventor
刘志宏
伍科
穆星宇
王仁杰
贺银燕
李明清
周文洁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai First Peoples Hospital
Original Assignee
Shanghai First Peoples Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai First Peoples Hospital filed Critical Shanghai First Peoples Hospital
Priority to CN201710858986.XA priority Critical patent/CN107441096A/zh
Publication of CN107441096A publication Critical patent/CN107441096A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及RS 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。本发明通过实验研究分析，发现吉西他滨能促进膀胱癌细胞CCL2生成，进而促进M‑MDSCs的募集，RS 504393能有效阻断CCL2对M‑MDSCs的募集作用，改善吉西他滨化疗中断膀胱癌动物模型的预后，显著延长生存期。本发明为膀胱癌的临床治疗提供了新方法和新思路。

Description

RS 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及RS 504393的新用途，具体涉及RS504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。
背景技术
膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。世界范围内，每年膀胱癌新发病例多达300000例，且死亡率呈增加趋势，此外，膀胱癌具有高复发率，易侵袭和迁移等特性。手术治疗是膀胱癌的主要治疗手段，化疗也逐渐成为膀胱癌治疗的方式。目前，膀胱癌化疗效果有限，其原因尚待研究。
吉西他滨是一种重要的肿瘤化疗药物，通过转运至细胞内转化为活性成分发挥抑癌作用。吉西他滨因其良好的疗效和较弱的副作用应用于膀胱癌的化疗中，除此之外，研究提示它也具有免疫调控作用，影响着免疫抑制细胞M-MDSCs的水平。在临床应用中，吉西他滨常联合顺铂二联用药化疗，具有骨髓抑制，恶心呕吐等副作用，常引起用药中断。吉西他滨用药中断引起的生物学改变目前仍不清楚。
MDSCs是一种与肿瘤免疫抑制微环境相关的免疫细胞，研究发现，多种肿瘤中，MDSCs大量蓄积。MDSCs主要有两种亚型，分别为G-MDSCs和M-MDSCs，虽然G-MDSCs数量较多，但是M-MDSCs的免疫抑制作用更强。M-MDSCs的蓄积可能是肿瘤预后不良的原因之一。减少MDSCs的蓄积，将可能消除MDSCs对机体抗肿瘤免疫的抑制，进一步抑制肿瘤的发展，改善肿瘤预后。如专利文献CN103626846A，公开日2014.03.12，公开了一种与MDSCs特异性结合的配体多肽及药物输送系统，所述药物输送系统具体为脂质体，包括与MDSCs特异性结合的配体多肽、载药系统、至少一种活性或显像物质，该药物输送系统具有很好的MDSCs靶向作用，可作为针对肿瘤的靶向药物输送系统。该专利文献即期望通过靶向MDSCs治疗肿瘤。
CCL2是一种细胞因子，在M-MDSCs向肿瘤微环境趋化的过程中发挥着重要的作用。人类CCL2以包含23个氨基酸组成的信号肽分子的前体蛋白形式分泌，在翻译后加工过程中与信号肽解离，完整的CCL2由76个氨基酸残基构成。人类CCL2由包括正常组织细胞、白细胞及一些肿瘤细胞等多种细胞分泌。在正常组织细胞中，CCL2的主要细胞来源是内皮细胞、成纤维细胞及单核细胞。而在部分肿瘤细胞株，例如前列腺癌细胞、乳腺癌细胞中也发现存在CCL2的表达。CCL2可以结合的趋化因子受体包括CCR2、CCR4、CCR10。
RS 504393，化学名称：6-甲基-1′-[2-(5-甲基-2-苯基-4-恶唑基)乙基]螺[4H-3,1-苯并恶嗪-4,4′-哌啶]-2(1H)-酮，分子式：C25H27N3O3，CAS号：300816-15-3，是一种选择性的CCR2拮抗剂。
专利文献CN107041954A，公开日2017.08.15，公开了HOXA1在制备抗肿瘤药物中的用途，特别是在制备抑制髓源性抑制细胞MDSCs的免疫抑制功能的药物中的应用，该发明证实：HOXA1能够调控肿瘤条件下MDSCs的免疫抑制效应，与癌旁组织相比，肺癌患者肿瘤组织来源MDSCs中HOXA1的表达显著下调，该发明进一步实验证明当HOXA1过量表达时，可以有效延缓荷瘤小鼠肿瘤生长并促进Th1/CTL介导的抗肿瘤免疫应答。
但目前未见通过RS 504393治疗肿瘤，尤其是治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的相关报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供RS 504393的新的制药用途。
第一方面，本发明提供了RS 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。
第二方面，本发明提供了含有RS 504393的组合物在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。
作为一个优选例，所述的RS 504393是作为组合物的活性成分。
作为一个优选例，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
第三方面，本发明提供了RS 504393在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
第四方面，本发明提供了含有RS 504393的组合物在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
作为一个优选例，所述的RS 504393是作为组合物的活性成分。
作为一个优选例，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
第五方面，本发明提供了RS 504393在制备延长吉西他滨化疗中断膀胱癌患者的生存期的药物中的应用。
第六方面，本发明提供了RS 504393在制备延长膀胱癌患者的生存期的药物中的应用。
本文中，所述的“吉西他滨化疗中断膀胱癌”是指已经给予了吉西他滨化疗，然而在化疗过程中，因接受化疗的个体出现了不能耐受的副反应(如骨髓抑制，恶心呕吐)而导致必须中断化疗的膀胱癌类型，该类型膀胱癌中出现M-MDSCs的大量蓄积。
所述的“含有RS 504393的组合物”，其可以只含有RS 504393一种活性成分，还可以含有除RS 504393以外的其他活性成分。该组合物是药剂学上所说的任何一种剂型，包括片剂、胶囊剂、软胶囊、凝胶剂、口服剂、混悬剂、冲剂、贴剂、软膏、丸剂、散剂、注射剂、输液剂、冻干注射剂、静脉乳剂、脂质体注射剂、栓剂、缓释制剂或控释制剂。
所述的“药学上可接受的载体”是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂和水等，填充剂如淀粉、蔗糖，乳糖、微晶纤维素等；粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇、十二烷基硫酸钠；吸附载体如高龄土和皂粘土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、微粉硅胶和聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明优点在于：
1、本发明通过实验研究分析，发现吉西他滨能促进膀胱癌细胞CCL2生成，进而促进M-MDSCs的募集。M-MDSCs具有很强的免疫抑制作用，能为膀胱癌进展提供有益的免疫环境，RS 504393是高效的CCL2受体CCR2的抑制剂，能有效阻断CCL2对M-MDSCs的募集作用，从而减少了吉西他滨的副反应，改善预后，显著延长吉西他滨化疗中断膀胱癌动物模型的生存期。吉西他滨是一种重要的肿瘤化疗药物，却具有骨髓抑制、恶心呕吐等副作用，令患者无法耐受，常引起用药中断，造成预后不佳，这是临床肿瘤治疗的一大难题。本发明为膀胱癌的临床治疗提供了新方法和新思路，即通过给予RS 504393治疗，延长吉西他滨化疗中断膀胱癌患者生存期，改善预后。
2、本发明的体内实验还证实了RS 504393能够延长膀胱癌动物模型的生存期，且作用十分明显，因此RS 504393可用于制备治疗膀胱癌的药物。
附图说明
附图1是吉西他滨的化学结构式。
附图2是吉西他滨有效杀伤膀胱癌细胞。其中，Gemcitabine：吉西他滨；5637、T24：人膀胱癌细胞系；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；ns：无显著差异。
附图3是吉西他滨促进膀胱癌细胞对M-MDSC的募集。其中，M-MDSC：单核系骨髓来源免疫抑制细胞；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；ns:无显著差异。
附图4是吉西他滨促进膀胱癌细胞CCL2生成。其中，CCL2：单核细胞趋化蛋白-1；MFI：平均荧光密度；***P<0.001。
附图5是RS 504393的化学结构式。
附图6是CCR2拮抗剂RS 504393抑制膀胱癌细胞对M-MDSC的募集。其中，M-MDSC：单核系骨髓来源免疫抑制细胞；*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；ns：无显著差异。
附图7是CCR2拮抗剂抑制吉西他滨处理膀胱癌细胞后M-MDSC的募集。其中，CCR2：CC趋化因子受体2；CCR2antagonist：CCR2拮抗剂；Ctrl：对照组。
附图8是实施例4的实验方法示意图。
附图9是CCR2抑制剂延长吉西他滨化疗中断后的生存时间。其中，Ctrl：对照组；Continuous Chemotherapy：持续吉西他滨化疗组；Discontinuance：吉西他滨化疗中断组；CCR2antagonist：CCR2拮抗剂组。对于B图中的每幅图，位于上方的标注代表左侧的折线，位于下方的标注代表右侧的折线。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1 吉西他滨处理膀胱癌细胞后促进M-MDSCs的募集
吉西他滨是一种二氟核苷类抗肿瘤制剂，能破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物(图1)。不同浓度(0,0.001,0.01,0.1,1,10nM)吉西他滨处理膀胱癌细胞系(T24和5637)48小时和1nM吉西他滨处理膀胱癌细胞系(T24和5637)不同时间(1,2,3,4天)后，CCK-8细胞活性实验显示，吉西他滨对膀胱癌细胞系(T24和5637)有较强的抑制作用(图2)。不同浓度(0,0.1,1,10nM)吉西他滨处理膀胱癌细胞系(T24和5637)96小时后，更换细胞培养液，继续培养48小时后，细胞上清用于M-MDSCs的趋化实验，随着吉西他滨浓度的增加，细胞上清对M-MDSCs的募集作用越强(图3)。
实施例2 吉西他滨促进膀胱癌细胞生成CCL2
1nM吉西他滨处理膀胱癌细胞后，收集细胞，运用qRT-PCR检测细胞CCL2的转录水平(图4中A)。收集细胞上清，ELISA法检测CCL2蛋白水平(图图4中B)。收集吉西他滨处理后的膀胱癌细胞，流式细胞技术分析CCL2的平均荧光密度(图4中C)。实验发现，吉西他滨处理的膀胱癌细胞中CCL2水平明显增加。
实施例3 CCR2拮抗剂RS 504393有效阻断吉西他滨引起的M-MDSCs募集
RS 504393是一种高效的CCR2拮抗剂(图5)。不同浓度RS 504393(0,1,10,100nM)加入膀胱癌细胞上清后进行M-MDSCs趋化实验，结果显示，随着RS 504393水平增加，膀胱癌细胞对M-MDSCs的募集作用逐渐减弱(图6)。1nM吉西他滨处理膀胱癌细胞后，100nM RS504393加入细胞上清进行趋化实验，48小时后，M-MDSCs募集明显受限(图7)。
实施例4 RS 504393能提高吉西他滨化疗中断膀胱癌小鼠的预后
107个小鼠膀胱癌细胞系MBT-2皮下注射8周C3H/He小鼠构建小鼠膀胱癌模型。建模1周后，将小鼠随机分组，吉西他滨处理组小鼠每周注射一次吉西他滨(20mg/kg,i.p.)，吉西他滨化疗中断组小鼠在吉西他滨化疗1次后中断化疗(图8)，一半的吉西他滨化疗中断组小鼠接受RS 504393(2mg/kg,i.p.)处理，结果显示，吉西他滨化疗能有效改善膀胱癌小鼠的预后，化疗中断小鼠预后不佳，RS 504393能有效改善化疗中断小鼠的疾病预后(图9)。
本发明经体外和体内试验结果证实，吉西他滨促进膀胱癌细胞生成CCL2，进而募集M-MDSCs。吉西他滨化疗中断会使膀胱癌患者预后不佳，RS 504393通过阻断M-MDSCs募集，改善患者预后。
目前已知的CCL2可结合的受体有多种，CCR2是其中的一种，CCR2拮抗剂有很多种，其代谢途径以及作用机制不完全相同，本发明则证实了CCR2拮抗剂中的RS 504393具有确切的降低膀胱癌对M-MDSCs的募集作用，能改善膀胱癌动物模型生存期，其作用机制还有待进一步探讨。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.RS 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。
2.含有RS 504393的组合物在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的RS 504393是作为组合物的活性成分。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
5.RS 504393在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
6.含有RS 504393的组合物在制备治疗膀胱癌的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的RS 504393是作为组合物的活性成分。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述的组合物还包含药学上可接受的载体。
9.RS 504393在制备延长吉西他滨化疗中断膀胱癌患者的生存期的药物中的应用。
10.RS 504393在制备延长膀胱癌患者的生存期的药物中的应用。
CN201710858986.XA 2017-09-21 2017-09-21 Rs 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用 Pending CN107441096A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710858986.XA CN107441096A (zh) 2017-09-21 2017-09-21 Rs 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710858986.XA CN107441096A (zh) 2017-09-21 2017-09-21 Rs 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107441096A true CN107441096A (zh) 2017-12-08

Family

ID=60497976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710858986.XA Pending CN107441096A (zh) 2017-09-21 2017-09-21 Rs 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107441096A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108254301A (zh) * 2018-04-23 2018-07-06 上海交通大学医学院附属仁济医院 粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断生物标记物的用途

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENEDETTA SAVINO ET AL.: "ERK-Dependent Downregulation of the Atypical Chemokine Receptor D6 Drives Tumor Aggressiveness in Kaposi Sarcoma", 《CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH》 *
HSIAO-YING CHIU ET AL.: "Autocrine CCL2 promotes cell migration and invasion via PKC activation and tyrosine phosphorylation of paxillin in bladder cancer cells", 《CYTOKINE》 *
TARA MIRZADEGAN ET AL.: "Identification of the binding site for a novel class of CCR2b chemokine receptor antagonists: binding to a common chemokine receptor motif within the helical bundle", 《THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY》 *
XING-YU MU ET AL.: "RS 504393 inhibits M-MDSCs recruiting in immune microenvironment of bladder cancer after gemcitabine treatment", 《MOLECULAR IMMUNOLOGY》 *
Y TAKADA ET AL.: "Interstitial lung disease induced by gefitinib and Toll-like receptor ligands is mediated by Fra-1", 《ONCOGENE》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108254301A (zh) * 2018-04-23 2018-07-06 上海交通大学医学院附属仁济医院 粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断生物标记物的用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001052868A9 (en) Combinations for treating neoplasms
AU2001230977A1 (en) Combinations for treating neoplasms
CN112807434B (zh) Perk抑制剂在制备肝癌药物的增效剂中的应用
JP2017025086A (ja) 単独治療または他のがん治療と組み合わせたインターフェロンβの使用方法
CN111343984A (zh) 包含链黑菌素及雷帕霉素作为有效成分的癌症预防或治疗用药学组合物
CN112641775B (zh) 鸦胆子苦醇及其类似物在垂体腺瘤治疗中的应用
EP1653992A1 (en) Use of a vegf antagonist in combination with radiation therapy
US20060035825A1 (en) Alpha 5 beta 1 and its ability to regulate the cell survival pathway
TWI486172B (zh) 鼻咽癌治療的醫藥
KR102558988B1 (ko) 항암제 내성을 완화하고 항암제의 민감성을 강화하기 위한 약학적 조성물 및 그 용도
AU2016318097A1 (en) Methods for treating heart failure using glucagon receptor antagonistic antibodies
CN107441096A (zh) Rs 504393在制备治疗吉西他滨化疗中断膀胱癌的药物中的应用
CN108191860A (zh) 一种HIF-2α小分子抑制剂及其用途
TW202423403A (zh) 一種治療前列腺癌的藥物組合及其應用
WO2018064851A1 (zh) 低剂量西地那非作为抗肿瘤药物的应用
Guan et al. Lentinan regulates the immune efficacy of macrophage for lung metastasis in triple negative breast
CN115501231B (zh) 预防和/或治疗肝癌的联用药物组合物及其应用
EP4445914A1 (en) Pharmaceutical composition for treating tumors and use
WO2021180055A1 (zh) 一种brd4抑制剂的用途
CN109481686B (zh) 治疗伴有纤维化肝癌的组合物
CN105497900A (zh) 一种抗未分化甲状腺癌耐药靶点及其应用
WO2024160057A1 (zh) 长效β2AR激动剂在制备治疗癌症药物中的应用
JP2020519576A (ja) 肝細胞癌の治療
JP7098054B2 (ja) ２，３，５－置換されたチオフェン化合物の放射線治療増進用途
CN118718000A (zh) 药物组合物及其在制备治疗肾癌的药物中的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171208