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一种以perk和ctr1为联合靶点的抑制胰腺癌细胞增殖的组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种以PERK和CTR1为联合靶点的抑制胰腺癌细胞增殖的组合物及其应用，属于生物医药技术领域。所述的组合物包括PERK抑制剂和CTR1抑制剂。本发明首次提出将CTR1靶点与PERK靶点联合作为胰腺癌药物治疗的靶点，为胰腺癌的治疗提出了新的思路。研究显示，与正常对照组相比，PERK抑制剂和CTR1抑制剂联合使用后，能明显抑制胰腺癌细胞的增殖以及成瘤能力。

Description

一种以PERK和CTR1为联合靶点的抑制胰腺癌细胞增殖的组合 物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种以PERK和CTR1为联合靶点的抑制胰腺癌细胞增殖的组合物及其应用。
背景技术
在世界范围内，胰腺癌的发病率呈现逐渐上升的趋势，大约36.8％的患者的存活期仅有5年。然而，目前常用的化疗药物、靶向治疗、放疗等治疗手段对于胰腺癌的治疗效果不佳。因此，急需提供一种更有效的治疗策略。
铜在肿瘤及肿瘤微环境中具有极其重要的作用，以铜为靶点的药物已成为一种极具吸引力的癌症治疗方法。到目前为止，7个II期临床研究已经评估了以铜为靶点的药物对包括肾癌、前列腺癌、食管癌和乳腺癌在内的癌症的抗癌作用。但是，这些临床试验显示，部分患者可以从这种治疗中获得预期的效果，特别是对乳腺癌患者。遗憾的是，很大比例的病人并未得到有效的治疗。因此，在现有治疗方案效果不佳的情况下，迫切需要进一步优化治疗方案，通过明确以铜为靶点的药物的作用机制，准确的联合用药，用以提升治疗效果，从而达到治疗目的，为患者减轻痛苦，延长患者生存期。
发明内容
本发明的目的在于克服现有治疗方案的不足而提供一种以PERK和CTR1为联合靶点的抑制胰腺癌细胞增殖的组合物及其应用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种以PERK和CTR1为联合靶点的抑制胰腺癌细胞增殖的组合物。
优选的，所述组合物包括PERK抑制剂和CTR1抑制剂。
优选的，所述PERK抑制剂包括GSK2606414、GSK2656157、ISRIB和PERK基因的siRNA中的一种或几种。
优选的，所述CTR1抑制剂为铜离子螯合剂和/或CTR1基因的siRNA。
优选的，所述铜离子螯合剂为四硫代钼酸铵和/或二硫化钼。
本发明还提供了一种所述的组合物在制备抑制胰腺癌细胞增殖的药物中的应用。
本发明首次提出将CTR1(铜转运蛋白)靶点与PERK(蛋白激酶R样内质网激酶)靶点联合作为胰腺癌药物治疗的靶点，为胰腺癌的治疗提出了新的思路。研究显示，与正常对照组相比，PERK抑制剂和CTR1抑制剂联合使用后，能明显抑制胰腺癌细胞的增殖以及成瘤能力，表明联合PERK靶点和CTR1靶点的治疗手段对于胰腺癌有显著的治疗效果，为临床治疗提供了新的治疗方案。
附图说明
图1为实施例1中单独或联合PERK抑制剂、CTR1抑制剂对胰腺癌细胞的细胞活力的影响；
图2为实施例2中si-CTR1和不同浓度的GSK单独和联合处理对胰腺癌细胞的细胞活力的影响；
图3为实施例3中单独或联合PERK抑制剂、CTR1抑制剂对胰腺癌细胞增殖的影响；
图4为实施例4中单独或联合PERK抑制剂、CTR1抑制剂对胰腺癌细胞凋亡的影响；
图5为实施例4中单独或联合PERK抑制剂、CTR1抑制剂对caspase3蛋白表达量的影响；
图6为实施例5各组PANC-1细胞异种移植瘤的形态；
图7为实施例5各组PANC-1细胞异种移植瘤试验期间体积变化；
图8为实施例5各组PANC-1细胞异种移植瘤试验期间重量变化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
测定单独PERK抑制剂、单独CTR1抑制剂、PERK抑制剂和CTR1抑制剂联合对胰腺癌细胞(PANC-1)的细胞活力的影响。
PERK抑制剂：GSK2606414(简称GSK)和PERK基因的siRNA(序列为5’-CCAGAGAGAGUGCAAGAAA-dTdT-3’，如SEQ ID NO:1所示，简称si-PERK)；
CTR1抑制剂：四硫代钼酸铵(TM)和CTR1基因的siRNA(序列为5’-AAGUUCCGCCGUAUCC-dTdT-3’，如SEQ ID NO:2所示，简称si-CTR1)；
对照试剂：si-NC(序列为5’-UCUCCGAACGUUGCACGU-dTdT-3’，如SEQ ID NO:3所示)和二甲基亚砜(DMSO)；
胰腺癌细胞购买自广州赛库生物技术有限公司。
根据上述四种抑制剂，设计两组试验：
第一组为GSK和TM单独和联合作用于PANC-1细胞，以DMSO作为对照；
第二组为si-PERK和si-CTR1单独和联合作用于PANC-1细胞，以si-NC为对照。
将PANC-1细胞在含有10％FBS、1％P/S(青霉素/链霉素双抗)的DMEM高糖培养基中，37℃、5％CO2条件下，培养至指数生长期。
将处于指数生长期的PANC-1细胞接种到96孔板中，接种密度为1×104个/孔，接种量为100μl/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养24h。然后按照第一组的试验设计，在含有PANC-1细胞的96孔板中，分别加入DMSO(0.1μl/孔)、TM(0.1μl/孔，终浓度50μM)、GSK(0.1μl/孔，终浓度10μM)、TM(0.1μl/孔，终浓度50μM)和GSK(0.1μl/孔，终浓度10μM)。每个处理组设置5个复孔。处理后继续培养48h。
将处于指数生长期的PANC-1细胞接种到6cm皿中，待细胞生长到贴壁密度为70％时使用LipofectamineTM3000转染试剂按照试剂说明按照第二组的试验设计进行转染，分别加入si-NC(5μl/皿)、si-CTR1(5μl/皿，终浓度50nM)、si-PERK(4μl/皿，终浓度80nM)、si-CTR1(5μl/皿，终浓度50nM)和si-PERK(4μl/皿，终浓度80nM)。转染4h后，换成含有血清的培养液继续培养，培养48h后进行qPT-PCR实验，验证敲除成功进行后续实验。
将转染成功后的每组细胞分别接种到96孔板中，接种密度为1×104个/孔，接种量为100μl/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养48h。每个转染组设置5个复孔。
培养结束后，加入5mg/ml的MTT溶液，10μl/孔，反应4h后，吸除培养液，按照100μl/孔加入DMSO(纯度＞99.5％)溶解甲臜颗粒。溶解10min后用酶标仪在490nm处检测OD值。结果如图1。从图1中可以看出，第一组和第二组中PERK抑制剂联合CTR1抑制剂处理后相对于单一试剂，显著抑制了PANC-1细胞的细胞活力。
实施例2
测定CTR1抑制剂si-CTR1与不同浓度的PERK抑制剂GSK单独和联合处理对PANC-1细胞活力的影响。
将PANC-1细胞在含有10％FBS、1％P/S(青霉素/链霉素双抗)的DMEM高糖培养基中，37℃、5％CO2条件下，培养至指数生长期。
将处于指数生长期的PANC-1细胞接种到96孔板中，接种密度为1×104个/孔，接种量为100μl/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养24h。单独GSK处理组，设置5个处理组，加入GSK使其终浓度分别为1μM、3μM、10μM、30μM、100μM；单独si-CTR1处理组，设置1个处理，实验按照实施例1的方法转染si-CTR1，得到转染成功的PANC-1细胞；联合GSK和si-CTR1处理组，先按照实施例1的方法转染si-CTR1，得到转染成功的PANC-1细胞，然后将转染成功的PANC-1细胞接种到96孔板中，接种量为100μl/孔，再按照单独GSK处理组的加药浓度，加入5个不同浓度的GSK试剂。加药后和转染成功后继续培养48h。每个处理组均设置5个复孔。
培养结束后，加入5mg/ml的MTT溶液，10μl/孔，反应4h后，吸除培养液，按照100μl/孔加入DMSO(纯度＞99.5％)溶解甲臜颗粒。溶解10min后用酶标仪在490nm处检测OD值。结果如图2。
从图2可以看出，相比于没有添加任何抑制剂的处理组，单独使用GSK时，只有在GSK的浓度为100μM时，PANC-1细胞的活力显著下降；单独使用50nM的si-CTR1处理后，也能够显著降低PANC-1细胞的活力；二者联合使用后，在si-CTR1的浓度为50nM的情况下，GSK浓度在1～3μM未能展现出明显的协同作用，甚至，相对于单独si-CTR1处理组还有所上升，但是在GSK浓度达到10μM以上时，PANC-1细胞的活力相对于单独si-CTR1处理显著下降。说明该浓度下的GSK抑制剂与si-CTR1联合使用对抑制PANC-1细胞活力具有显著的协同作用。
实施例3
测定GSK和TM单独和联合使用以及si-PERK和si-CTR1单独和联合使用对胰腺癌细胞增殖的影响。
将处于指数生长期的PANC-1细胞接种到24孔板中，接种密度为2×105个/孔，接种量为500μl/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养24h。然后分别加入DMSO(0.5μl/孔)、TM(0.5μl/孔，终浓度50μM)、GSK(0.5μl/孔，终浓度10μM)、TM(0.5μl/孔，终浓度50μM)和GSK(0.5μl/孔，终浓度10μM)。每个处理组设置3个复孔。处理后继续孵育24h。
将按照实施例1的方法分别转染si-CTR1、si-PERK、si-CTR1和si-PERK后的细胞接种到24孔板中，接种密度为2×105个/孔，接种量为500μl/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养24h，每个处理组设置3个复孔。
孵育24h后，吸除培养液，每孔加入500μl的含10μM EdU、10％FBS和1％P/S的DMEM培养液。于37℃继续孵育2h后。用3％BSA洗涤细胞，然后每孔加入250μl 4％的多聚甲醛溶液固定细胞15min，弃掉多聚甲醛固定液，使用PBS洗涤细胞1次，再按照250μl/孔加入0.3％Triton-X 100通透细胞20min，再次用3％BSA洗涤后，按照BeyoClickTM EdU-555细胞增殖检测试剂盒(碧云天，货号C0075L)提供的说明加入反应试剂，孵育30min。用Hoechst 33342标记细胞核。使用荧光显微镜拍摄记录实验结果。结果如图3。从图3可以看出，PERK抑制剂联合CTR1抑制剂处理后可以显著抑制PANC-1细胞的细胞增殖能力。
实施例4
测定GSK和TM单独和联合使用以及si-PERK和si-CTR1单独和联合使用对胰腺癌细胞凋亡的影响。
将处于指数生长期的PANC-1细胞接种到6孔板中，接种密度为2×105个/孔，接种量为2ml/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养24h。然后分别加入TM(2μl/孔，终浓度50μM)、GSK(2μl/孔，终浓度10μM)、TM(2μl/孔，终浓度50μM)和GSK(2μl/孔，终浓度10μM)。每个处理组设置3个复孔。处理后继续孵育24h。
将按照实施例1的方法分别转染si-CTR1、si-PERK、si-CTR1和si-PERK后的细胞接种到6孔板中，接种密度为2×105个/孔，接种量为2ml/孔，在37℃、5％CO2的条件下培养24h。每个处理组设置3个复孔。
培养结束后，每孔加入1ml 2.5％胰蛋白酶消化细胞，将收集到的各组细胞用1mM的1×PBS洗涤，每组使用195μl的1×结合缓冲液重悬细胞，然后加入10μl的FITC-AnnexinV和5μL的PI，室温(20℃)避光孵育15min，使用流式细胞仪检测凋亡细胞的比例。结果如图4。然后收集各处理组的细胞提取总蛋白进行Western Blot实验。结果如图5所示。
从图4中可以看出，TM组细胞凋亡比例为2.67，GSK组细胞凋亡比例为2.78，TM+GSK组细胞凋亡比例为6.11；si-CTR1组细胞凋亡比例为2.74，si-PERK组细胞凋亡比例为2.59，si-CTR1+si-PERK组细胞凋亡比例为6.77。可见，将PERK抑制剂和CTR1抑制剂联合使用后，能够显著提高胰腺癌细胞的凋亡比例。
从图5中可以看出，TM+GSK组和si-CTR1+si-PERK组caspase3蛋白的表达量明显增加。表明PERK抑制剂和CTR1抑制剂联合使用能够诱导caspase3蛋白表达量增加。
实施例5
测定PERK抑制剂和CTR1抑制剂联合对胰腺癌细胞成瘤能力的影响。
将PANC-1细胞接种至含有10ml 90％DMEM+10％FBS+1％P/S细胞培养液的培养皿中，在37℃、5％CO2的条件下培养至细胞完全贴壁，弃掉培养液。在每个培养皿中，加入1mlPBS清洗细胞后，加入1ml 2.5％的胰蛋白酶进行消化，待细胞完全被消化下来后，加入3ml90％DMEM+10％FBS细胞培养液，终止消化，然后转移至离心管中，在1000rpm下离心5min，弃掉上清，用浓度为1mM的1×PBS重悬，调整细胞浓度为2×107个/ml。
使用胰岛素注射器(BD)接种到6周龄雄性BAL/c小鼠右侧腋窝下，每只小鼠接种100μl(含细胞2×106个)。接种一周后，将20只小鼠随机分为4组，分别为GSK组、TM组、GSK+TM组，并以saline(生理盐水)组为对照。
GSK组：5mg/ml的GSK溶液灌胃，灌胃量为10ml/kg；
TM组：1mg/ml的TM溶液尾静脉注射，注射量为10ml/kg；
GSK+TM组：5mg/ml的GSK灌胃+1mg/ml的TM尾静脉注射，GSK灌胃量10ml/kg，TM尾静脉注射量10mg/kg；
Saline组：10ml/kg生理盐水灌胃+10ml/kg生理盐水尾静脉注射。
每天进行一次给药，持续给30天。
给药期间使用游标卡尺测量肿瘤大小并记录，每3天测量一次，至30天给药期结束为止。给药期结束后，使用戊巴比妥处死小鼠，切除异种移植瘤并称重记录。结果如图6～8所示。
由图6可以看出，TM+GSK组在给药后肿瘤大小及重量相比于saline组、GSK组和TM组显著减小。从图7和图8中记载的肿瘤体积和重量也能够看出，TM+GSK组显著降低了肿瘤的重量，缩小了肿瘤的体积。
由以上实施例可知，联合PERK抑制剂和CTR1抑制剂能够有效降低胰腺癌细胞的细胞活力、细胞增殖能力和提高细胞凋亡比例。在异种移植瘤模型中，联合PERK靶点和CTR1靶点治疗后能够有效减小瘤体体积、减轻瘤重，取得了更好的治疗效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种以PERK和CTR1为联合靶点的抑制胰腺癌细胞增殖的组合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物包括PERK抑制剂和CTR1抑制剂。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述PERK抑制剂包括GSK2606414、GSK2656157、ISRIB和PERK基因的siRNA中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述CTR1抑制剂为铜离子螯合剂和/或CTR1基因的siRNA。
5.如权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述铜离子螯合剂为四硫代钼酸铵和/或二硫化钼。
6.权利要求1～5任一项所述的组合物在制备抑制胰腺癌细胞增殖的药物中的应用。
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