CN111732631B - 一种多肽及其在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向TRIB3/AKT相互作用的多肽或所述多肽的衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。所述多肽的氨基酸序列表SEQ ID No.1所示。所述多肽或多肽衍生物能够特异性地与TRIB3结合,从而阻断TRIB3/AKT1相互作用,促进FOXO1蛋白降解,抑制SOX2表达,因此应用于治疗和预防肿瘤的药物制备中。所制备的药物在治疗肿瘤疾病中,具有疗效显著,毒副作用少,使用安全的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域,具体涉及一种多肽及其在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用。
背景技术
肿瘤干细胞是肿瘤发生的源泉,是肿瘤复发转移、耐药的关键因素。目前肿瘤的治疗策略主要为手术与化疗,虽然取得了很大成功,但是由于治疗过程中产生的耐药、复发与转移现象,导致患者生存率严重降低。因此靶向肿瘤干细胞是解决以上难题的重要思路。肿瘤微环境是维持肿瘤干细胞的土壤,肿瘤微环境能刺激肿瘤细胞高表达应激蛋白TRIB3,TRIB3/AKT1相互作用,抑制p-AKT形成,进而抑制p-FOXO1生成,阻断FOXO1蛋白质降解通路,FOXO1在细胞核中大量堆积,促进干细胞转录因子SOX2的表达水平,从而维持各种肿瘤干细胞功能。
因此作为肿瘤微环境维持肿瘤干细胞功能的关键机制,TRIB3/AKT1相互作用是靶向肿瘤干细胞的潜在靶标。靶向TRIB3/AKT1相互作用,促进p-AKT生成,促进FOXO1降解,抑制SOX2表达,会在治疗各种肿瘤干细胞引起的肿瘤复发转移、耐药策略中发挥重要作用。
蛋白质/蛋白质相互作用在各种生物学功能中发挥着重要的作用,也是人类各种疾病的潜在治疗靶标。目前阻断蛋白质/蛋白质相互作用的药物是新药研发的热点领域。蛋白多肽及其类似物可以作为干扰蛋白质/蛋白质相互作用的先导物。
靶向TRIB3/AKT相互作用的化合物或多肽药物能够激活p-AKT,促进FOXO1降解,抑制SOX2下游靶基因的活性。靶向性强、副作用小,具有良好的抑制肿瘤发生和发展的成药前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对TRIB3/AKT导致药物高耐药率以及缺乏直接靶向引起肿瘤干细胞药物的现状,提供一种恢复AKT磷酸化,促进FOXO1蛋白降解,抑制SOX2表达的多肽或其衍生物及其在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
本发明的发明人经过深入的研究和反复的试验发现,获得了能够靶向抑制TRIB3/AKT相互作用的多肽Ae(氨基酸序列参见序列表SEQ ID No.2),能够抑制多种肿瘤细胞体外成球、体内成瘤,从而应用于制备治疗肿瘤的药物中。基于发明人的研究工作,本发明提供下述的技术方案。
本发明提供的技术方案之一是:一种靶向TRIB3/AKT相互作用,促进FOXO1蛋白降解,抑制SOX2表达的多肽或所述多肽的衍生物,所述多肽的氨基酸序列如将序列表SEQ IDNo.2所示的氨基酸序列。
所述的多肽的衍生物为本领域常规的衍生物,较佳地,包括所述多肽与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽、所述多肽与病毒形成的融合肽,多肽或其衍生物的常规修饰,包括乙酰化、酰胺化、环化、糖基化、磷酸化、烷基化、生物素化、荧光基团修饰、聚乙二醇PEG修饰、固定化修饰。
其中,本发明所述的细胞穿膜肽为本领域常规的细胞穿膜肽,只要其能辅助将所述多肽送入细胞以发挥作用即可。一般,所述的细胞穿膜肽为由10~30个氨基酸组成的短肽分子。
其中,上述SEQ ID No.2所示的氨基酸序列中可进行适当地氨基酸替换、缺失或添加,只要使改造后的氨基酸序列仍然能够与TRIB3特异性结合并且保持改造前的活性即可。
本发明提供的技术方案之二是:一种靶向促进TRIB3/AKT相互作用,促进FOXO1蛋白降解,抑制SOX2表达的多肽或所述多肽的衍生物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
所述的肿瘤为本领域常规的肿瘤。较佳地是乳腺癌、肠癌。其中,所述乳腺癌为Luminal型乳腺癌、HER2+乳腺癌或者Basal样乳腺癌;所述肠癌为结肠癌或直肠癌。
所述预防是本领域常规的预防,较佳的指存在可能的肿瘤因素时,使用后防止或降低肿瘤的产生。所述治疗是本领域常规的治疗,较佳的指减轻肿瘤的程度,或者治愈肿瘤使之正常化,或者减缓肿瘤的进程。
本发明提供的技术方案之三是:一种抗肿瘤的药物组合物,其含有上述靶向促进TRIB3/AKT,促进FOXO1蛋白降解,抑制SOX2表达的多肽或所述多肽的衍生物。
所述的活性成分是指具有预防或治疗肿瘤功能的化合物。在所述药物组合物中,所述的靶向TRIB3/AKT相互作用,促进FOXO1蛋白降解,抑制SOX2表达的多肽或所述多肽可以单独作为活性成分或和其他具有抗肿瘤活性的化合物一起作为活性成分。
本发明所述的药物组合物的给药途径较佳的为注射给药或口服给药。所述注射给药较佳的包括静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮内注射或皮下注射等途径。所述的药物组合物为本领域常规的各种剂型,较佳的为固体、半固体或液体的形式,可以为水溶液、非水溶液或混悬液,更佳的为片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂或输注剂等。
较佳地,本发明所述的药物组合物还包括一种或多种药用载体。所述的药用载体为本领域常规药用载体,所述的药用载体可以为任意合适的生理学或药学上可接受的药物辅料。所述的药物辅料为本领域常规的药物辅料,较佳的包括药学上可接受的赋形剂、填充剂或稀释剂等。更佳地,所述的药物组合物包括0.01~99.99%的上述蛋白质和0.01~99.99%的药用载体,所述百分比为占所述药物组合物的质量百分比。
较佳地,所述的药物组合物的施用量为有效量,所述有效量为能够缓解或延迟疾病、退化性或损伤性病症进展的量。所述有效量可以个体基础来测定,并将部分基于待治疗症状和所寻求结果的考虑。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的多肽或多肽衍生物能够靶向TRIB3/AKT相互作用,促进FOXO1蛋白降解,抑制FOXO1下游信号通路的激活,从而应用于抗肿瘤的药物的制备中。所制备的药物在治疗肿瘤疾病中,具有疗效显著,毒副作用少,使用安全的优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
若无特别说明,实施例中所述的PBS溶液,指浓度为0.1M、pH值为7.2的磷酸盐缓冲液。
实施例中所述的室温为本领域常规的室温,较佳的为15~30℃。
实验结果用均值±标准误表示,经参数或者非参数方差检验,经比较p<0.05认为有显著性差异,p<0.01认为有极其显著性差异。
实施例1多肽的合成
对照肽和多肽Ae的氨基酸序列参见序列表SEQ ID No.2。多肽Ae由中肽生化有限公司合成并纯化。
表1氨基酸序列表SEQ
实验例2用表面等离子共振的方法检测多肽与TRIB3蛋白的结合能力
表面等离子共振实验在表面等离子共振仪Biacore T200中进行,操作步骤按照等离子共振仪Biacore T200的说明书进行。具体步骤如下:
1.将纯化的TRIB3蛋白(购自义翘神州公司)通过氨基偶联到CM5芯片上(购自GE公司),按10μL/min的流速洗脱除去未结合的蛋白,并且平衡芯片表面2小时。其中,氨基偶联、洗脱和平衡的具体步骤参见GE公司CM5芯片的相关说明书。
2.自动进样250μL不同浓度(2500、1250、62.5、31.25、15.62、7.81、3.9、1.95和0.975nM)的实施例1所制备的对照肽与AE多肽片段,整个表面等离子共振实验在25℃进行。所使用的缓冲液为HBS-EP缓冲液[0.01M HEPES、0.15M NaCl、3mM EDTA和0.005%(w/w)表面活性剂]。用Biacore T200自带分析软件模拟不同浓度多肽与TRIB3的结合曲线,计算出多肽与TRIB3蛋白的亲和力。表2说明,肽段对照肽、AE与TRIB3蛋白的亲和力。
表2多肽AE与TRIB3蛋白的亲和力测试
实验例3免疫印迹实验验证多肽打断TRIB3/AKT相互作用
1.收集对数生长期的乳腺癌细胞MCF7,结肠癌细胞SW620,分别用DMEM、L15培养基调整细胞浓度,制成20万个/mL的细胞悬液。
2.将8mL步骤1所制得的细胞悬液加入100cm2培养皿进行培养,12小时后换成新的培养基,并且分别加入0.5、1、2μM实施例1所制得的穿膜肽-对照肽、穿膜肽-AE。
3.12小时后,收集细胞,加入CoIP裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)(按照使用说明书,用前加入蛋白酶抑制剂PMSF和leupeptin,aprotinin等其它抑制剂),冰上裂解30min;12000rpm,4℃离心30min;吸取上清,加入AKT抗体(购自CST公司),4℃旋转2小时。加入Protei-A/G琼脂糖,4℃旋转过夜。
4. 3000rpm,4℃离心5min。弃上清,用CoIP裂解液洗5遍。加入2x上样缓冲液,98℃变性5min。
5.取所有样品按照《分子克隆》所述的方法进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。电泳结束后,进行免疫印迹检测。
6.免疫印迹结果利用Gel-Pro Analyzer32Analyzer4.0进行定量分析,计算每个剂量与对照组对比,TRIB3/AKT相互作用降低的百分比,确定多肽打断TRIB3/AKT相互作用是否具有剂量依赖性。结果如表3-4所示。表3-4说明,与对照肽相比,多肽AE能剂量依赖地打断TRIB3/AKT相互作用
表3穿膜肽-AE对MCF7细胞TRIB3/AKT相互作用的影响
表4穿膜肽-AE对SW620细胞TRIB3/AKT相互作用的影响
实验例4免疫印迹实验验证多肽对FOXO1蛋白的半衰期的影响
1.收集对数生长期的乳腺癌细胞MCF7,用DMEM培养基调整细胞浓度,制成20万个/mL的细胞悬液。
2.将2mL步骤1所制得的细胞悬液加入6孔板进行培养,12小时后换成新的培养基,并且分别加入1μM实施例1所制得的对照肽、多肽AE。
3. 12小时后,按时间点加入蛋白合成抑制剂放线菌酮(Cycloheximide,CHX),使其作用时间分别为24h,12h,8h,4h,2h,0h。每过12h分别补加1μM实施例1所制得的多肽对照、AE。
4.收集细胞,加入RIPA裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)(按照使用说明书,用前加入蛋白酶抑制剂PMSF和leupeptin,aprotinin等其它抑制剂),冰上裂解30min;12000rpm,4℃离心30min;吸取上清,用BCA法对蛋白进行定量,按照定量结果将蛋白调整成统一浓度,加入5×上样缓冲液,98℃变性5min。
5.取部分样品按照《分子克隆》所述的方法进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。电泳结束后,进行免疫印迹检测。
6.免疫印迹结果利用Gel-Pro Analyzer32Analyzer4.0进行定量分析,并绘制时间相关FOXO1含量变化曲线,确定FOXO1蛋白含量下降至CHX作用0h时的50%所需时间,即为FOXO1蛋白半衰期。结果如表5所示。表5说明,与对照肽相比,多肽AE能明显降低FOXO1蛋白半衰期。
表5多肽对细胞FOXO1蛋白半衰期的影响
实验例5体外成球实验验证多肽穿膜肽-AE抑制乳腺癌细胞体外成球
其操作步骤如下:
1.收集对数生长期的乳腺癌细胞MCF7,结肠癌细胞SW620、自发乳腺癌小鼠模型MMTV-PyVT、MMTV-Erbb2、病人来源的乳腺癌细胞PDX,分别取适量细胞,用StemXVivoSerum-Free Tumorsphere Media(购自R&D公司)重悬。
2.将100μL步骤1所制得的细胞悬液加入低吸附96孔板(购自Corning公司)进行培养,24小时后分别加入穿膜肽-对照肽、穿膜肽-AE,继续培养5-7天后,进行统计形成微球的数目。
其结果表6-10所示。表6-10结果说明,穿膜肽-AE抑制乳腺癌细胞微球形成。
表6多肽AE抑制乳腺癌MCF7细胞的体外成球(1000细胞)
表7多肽AE抑制结肠癌SW620细胞的体外成球(1000细胞)
表8多肽AE抑制乳腺癌MMTV-PyVT细胞的体外成球(10000细胞)
表9多肽AE抑制乳腺癌MMTV-Erbb2细胞的体外成球(10000细胞)
表10多肽AE抑制乳腺癌PDX细胞的体外成球(1000细胞)
实验例6体内成瘤实验验证穿膜肽-AE抑制MMTV-PyVT肿瘤发生率
其操作步骤如下:
1.利用试剂盒分离MMTV-PyVT乳腺癌单细胞(购自美天旎公司),加入生物素标记的CD31、CD45、TER119抗体(BD公司),4℃孵育15min,用分选缓冲液洗1次。加入Anti-biotin的磁珠(美天旎公司),4℃孵育15min,用分选缓冲液洗1次。进行磁珠分选,收集CD31-CD45-TER119-细胞,即为小鼠乳腺癌细胞。
2.将步骤1所制得的细胞悬液调整细胞密度与Matrigel(BD公司)按1:1比例混合,按照10000、1000、100剂量准备充足量细胞。进行FVB小鼠第四脂肪垫原位接种10μL,每组10只动物。
3.接种第二天,按2mg/kg剂量进行腹腔注射穿膜肽-对照肽、穿膜肽-AE,每周给药2次。接种细胞6周后,统计肿瘤发生率。
其结果表11所示。表11的结果说明,穿膜肽-AE抑制乳腺癌MMTV-PyVT肿瘤发生率。
表11多肽AE抑制乳腺癌MMTV-PyVT肿瘤发生率
实验例7体内成瘤实验验证穿膜肽-AE抑制乳腺癌PDX肿瘤发生率
其操作步骤如下:
1.利用试剂盒分离PDX乳腺癌单细胞(购自美天旎公司)。
2.将步骤1所制得的细胞悬液调整细胞密度与Matrigel(BD公司)按1:1比例混合,按照1500、500、150剂量准备充足量细胞。进行免疫缺陷小鼠NPG(维通达公司)第四脂肪垫原位接种10μL,每组5只动物。
3.接种第二天,按2mg/kg剂量进行腹腔注射穿膜肽-对照肽、穿膜肽-AE,每周给药2次。接种细胞6周后,统计肿瘤发生率。
其结果表12所示。表12的结果说明,穿膜肽-AE抑制乳腺癌PDX肿瘤发生率。
表12多肽AE抑制乳腺癌PDX肿瘤发生率
上述实施例结果表明,本发明的多肽具有显著的抗肿瘤作用,可作为活性成份用于制备抗肿瘤的药物。
应理解,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
序列表
<110> 中国医学科学院药物研究所
<120> 一种多肽及其在制备治疗和预防肿瘤的药物中的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(human)
<400> 1
Ala Ala His Thr Ala Ala Glu Asn Arg Val Ala Ala Asn
1 5 10
<210> 2
<211> 13
<212> PRT
<213> 人(human)
<400> 2
Val Ala His Thr Leu Thr Glu Asn Arg Val Leu Gln Asn
1 5 10
Claims (2)
1.一类多肽在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述多肽选自多肽AE和穿膜肽-AE,所述穿膜肽-AE为多肽AE与细胞穿膜肽接连所形成的嵌合肽;所述肿瘤为乳腺癌,所述多肽AE的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述乳腺癌为Luminal型乳腺癌、HER2+乳腺癌或者Basal-like乳腺癌。
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