CN114632088B - 阿糖胞苷化合物在制备治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了阿糖胞苷在制备治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途。本发明通过施用阿糖胞苷化合物，在细胞水平上能够有效的抑制阿糖胞苷的细胞增殖，呈明显的剂量依赖性；在动物模型水平上能够有效地抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存周期。因此本发明通过施用阿糖胞苷化合物，为H3K27M突变型脊髓胶质瘤的治疗提供了一种新的解决方案。

Description

阿糖胞苷化合物在制备治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，涉及阿糖胞苷化合物在制备治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途。
背景技术
脊髓胶质瘤发病率较脑胶质瘤相对较低，受到的关注和研究严重不足，NCCN治疗指南涉及脊髓星形细胞瘤部分从2005年至今几乎没有更新，迄今为止缺乏专门的治疗方案，目前的研究中均是参照颅内胶质瘤的治疗方案，然而近期研究发现，脊髓胶质瘤在临床生物学及分子遗传背景方面均与脑胶质瘤存在较大差异。
在临床特征方面，脊髓星形细胞瘤好发于年轻的成人，儿童病例罕见（中位年龄30岁）（yw），而大脑半球胶质瘤好发于中老年；虽然脊髓是脑干的直接延续，但发生于脑干的胶质瘤（如弥漫性内生性桥脑胶质瘤，DIPG）好发于5-10岁的儿童，成年病例罕见。H3K27M基因突变被认为是弥漫中线胶质瘤（丘脑、脑干及脊髓）的分子遗传特征，文献报道及前期研究均发现，更大程度的手术切除及术后放疗和脑胶质常用的化疗药替莫唑胺为基础的化疗均不能改善脊髓高级别星形细胞瘤的生存预后，因此亟需提供一种能够用于治疗脊髓胶质瘤的的化合物。
发明内容
本发明的目的是提高脊髓胶质瘤的治疗水平，提供一种治疗脊髓胶质瘤的新方案。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了阿糖胞苷化合物（C9H13N3O5）在制备治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途。
根据本发明，其中，所述脊髓胶质瘤为H3K27M突变型脊髓胶质瘤。
根据本发明，其中，所述药物中，所述阿糖胞苷化合物的含量为90-110mg/mL。
根据本发明，其中，所述药物的给药方式包括注射给药。
根据本发明，其中，所述注射给药包括静脉注射、皮下注射和鞘内注射中的至少一种。
根据本发明，其中，所述阿糖胞苷化合物的使用剂量为5-75毫克/平方米。
根据本发明，其中，所述阿糖胞苷化合物的结构如式（1）所示，CAS号：147-94-4；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式（1）。
根据本发明，其中，所述药物中还含有辅助成分；所述辅助成分包括0.9重量%的氯化钠和/或5重量%的葡萄糖。
本发明还提供了一种用于治疗脊髓胶质瘤的药物，其中，该药物以阿糖胞苷化合物作为有效成分；所述药物中，所述阿糖胞苷化合物的含量为90-110mg/mL。
根据本发明，其中，所述药物中还含有辅助成分，所述辅助成分包括0.9重量%的氯化钠和/或5重量%的葡萄糖。
通过上述技术方案，本发明通过使用阿糖胞苷化合物，在细胞水平上能够有效抑制脊髓胶质瘤的细胞增殖，呈明显的剂量依赖性；与此同时，在动物模型水平上能够有效抑制皮下种植脊髓胶质瘤小鼠的肿瘤生长。因此，本发明为脊髓胶质瘤的治疗提供了一种新方案。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
生物材料保藏信息
本发明涉及到的生物保藏信息包括：分类命名为：人源细胞；保藏单位为：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心；邮政编码：100101；地址为：北京市朝阳区北辰西路1号院3号；保藏日期为2021-09-17；保藏编号为：CGMCC No.23028。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明培养的H3K27M突变型脊髓胶质瘤细胞的二代测序结果。
图2是体外实验测定脊髓胶质瘤对阿糖胞苷化合物的敏感程度。
图3是体外实验测定脊髓胶质瘤对甲氨蝶呤化合物的敏感程度。
图4是体外实验测定脊髓胶质瘤对替莫唑胺化合物的敏感程度。
图5是给药阿糖胞苷化合物后的相对肿瘤体积增长情况。
图6是给药阿糖胞苷化合物后肿瘤体积增长情况。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供了阿糖胞苷化合物在制备治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途。
根据本发明，其中，所述脊髓胶质瘤为H3K27M突变型脊髓胶质瘤。
H3K27M突变是以星形细胞分化为主并伴有H3K27M突变的浸润中线的高级别胶质瘤，其中H3组蛋白中的27位的赖氨基酸突变为蛋氨基酸。
根据本发明，其中，所述药物中，所述阿糖胞苷化合物的含量为90-110mg/mL。
根据本发明，其中，所述药物的给药方式包括注射给药。
根据本发明，其中，所述注射给药包括静脉注射、皮下注射和鞘内注射中的至少一种。
根据本发明，其中，所述阿糖胞苷化合物的使用剂量为5-75毫克/平方米。
根据本发明，其中，所述阿糖胞苷化合物的结构如式（1）所示，CAS号：147-94-4；
Figure 286678DEST_PATH_IMAGE001
式（1）。
根据本发明，其中，所述药物中还含有辅助成分，所述辅助成分包括0.9重量%的氯化钠和/或5重量%的葡萄糖。
本发明还提供了一种用于治疗脊髓胶质瘤的药物，其中，所述药物以阿糖胞苷作为有效成分，所述药物中，所述阿糖胞苷化合物的含量为90-110mg/mL。
根据本发明，其中，所述药物中还含有辅助成分，所述辅助成分包括0.9重量%的氯化钠和/或5重量%的葡萄糖。
以下通过实施例进一步详细说明本发明。
实施例1
鞘内注射是治疗脊髓胶质瘤的潜在方式，本发明选择鞘内注射的方式给药阿糖胞苷进行细胞学实验（CCK8实验）。测定上述化合物在不同计量的药物浓度下对病人来源的脊髓胶质瘤细胞的抑制增殖作用。
实验过程如下：
（1）将阿糖胞苷化合物用DMSO配置为100mM的储备液，在-20℃下保存，再用细胞培养基稀释至不同浓度在4℃下保存一周。
（2）脊髓星形细胞瘤细胞的培养过程如下：
把脑胶质瘤组织块（在天坛医院按照符合医学伦理的操作流程手术摘取的脑胶质瘤组织）置于烧杯中，用Hanks液漂洗3次，去除血污；然后置于含有青链霉素的混合液中60分钟；用眼科剪把组织切成2-3毫米大小的块，以便于消化；加入相当于组织块总量50倍体积的胰蛋白酶液，然后一并倒入三角烧瓶中，结扎瓶口或塞以胶塞；置于37℃温箱消化，消化过程中每隔20分钟摇动一次；消化时间为60分钟；然后通过适宜不锈钢筛，滤掉尚未充分消化开的组织块；800转/分离心消化液，得到样本细胞，吸出上清，向沉淀中加入原代培养基，至细胞密度为105个/mL，之后置于37℃的恒温温箱中培养。其中，原代培养基的基础培养基为悬浮培养基，该悬浮培养基中包括：20ng/mL的EGF细胞因子、20ng/mL的bFGF细胞因子、20ng/mL链霉素和20ng/mL青霉素、B27（50×）和20ng/mL转铁蛋白。
将上述悬浮培养得到的单细胞悬液接种于超低吸附培养皿中培养，然后用消化酶消化成单细胞，重复操作传代培养至第4代时，部分原代细胞出现死亡、停止生长或生长缓慢的现象，另一部分原代细胞能够在不含血清的悬浮培养基中呈现良好增殖的状态，选取这些呈现良好增殖状态的细胞系作为进一步的筛选对象，进行MTT实验和Transwell实验，检测细胞系的增殖和迁移能力，选取增殖和迁移能力最强的一个细胞系，即为本发明培养的携带H3K27M突变的脊髓胶质瘤细胞，保藏编号为：CGMCC No.23028。
通过二代测序技术测定建立的脊髓胶质瘤干细胞携带的H3K27M突变，结果显示，该细胞携带H3K27M的突变，如图1所示。
取对数生长期的脊髓星形细胞瘤细胞均匀铺入96孔板中，使每孔铺入5000个细胞，24h后分别加入不同浓度的含阿糖胞苷培养基，使96孔板内细胞培养于终浓度为0-100μM阿糖胞苷，每个浓度下的细胞不少于5孔，继续培养。分别培养0h、3天、6天后，将CCK8液（购自于日本同仁化学研究所（Dojindo））按照与细胞培养基1：10的比例加入至96孔板细胞培养基中，继续于37℃下培养2h，酶标仪下测量波长为450nm处吸光值。
（3）按下述公式计算阿糖胞苷对脊髓星形细胞瘤细胞的抑制率：
抑制率(%)=(对照组OD–加药组OD)/对照组OD×100%；
根据计算结果，用GraphPad Prism 8拟合曲线，确定阿糖胞苷的半数抑制浓度为29.75μM，如图2所示。
对比例1
按照与实施例1相同的实验方案，甲氨蝶呤化合物处理脊髓星形细胞瘤细胞，前期实验数据不足，不能拟合出半数抑制浓度曲线，可见甲氨蝶呤化合物对脊髓星形细胞瘤细胞无抑制效果，具体如图3所示。
对比例2
采用相同实验方案，得出替莫唑胺对脊髓星形细胞瘤细胞的半数抑制浓度为1419μM，如图4所示。
根据实施例1和对比例1-2的实验结果可见，阿糖胞苷能够显著抑制脊髓星形细胞瘤细胞的增殖，诱导细胞凋亡能力较强，而甲氨蝶呤和脑胶质瘤一线化疗药替莫唑胺对于脊髓星形细胞瘤细胞的增殖抑制不敏感。
实施例2
5体积‰CMC-Na购自于北京北化精细化学品有限责任公司，Sigma-Aldrich，CAS9004-32-4。
选取5周龄雌性Balc裸鼠进行脊髓形细胞瘤PDX（patient derived xenografts）皮下种植，准备人源脊髓胶质瘤肿瘤块（2-3mm3大小），接种于裸鼠右腋下，接种后观察小鼠状态并测量肿瘤大小。选取成瘤较均一的小鼠，随机分为两组，分别为对照组与阿糖胞苷治疗组。
阿糖胞苷治疗组：阿糖胞苷溶于5体积‰CMC-Na（羧甲基纤维素钠）中，调节阿糖胞苷的终浓度为2.5mg/mL，每天腹腔注射新鲜配制的阿糖胞苷溶液200μL（给药量：25mg/kg），药物现用现配；对照组：每天腹腔注射200μL的5体积‰CMC-Na。
对照组与阿糖胞苷治疗组同时给药，连续给药14天。自给药第一天起，小鼠每三天称量一次体重，并进行肿瘤体积测量计算，肿瘤体积mm3=长径×短径×短径×0.5，相对肿瘤体积mm3=给药后每日小鼠肿瘤体积/给药起始小鼠肿瘤体积；给药结束后第二天进行最后一次小鼠体重和瘤体积测量，测量完成后所有动物安乐死处理，并及时剥离小鼠PDX肿瘤组织，留存图像信息后分别妥善保存。
结果如图5和6所示：阿糖胞苷能够有效抑制脊髓星形细胞瘤瘤裸鼠移植瘤模型的生长。
通过上述技术方案，可见，本发明通过使用阿糖胞苷化合物，在细胞水平上能够有效抑制脊髓胶质瘤的细胞增殖；在动物模型水平上能够有效抑制皮下种植脊髓胶质瘤小鼠的肿瘤生长。因此，本发明为脊髓胶质瘤的治疗提供了一种新方案。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (6)

1.阿糖胞苷化合物在制备治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途，所述脊髓胶质瘤为以星形细胞分化为主并伴有H3K27M突变的浸润中线的高级别胶质瘤。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物中，所述阿糖胞苷化合物的含量为90-110mg/mL。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物的给药方式包括注射给药。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述注射给药包括静脉注射、皮下注射和鞘内注射中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述阿糖胞苷化合物的使用剂量为5-75毫克/平方米。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物中还含有辅助成分，所述辅助成分包括0.9重量%的氯化钠和/或5重量%的葡萄糖。
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