CN114989259A - 一种小分子肽Ped4及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种小分子肽Ped4及应用。本发明的小分子肽Ped4氨基酸序列为FLWSRILFRLRK。本发明提供的小分子肽Ped4具有抑制神经胶质瘤细胞活性、抑制神经胶质瘤细胞转移和抑制神经胶质瘤细胞增殖作用。本发明的小分子肽Ped4具有分子量小、易于合成、选择性高和毒性低等优点,对神经胶质瘤细胞、神经胶质瘤细胞的转移和神经胶质瘤细胞的增殖具有明显的抑制效果,可作为现有抗癌药的替代药物或辅助药物的候选分子。
Description
技术领域
本发明涉及生物活性肽技术领域,具体涉及一种小分子肽Ped4及应 用。
背景技术
神经胶质瘤是中枢神经系统最常见的,发病率最高的原发恶性肿瘤, 严重危害人类健康。到目前为止,以手术治疗、放射治疗和药物治疗等组 成的综合治疗仍是目前治疗脑胶质瘤的主要方法。其中药物治疗过程中起 着重要的作用。目前临床治疗药物以小分子和抗体药物为主,如替莫唑胺、 福莫司汀和阿达木单抗等。但此类药物选择性差,副作用高,并且由于血 脑屏障、肿瘤组织内及周边水肿脑组织间隙静水压较高等因素降低了肿瘤内化疗药物的有效浓度,长期使用导致肿瘤发生耐药性。开发新型的抗癌 药物最新进展中,抗癌肽表现出的高选择性、高活性和低毒性以及不产生 耐药性的特性一度被认为是对抗各种恶性肿瘤的新型武器。因此,非常有 必要开发新型高活性的抗神经胶质瘤肽作为药物候选分子。
发明内容
本发明的目的在于,针对现有技术的上述不足,提供了一种小分子肽 Ped4及应用。
为实现上述目的,本发明采用如下的技术方案:
本发明的第一目的在于提供一种小分子肽Ped4,所述小分子肽Ped4 的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示,为FLWSRILFRLRK。
进一步的,所述小分子肽Ped4的分子量为1635.03Da,等电点为12.30。
本发明的第二目的在于提供上述小分子肽Ped4在制备抗神经胶质瘤药 物中的应用,所述小分子肽Ped4的分子量为1635.03Da,等电点为12.3, 氨基酸序列为SEQ ID NO:1所示,为FLWSRILFRLRK。
进一步的,所述小分子肽具有抑制神经胶质瘤细胞活性作用,所述小 分子肽Ped4的抑制U251细胞的IC50为25.68±0.74μM;抑制U87细胞的IC50为15.85±0.38μM;抑制T98G细胞的IC50为23.37±2.03μM。
进一步的,所述小分子肽Ped4具有抑制神经胶质瘤细胞迁移作用。
进一步的,所述小分子肽Ped4具有抑制神经胶质瘤细胞增殖作用。
本发明的第三目的在于提供一种抗神经胶质瘤药物,包括上述小分子 肽Ped4或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
所述的药学上可接受的盐为本领域常规的成盐反应,例如:由碱和酸 之间的化学反应形成盐,如:NH3+H2SO4→(NH4)2SO4。
盐可以为碱性盐、酸性盐,或中性盐。碱性盐在水中产生氢氧根离子 而酸性盐产生水合氢离子。
小分子肽Ped4可分别在阴离子基团或阳离子基团之间,与阳离子或阴 离子形成本发明小分子肽Ped4的盐。这些基团可位于本发明小分子肽Ped4 的肽部分。
本发明小分子肽Ped4的阴离子基团,可以包括肽部分的游离羧基。肽 部分通常包括C-末端的游离羧酸基团。
肽部分的阳离子基团在本发明中不做限定的,包括N-末端的游离氨基 (如果存在的话)以及内部碱性氨基酸残基(例如Arg和Lys)的任何游离氨基。
在具体实施方案中,本发明小分子肽Ped4的类似物为碱性盐。这些盐 可例如在肽部分的阴离子基团和钠或钾阳离子之间形成。
在另一具体实施方案中,本发明小分子肽Ped4的类似物为酸性盐。这 些盐可例如在肽部分的阳离子基团和氯离子或乙酸根阴离子之间形成。
还可以让游离羧酸基团与醇或苯酚反应来形成本发明衍生物的酯,酯 形成可涉及肽C-末端的游离羧基和/或侧链中的任何游离羧基。
还可以通过让游离羧酸基团与胺或取代的胺反应,或通过让游离的或 取代的氨基与羧酸反应,来形成本发明衍生物的酰胺。酰胺形成可涉及肽 C-末端的游离的羧基、侧链中的任何游离的羧基、肽N-末端的游离的氨基 和/或肽和/或侧链中的肽的任何游离的或取代的氨基。
在具体实施方案中,所述小分子肽Ped4呈药学上可接受的盐形式。在 另一具体实施方案中,所述小分子肽Ped4呈药学上可接受的酰胺形式,优 选在肽C-末端带有酰胺基团。在再另一具体实施方案中,所述小分子肽Ped4 呈药学上可接受的酯形式。
进一步的,所述小分子肽Ped4为唯一有效活性成分。
在裸鼠皮下移植瘤模型实验中,本发明的小分子肽Ped4按照经腹腔注 射给药,剂量为10mg/kg,2天一次,28天后肿瘤细胞明显小于没有给药的 对照组,进一步统计模型鼠肿瘤的体积和重量,结果表明小分子肽Ped4表 现出明显的抑制效果,和体外细胞实验抑制效果一致。
进一步的,所述抗神经胶质瘤药物还包括药学上可接受的赋形剂。
术语“赋形剂”广泛指有效活性成分以外的任何组分。赋形剂可为惰性物 质、非活性物质和/或无医药活性的物质。
赋形剂可满足不同目的,例如作为载体、溶媒、稀释剂、片剂助剂和/ 或改进活性物质的给予和/或吸收。赋形剂在这里不做限定,根据制剂工艺 进行选择,包括但不限于:溶剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂、pH 调节剂、表面活性剂,佐剂,离子强度增强剂、螯合剂、稳定剂或其任何 组合。
进一步的,所述抗神经胶质瘤药物的剂型包括药剂学上可接受的任意 一种剂型。
本发明的药物可以配制成医学领域已知的任何剂型,例如,缓释剂、 胶囊剂、颗粒剂、口服液、片剂或注射剂等。优选剂型取决于预期的给药 方式和预防/治疗用途。例如,药物为液体制剂,即包含水的水性制剂。液 体制剂可为溶液剂或混悬剂。水性制剂通常包含至少50%w/w的水或至少 60%、70%、80%或甚至至少90%w/w的水。或者,药物可为固态制剂,例 如冻干或喷雾干燥组合物,其可原样使用,或医生或患者在临用前向其中 加入溶剂和/或稀释剂使用。
水性制剂的pH可为pH 3-pH 10之间的任何值,例如约7.0-约9.5;或 约3.0-约7.0。
按照本领域常规的制剂工艺,在具体实施方案中,例如,可通过下述 方法来制备注射剂:在适当的溶剂中加入必需剂量的本发明的小分子肽 Ped4,以及任选地,同时掺入其他改善的成分(包括但不限于,溶剂、稀 释剂、缓冲剂、防腐剂、等渗剂、pH调节剂、表面活性剂,佐剂,离子强 度增强剂、螯合剂和稳定剂,或其任何组合),随后过滤除菌。或者可通过下述方法来制备冻干制剂:在适当的溶剂中掺入必需剂量的本发明的多 肽,以及任选地,同时掺入其他期望的成分(溶剂、稀释剂、缓冲剂、防腐 剂、等渗剂、pH调节剂、表面活性剂,佐剂,离子强度增强剂、螯合剂、 稳定剂或其任何组合),随后过滤除菌,冷冻干燥或直接冰冻。
缓冲剂可选自:乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、 甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)- 氨基甲烷、、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸及 其混合物。
防腐剂可选自苯酚、邻甲酚、间甲酚、对甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯基乙醇、苄醇、 氯丁醇和苯甲酸、咪脲、氯己定、脱氢乙酸钠、氯甲酚、对羟基苯甲酸乙 酯、苄索氯铵、氯苯甘醚及其混合物。防腐剂可以0.1mg/ml-20mg/ml的浓 度存在。
等渗剂可选自盐(例如氯化钠)、糖或糖醇、氨基酸(例如甘氨酸、组氨 酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、色氨酸、苏氨酸)、糖醇(例 如丙三醇(甘油)、1,2-丙烷二醇(丙二醇)、1,3-丙烷二醇、1,3-丁烷二醇)、 聚乙二醇(例如PEG400)及其混合物。可使用任何糖,例如单糖、二糖或多 糖或水溶性葡聚糖,包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦 芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、支链淀粉、糊精、环糊精、α和β HPCD、可溶淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素-Na。糖醇定义为具有至少 一个-OH基团的C4-C8烃,包括例如甘露醇、山梨醇、肌醇、半乳糖醇、 卫矛醇、木糖醇和阿拉伯糖醇。
螯合剂可选自乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸和天冬氨酸的盐及其混合 物。
表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表 面活性剂和/或两性离子表面活性剂。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明提供了具有抑制神经胶质瘤细胞活性、抑制神经胶质瘤细胞转 移和抑制神经胶质瘤细胞增殖的小分子肽Ped4,其具有分子量小、易于合 成、选择性高和毒性低等优点,对神经胶质瘤细胞、神经胶质瘤细胞的转 移和神经胶质瘤细胞的增殖具有明显的抑制效果,可作为现有抗癌药的替 代药物或辅助药物的候选分子。
附图说明
图1a为小分子肽Ped4的HPLC分离纯化图谱;
图1b为采用MALDI-TOF MS对小分子肽Ped4分子量鉴定图谱;
图2a为小分子肽Ped4对U251胶质瘤细胞抑制作用效果图谱;
图2b为小分子肽Ped4对U87胶质瘤细胞抑制作用效果图谱;
图2c为小分子肽Ped4对T98G胶质瘤细胞抑制作用效果图谱;
图2d为小分子肽Ped4对HEK293T细胞抑制作用效果图谱;
图3a为小分子肽Ped4对U251胶质瘤细胞抑制作用的IC50曲线图;
图3b为小分子肽Ped4对U87胶质瘤细胞抑制作用的IC50曲线图;
图3c为小分子肽Ped4对T98G胶质瘤细胞抑制作用的IC50曲线图;
图4为小分子肽Ped4对U87胶质瘤细胞的抗迁移作用图谱;
图5a为U87胶质瘤细胞移植裸鼠模型中胶质瘤细胞大小变化对比图谱;
图5b为小分子肽Ped4对U87胶质瘤细胞抑制大小统计数据图谱;
图5c为小分子肽Ped4对U87胶质瘤细胞移值重量统计图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面结合具体实施例 和附图,对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例中,所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法,所用的 材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。神经胶质瘤细胞株: U87人脑星形胶质母细胞瘤细胞、U251人神经胶质细胞瘤细胞、T98G人 胶质母细胞瘤细胞。
实施例1
1、小分子肽Ped4的制备
步骤S1,称取树脂0.2g放置于干燥洁净的反应管中,加入适量的N, N-二甲基酰胺(DMF),活化30min。称取第一氨基酸残基1mmol,4-二 甲氨基吡啶(DMAP)150mg加入到反应管中,DMF做为溶剂反应3h,反应 完毕后用DMF洗3-6次,加入适当的吡啶和乙酸酐,体积比为1:1,反应 30min,反应完毕后DMF洗3-6次。然后用哌啶洗脱氨基酸的保护基团 Fmoc,洗脱两次,每次15min,再用DMF洗4次,甲醇洗2次;
步骤S2,称第二个氨基酸3mmol,HCTU3mmol于反应管中,加入 DIEA0.5mL,反应40min,用DMF洗3-6次,加入哌啶溶液两次洗脱氨基 酸的保护基团Fmoc,每次10min,再用DMF洗4次,甲醇洗2次;
步骤S3,重复步骤S2直到最后一个氨基酸残基;
步骤S4,最后一个氨基酸反应完毕后,用三氟乙酸切割2h,反应抽滤, 得到多肽的三氟乙酸溶液,用乙醚沉淀,离心,再用乙醚洗3-5遍,得到白 色固体,经过HPLC脱盐冻干得到多肽样本。
结果如图1所示,通过HPLC纯化和MALDI-TOF MS鉴定获得纯度大 于98%的小分子肽Ped4,分子量为1634.63Da,与本发明的小分子多肽Ped4 的理论分子量1635.03Da的偏差在可接受范围内,证明了制备的多肽为小 分子肽Ped4。
2、小分子多肽Ped4对胶质瘤细胞的抑制效果
培养的U251,U87和T98G细胞经胰酶消化后,用含10%FBS的培养 基重悬,进行CCK-8实验测定。在CCK-8实验中,细胞以1×105的密度接 种于96孔板中,小分子肽Ped4以不同浓度(2~250μM)稀释加入孔中, 每个浓度设5个复孔,孵育24小时,加10μL的CCK-8孵育4小时,酶标 仪测出吸光值。
培养的HEK293T细胞经胰酶消化后,用含10%FBS的培养基重悬,进 行CCK-8实验测定。在CCK-8实验中,细胞以1×105的密度接种于96孔 板中,小分子肽Ped4以不同浓度(2~250μM)稀释加入孔中,每个浓度设 5个复孔,孵育24小时,加10μL的CCK-8孵育4小时,酶标仪测出吸光 值。
结果如图2a-2c所示,小分子肽Ped4对三种胶质瘤细胞U251,U87和 T98G都有明显的抑制作用,由图3a-3c所示的IC50曲线图可知小分子肽 Ped4的抑制U251细胞的IC50为25.68±0.74μM;抑制U87细胞的IC50为 15.85±0.38μM;抑制T98G细胞的IC50为23.37±2.03μM。
同时小分子肽Ped4对HEK293T细胞抑制活性微弱,结果如图2d所示, 小分子肽Ped4仅在高浓度下对HEK293T细胞显示微弱的抑制活性,具备 一定的选择性。说明小分子肽Ped4具备一定的选择性,对正常细胞表现抑 制作用微弱,毒性低。
3、小分子肽Ped4对U87胶质瘤细胞的迁移的抑制作用
取对数生长期的U87肿瘤细胞,常规消化用含1%FBS的培养基重悬细 胞,调整细胞密度为(2~5)×105/ml,取100μL细胞悬液接种于Transwell小室 的上室,下室加入600μL含10%FBS的培养基,培养细胞24h,后取出小 室置烧杯内涮洗,结晶紫染色,拍照统计细胞数量。
结果如图4所示,5μM和15μM的小分子肽Ped4孵育后,与对照组相 比均有下降且具有浓度依赖性,在15μM的时候差异尤为明显。
4、小分子肽Ped4对U87胶质瘤细胞在裸鼠皮下移植瘤模型中的抗增 殖作用
为了进一步验证小分子肽Ped4在体内是否有抑制生长的作用,本申请 人构建了裸鼠皮下移植瘤模型。将U87胶质瘤细胞悬浮于无血清DMEM培 养液中,细胞浓度为1×107个/100μL,注射器抽取混匀的细胞悬液100μL, 接种于裸鼠右侧背部靠右后肢皮下处。待所有裸鼠肿瘤体积>100mm3,随 机分成给药组和实验对照组,给药组经腹腔注射给药(10mg/kg),2天一 次,给药时间为:0天、2天、4天、6天、8天、10天、12天、14天、16 天、18天、20天、22天、24天、26天,记录U87胶质瘤细胞大小的时间 为0天、4天、8天、12天、16天、20天、24天和28天。
如图5a所示,给药组肿瘤的大小明显小于对照组。
如图5b和5c所示,统计模型鼠肿瘤的体积和重量,结果表明,相对 于对照组,给药组表现出明显的抑制效果,和体外细胞实验一样,小分子 肽Ped4对胶质瘤细胞具有明显的抗增殖作用。
在不冲突的情况下,本文中上述实施例及实施例中的特征可以相互结 合。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发 明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在 本发明的保护范围之内。
序列表
<110>成都佩德生物医药有限公司
<120>一种小分子肽Ped4及其应用
<141>2022-05-27
<160>1
<170>SIPOSequenceListing 1.0
<210>1
<211>12
<212>PRT
<213>人工序列
<400>1
Phe Leu Trp Ser Arg Ile Leu Phe Arg Leu Arg Lys
1 5 10
序列表
<110> 成都佩德生物医药有限公司
<120> 一种小分子肽Ped4及应用
<141> 2022-05-27
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Phe Leu Trp Ser Arg Ile Leu Phe Arg Leu Arg Lys
1 5 10
Claims (9)
1.一种小分子肽Ped4,其特征在于,所述小分子肽Ped4的氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示,为FLWSRILFRLRK。
2.如权利要求1所述的一种小分子肽Ped4,其特征在于,所述小分子肽Ped4的分子量为1635.03Da,等电点为12.30。
3.如权利要求1或2所述的一种小分子肽Ped4在制备抗神经胶质瘤药物中的应用。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述小分子肽Ped4具有抑制神经胶质瘤细胞活性作用,所述小分子肽Ped4的抑制U251细胞的IC50为25.68±0.74μM;抑制U87细胞的IC50为15.85±0.38μM;抑制T98G细胞的IC50为23.37±2.03μM。
5.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述小分子肽Ped4具有抑制神经胶质瘤细胞迁移作用。
6.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述小分子肽Ped4具有抑制神经胶质瘤细胞增殖作用。
7.一种抗神经胶质瘤药物,其特征在于,包括如权利要求1-2中任一项所述小分子肽Ped4或其药学上可接受的盐、酰胺或酯。
8.如权利要求7所述的抗神经胶质瘤药物,其特征在于,所述小分子肽Ped4为唯一有效活性成分。
9.如权利要求7所述的抗神经胶质瘤药物,其特征在于,所述抗神经胶质瘤药物还包括药学上可接受的赋形剂;所述抗神经胶质瘤药物的剂型包括药剂学上可接受的任意一种剂型。
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GR01 | Patent grant | ||
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