CN108254301A - 粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断生物标记物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了粒细胞型髓源性抑制细胞在制备诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的生物标记物的用途。本发明还提供了粒细胞型髓源性抑制细胞在制备诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的试剂中的用途。本发明还提供了一种用于诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的试剂盒，含有检测粒细胞型髓源性抑制细胞的试剂。本发明发现了粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的新的生物标记，具有低含量的粒细胞型髓源性抑制细胞的肌层浸润性膀胱癌患者，可以先进行新辅助化疗，然后再进行全膀胱切除手术，有助于提高生存率，避免了过度治疗，不会延误手术时机。
Description
技术领域
本发明属于医学检测领域，涉及一种粒细胞型髓源性抑制细胞，具体来说是粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断生物标记物的用途。
背景技术
膀胱尿路上皮癌(简称膀胱癌)是最常见的恶性肿瘤之一。全世界每年膀胱癌新发病例约429，800人，其中165，100人死于膀胱癌。在美国膀胱癌是男性第4高发的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的7％，死亡例数居第8位。在我国，膀胱癌是泌尿系统发病率最高的肿瘤，最近的统计数据(2015年)显示其发病率为80.5/10万，死亡率32.9/10万。在初发膀胱癌病例中，根据肿瘤浸润程度的不同，分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle-invasivebladder cancer,NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer,MIBC)。对于肌层浸润性膀胱癌，根治性全膀胱切除+盆腔淋巴结的清扫仍是主要的治疗手段，5年的肿瘤特异性生存率(cancer-specific survival，CSS)仅为50-70％
尽管随着手术技术的不断提高，MIBC患者的总体预后有一定程度的改善，但仍有近50％的患者在2年内死于术后的转移，导致治疗失败的原因主要是术前就有微小转移病灶的存在。因此，如何控制或消灭微小转移灶已成为制约患者预后的难题。新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是MIBC患者在行手术之前进行的化疗。NAC可以消除微小或潜在的转移灶，减小局部肿瘤浸润深度，可以使肿瘤降期，减少术后复发，提高生存率。目前多个指南推荐NAC可应用于MIBC。目前吉西他滨联合顺铂(GC)方案是NAC的一线方案。对于NAC敏感的患者，5年的生存率为80-90％，对于NAC耐药的患者，术后5年的生存率为30-40％。但NAC真正起效的病例仅占40-50％，对不敏感者先实施NAC则延误手术时机。目前尚未出现可靠的分子生物学指标，能够预测哪一类患者可以从NAC中获益。如何筛选出能够从NAC中获益的患者，避免过度治疗，是目前临床遇到的最大的难题。因此，深入研究NAC的耐药机制，通过检测某些特异性分子标记物以确定NAC敏感性从而避免过度治疗，是临床工作的重点和难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断标记物的用途，所述的粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断标记物的用途要解决现有技术中尚未出现可靠的分子生物学指标能够预测哪一类肌层浸润性膀胱癌的患者可以从新辅助化疗中获益的技术问题。
本发明提供了粒细胞型髓源性抑制细胞(G-MDSC)在制备诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的生物标记物的用途。
本发明还提供了粒细胞型髓源性抑制细胞在制备诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的试剂中的用途。
本发明还提供了一种用于诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的试剂盒，含有检测粒细胞型髓源性抑制细胞的试剂。
肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)具有高度的异质性、动态性和可重塑性，成分复杂多样，主要由肿瘤细胞及其他非瘤细胞成分构成。非瘤细胞成分包括免疫细胞、成纤维细胞和内皮细胞，以及丰富的生长因子、细胞因子，趋化因子和细胞外基质等组成部分。肿瘤微环境的改变及其与肿瘤细胞的相互作用是造成肿瘤发展、转移和耐药的关键环节。而在该过程中，免疫细胞发挥了重要作用。髓源性抑制细胞(Myeloid derivedsuppressor cells,MDSCs)是肿瘤微环境的重要组成部分，是一群起源于髓系细胞、处于不同分化阶段并在肿瘤相关免疫逃逸中起重要作用的异质性细胞群，在肿瘤微环境中大量聚集，并以多种机制负向调控机体的抗肿瘤免疫应答，造成肿瘤进展、转移和耐药发生。
根据CD14与CD15表达的不同，将人MDSCs分为单核型(CD14+为主，monocytic(M-MDSC))，粒细胞型(CD15+为主，granulocytic(G-MDSC))。本发明通过实验证明，肿瘤微环境中的G-MDSC与新辅助化疗耐药的有相当的关系，在肌层浸润性膀胱癌的治疗过程中，如果病人的G-MDSC比例低于20％，可以先进行新辅助化疗，然后再进行手术治疗，这样有助于提高病人的五年生存率。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明发现了粒细胞型髓源性抑制细胞作为诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的新的生物标记，具有低含量的粒细胞型髓源性抑制细胞的肌层浸润性膀胱癌患者，可以先进行新辅助化疗，然后再进行全膀胱切除手术，这样有助于提高生存率。如果肌层浸润性膀胱癌患者中的粒细胞型髓源性抑制细胞偏高，则直接进行手术，避免了过度治疗，不会延误手术时机，解决了目前临床遇到的最大的难题。
附图说明
图1显示了MIBC患者外周血中G-MDSC和M-MDSC的比例。
图2显示了G-MDSC对术后无进展生存和肿瘤特异性生存的影响。
具体实施方式
实施例1
1.1外周单个核细胞悬液(Periphera lblood mononuclear cell，PBMC)的制备
分离人外周单个核细胞(PMBC)是免疫学研究中的一项基本操作。目前常用的分离PBMC的方法是Ficoll密度梯度离心法和Percoll密度梯度离心法。在本实验中，我们采用Ficoll密度梯度离心法，它能简单、快速、高效分离PBMC。分离原理是PBMC与血液中的红细胞、血小板、血浆等其它成分存在密度差异，利用等渗的混合溶液进行密度梯度离心时，会重新聚集分层，分成四层。最上层为血浆和血小板，中层为淋巴细胞分离液，最下层为红细胞和粒细胞，中间层上有一层白色、不透明的云雾状，即为单个核细胞层。
(1)收集2mL-8mL所获健康人外周血标本或膀胱癌患者外周血标本，流式细胞染色分析常用2mL-4mL，流式细胞分选常用8mL。将血液标本用等体积的无菌PBS液均匀稀释；
(2)另取一新的无菌离心管，加入同等体积的淋巴细胞分离液，将离心管置于斜45°角，使用一次性吸管沿离心管壁缓慢加入上述步骤(1)中所制备的外周血稀释液，切记不能震荡，两层液面应清晰分层；
(3)将离心管配平后，常温离心，20min，400g，升速1，降速1。整个离心过程大概耗时40min，不可强制暂停；
(4)小心取出离心管，离心管内应该可见四个分层：最上层为血浆和血小板，中层为淋巴细胞分离液，最下层为红细胞和粒细胞，中间层上有一层白色、不透明的云雾状，即为单个核细胞层；
(5)使用一次性吸管，插入上层，小心吸取含有PBMC的云雾层，缓慢操作，尽量不要吸取到淋巴细胞分离液。并将所获悬液置入一新的无菌离心管，用无菌PBS溶液洗涤细胞，再次离心，4℃，1500rpm，5min；
(6)弃上清后，取1mL流式细胞染色缓冲液重悬所得细胞，重悬混匀，置冰上待用。
1.2细胞活力鉴定及细胞计数
(1)用量程为20μL的移液器精确吸取10μl上述1.1步骤中制备所得的细胞悬液，与0.4％浓度的40μl台盼蓝稀释并染色，稀释后至台盼蓝终浓度为0.1％。若细胞悬液浓度高，可提前将细胞悬液稀释10倍和100倍后再进行台盼蓝染色，以保证细胞计算的精准度；
(2)用75％酒精清洗计数板和匹配的盖玻片，使用擦镜纸将计数板和盖破片擦拭干净，待其干后，合上盖破片，将载玻片置于显微镜上的载物台。同时打开显微镜开关，调好光圈强度和载物台位置；
(3)取10μl上述步骤(1)中的台盼蓝染色液，慢慢地沿盖玻片与计数板交界边缘缓慢加入，注意避免空泡的形成；
(4)在显微镜下进行计数，首先在4×4倍视野下找到计数区域，随后转换到10×10倍视野，用计数器进行细胞计数。计数过程中活细胞应为透亮的，圆形的，若发现蓝色细胞，为死细胞，且不算在细胞总数中。细胞浓度计算公式为：N/mL＝稀释倍数×四大格所计细胞总数×104/mL。
1.3运用流式细胞术行细胞染色及流式分析
(1)设置好空白对照组、ISOTYPE组、单染组和实验组，每组细胞总数为1×106个。取出5mL流式管，按照实验设置，做好标记，并稀释上述步骤所制的待测细胞悬液为1×106个/mL，加入对应的流式管中，每管1mL稀释后的细胞悬液；
(2)4℃，1500rpm离心5min,离心结束后，一次性弃除上清。加入100μl流式细胞染色缓冲液，用移液器轻轻地吹打均匀；
(3)按照抗体说明书计算所需抗体的体积，用移液器精确加入相对应的流式细胞抗体，用移液器轻轻地吹打混匀。具体染色方案如表1所示：
表1细胞膜表面分子染色方案
(4)盖好流式管的盖子，置于带盖的冰盒或4℃冰箱，避光孵育30min。染色30min后，加入5mL流式细胞染色缓冲液，以洗去未吸附的多余抗体，4℃，1500rpm离心5min；
(5)重复洗涤一次后，小心地弃去上清，加入1mL的4％多聚甲醛，以固定细胞；
(6)上流式细胞仪收集细胞，检测单个核细胞中CD33、HLA-DR、CD3、CD14、CD15和CD11b的表达情况，分析比较膀胱癌患者中MDSCS亚群的比例。
本实施例证实了膀胱癌患者也存在G-MDSC和M-MDSC，但两者的表达量不同。
流式分选MDSCs亚群的表型及比例。根据CD15和CD14的表达分为粒细胞型CD15+MDSCs(*Granulocytic MDSCs)的表型为CD11b+CD33lowHLA-DR-CD3-CD15+(图1*)，单核型CD14+MDSCs(**Monocytic MDSCs)的表型为CD11b+CD33lowHLA-DR-CD3-CD14+(图1**)。由图1可知，通过统计学研究发现高G-MDSC对新辅助化疗耐药。
实施例2高比例G-MDSC与NAC耐药相关并影响术后生存
利用SPSS，通过Kaplan Meier单因素分析G-MDSCs对膀胱癌新辅助化疗后无进展生存的影响，高比例粒细胞型髓源性抑制细胞与化疗耐药相关，高比例患者术后无进展生存时间明显降低(图2A)。
利用SPSS，通过Kaplan Meier单因素分析G-MDSCs对膀胱癌新辅助化疗后肿瘤特异性生存的影响，高比例粒细胞型髓源性抑制细胞与化疗耐药相关，高比例患者术后肿瘤特异性生存时间明显降低(图2B)。
实施例3
肿瘤微环境中的G-MDSC与新辅助化疗耐药有相当的关系，在肌层浸润性膀胱癌的治疗过程中，将以上G-MDSC的比例的中位值作为截点(cutoff值)，大于中位值定义为高表达，低于中位值定义为低表达。对于G-MDSCs比例的中位值20.2％(2.1–45.6％)，高G-MDSCs组患者化疗后，病理缓解6例；而低G-MDSCs组病理缓解26例，两者有显著性差异(P<0.001)。高M-MDSCs患者中12例病理缓解，低M-MDSCs患者中20例缓解，两者无显著性差异(P＝0.078)。如果病人的G-MDSC比例低于20％，可以先进行新辅助化疗，然后再进行根治性全膀胱切除术，这样有助于提高病人的五年生存率。
Claims (3)
1.粒细胞型髓源性抑制细胞在制备诊断预测肌层浸润性膀胱癌新辅助化疗敏感性效果的生物标记物的用途。
2.粒细胞型髓源性抑制细胞在制备诊断预测新辅助化疗肌层浸润性膀胱癌敏感性效果的试剂中的用途。
3.一种用于诊断预测新辅助化疗肌层浸润性膀胱癌敏感性效果的试剂盒，其特征在于：含有检测粒细胞型髓源性抑制细胞的试剂。
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