CN113024635B - 一类订书肽化合物及其药物组合物的用途 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一类订书肽化合物及其药物组合物的用途，属于生物医药技术领域。具体公开了可特异性结合TRIB3的订书肽或所述订书肽的衍生物的制备方法，及其在制备治疗肿瘤药物中的应用。本发明涉及式(I)的多肽化合物及其药学可接受的盐，其中Xaa1～Xaa11及R1～R3如说明书所述。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，以及其在制备治疗肿瘤药物中的用途。R1‑Xaa1‑Xaa2‑Xaa3‑Xaa4‑Xaa5‑Xaa6‑Xaa7‑Xaa8‑Xaa9‑Xaa10‑Xaa11‑R2 (I)。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。涉及通式(I)所示的订书肽类化合物，其药学上可接受的盐及其异构体的制备，及这类化合物和含有这类化合物的药物组合物在治疗肿瘤中的用途。
背景技术
TRIB3(Tribbles Homologue 3)是Tribbles同源蛋白家族成员之一，参与调节发育过程中细胞的增殖、迁移及形态形成。TRIB3作为假激酶蛋白家族成员，具有接头蛋白样的功能，参与多种蛋白复合体的组装。多项研究认为，TRIB3可以与多种转录因子、泛素连接酶、细胞膜上II型BMP受体以及MAPK、PI3K信号通路成员蛋白发生相互作用，参与糖脂代谢、脂肪细胞分化、凋亡和应激等的调控。近来，多种证据表明，TRIB3在多种肿瘤细胞系和人肿瘤组织中呈现高表达，并且在肿瘤的发展过程中发挥重要的促进作用。本发明前期结果显示，TRIB3通过与自噬货车蛋白p62发生相互作用，抑制细胞的自噬活性，促进肿瘤细胞的增殖和转移。这些结果提示靶向TRIB3与p62之间的相互作用是是治疗肿瘤的一个潜在靶点。因此，研究和开发阻断TRIB3与P62蛋白相互作用的物质，具有很好的抑制肿瘤发生和发展的成药前景。
蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在许多生物过程中扮演着重要的角色，例如细胞的增殖、生长、分化及程序性死亡。人类疾病中许多潜在的治疗靶标主要是蛋白-蛋白相互作用。由于大部分PPIs是以蛋白质间多个二级结构多肽单元发生结合，不具有特定的结合口袋，结合面比较大而且是不连续的平面，小分子试剂很难与其特异性紧密结合。这种特点增大了以PPIs为靶点开发常规小分子药物的难度。在蛋白-蛋白相互作用的过程中，α螺旋和β折叠二级结构是参与PPIs的主要接触面单元。近年来，将这些参与结合的二级结构从大的蛋白质母结构中简化出来，从而实现用化学合成方式得到高活性、高选择性的合成多肽类药物。因此越来越多的研究开始关注含有α螺旋结构的多肽的合成与应用。
多肽一旦从母体上分离就不能保持原有的二级结构，由于构象的不稳定，多肽与作用蛋白的结合能力非常弱，而普通的线性多肽不能透过细胞膜且易被蛋白酶水解。基于此人们不断尝试发展稳定α-螺旋结构的方法，例如，利用二硫键或分子内酰胺键作为支架。然而，这些支架在生理环境下均不能稳定存在。2000年Verdine等发展了一种用碳碳键作为支架来稳定多肽α-螺旋结构的方法，由该方法得到的多肽称为订书肽。订书肽方法将α螺旋中特定位置的氨基酸残基替换为侧链可以相连的非天然氨基酸如S-戊烯丙氨酸(S5)等，在合成肽链之后这两个氨基酸侧链之间偶联形成代谢稳定的桥连Staple结构。该结构可以稳定α-螺旋的二级结构，使其具有极高的亲和力、抗酶解稳定性以及细胞穿膜性，成药性显著提高。
通过前期研究，我们筛选到一条靶向TRIB3与p62蛋白相互作用的α螺旋肽A2，但是该天然多肽片段在溶液中不能稳定形成活性所需的α-螺旋构象，结合能力和生物稳定性均需要结构改造的方式加以提高。如果通过合理的订书肽化提高其α-螺旋稳定性、TRIB3结合能力和代谢稳定性，则极有希望开发以TRIB3为靶点的首创性药物候选物。本发明采用经典的环烯订书肽方法对A2多肽进行结构改造，提高A2的α-螺旋率，增加与TRIB3蛋白的结合能力，抑制多种肿瘤细胞增殖和转移。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一系列结构新颖、生物稳定性好、能特异性结合TRIB3的订书肽改构物或其衍生物，及其在制备治疗肿瘤药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：一系列可特异性结合TRIB3的订书肽或其衍生物在制备预防或治疗肿瘤的药物中的应用。所述可特异性结合TRIB3的订书肽是如T通式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F，以及包括但不仅限于表1中所示SHA2-1、SHA2-2、SHA2-3、SHA2-4、SHA2-5、SHA2-6、SHA2-7、SHA2-8、SHA2-9、SHA2-10、SHA2-11、SHA2-12、SHA2-13、SHA2-14中的任一化合物。可适当引入氨基酸替换，缺失或添加，只要改变后的氨基酸序列仍然能够形成与TRB3特异性结合的多肽且该多肽仍然保持改变前的活性即可。
本发明中所述的“肿瘤”为本领域常规的肿瘤疾病。所述肿瘤较佳地是指肝癌、肺癌、乳腺癌、肠癌和白血病。其中所述肝癌包括原发性肝癌或继发性肝癌；所述肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；所述乳腺癌包括非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊类型乳腺癌和浸润性非特殊类型乳腺癌；所述肠癌包括结肠癌和直肠癌；所述白血病包括淋巴细胞型白血病和非淋巴细胞型白血病。
以P62蛋白与TRIB3结合作用的关键作用区域中的多肽结构为基础，对天然的P62碳端介导P62与TRIB3结合的A2螺旋肽片段采用订书肽以及局部残基非天然化位点替换的方法进行了结构改造和修饰。本发明在经过对A2的订书肽改造后进一步发现其Leu8对结合活性的贡献较大，提高其疏水性有利于增加结合活性，通过对其进行非天然疏水氨基酸的替换而得到一类高结合活性、代谢稳定的订书肽类化合物。经过体外及体内活性实验表明本发明所述化合物的生物稳定性和代谢性质与原型A2相比有了极显著的改善，且体外、体内药效学实验证实该订书肽改构物或衍生物具有治疗肿瘤的作用。
本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
本发明提供通式为式(I)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-R2(I)其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Xaa1可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa2可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa3可独立的选自色氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa4可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa5可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa6可独立的选自精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa7可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa10可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11不包含同时为天然氨基酸，即GGWLTRLLQTK序列的结构；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
在肽链中至少具有一个氨基酸侧链的链接结构，由具有烯基侧链的α-氨基酸的烯基之间通过烯烃复分解反应形成，连接位置可独立的选自位于Xaa1与Xaa4、Xaa1与Xaa5、Xaa2与Xaa6、Xaa3与Xaa7、Xaa4与Xaa8、Xaa5与Xaa9、Xaa6与Xaa10、Xaa7与Xaa11之间；其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式I-A所示化合物及其药学可接受的盐R1-Uaa1-Gly-Trp-Uaa2-Thr-Arg-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2 (I-A)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自N-(3’-丁烯)甘氨酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，
(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式I-B所示化合物及其药学可接受的盐。
R1-Gly-Uaa1-Trp-Leu-Thr-Uaa2-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2 (I-B)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式I-C所示化合物及其药学可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Uaa1-Leu-Thr-Arg-Uaa2-Xaa8-Xaa9-Thr-Xaa11-R2 (I-C)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa5选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式I-D所示化合物及其药学可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Trp-Uaa1-Thr-Arg-Leu-Uaa2-Xaa9-Thr-Xaa11-R2 (I-D)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式I-E所示化合物及其药学可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Uaa1-Leu-Xaa8-Xaa9-Uaa2-Xaa11-R2 (I-E)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
具体化学结构显示为：
(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)：
(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)：
(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)：
(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)：
(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)：
(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)：
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为式I-F所示化合物及其药学可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Arg-Uaa1-Xaa8-Xaa9-Thr-Uaa2-R2 (I-F)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
本发明第一方面任意一项的化合物及其药学可接受的盐，其包括下述表1中化合物：
表1.化合物列表
本发明第二方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任意一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及人选的一种或多种药学可接受的载体或赋型剂。
本发明第三方面提供了部分发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐或本发明第二方面任意一项所述药物组合物在制备用于治疗肿瘤相关疾病或病症的药物中的用途。本发明中所述的“肿瘤”为本领域常规的肿瘤疾病。所述肿瘤较佳地是指肝癌、肺癌、乳腺癌、肠癌和白血病。其中所述肝癌包括原发性肝癌或继发性肝癌；所述肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；所述乳腺癌包括非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊类型乳腺癌和浸润性非特殊类型乳腺癌；所述肠癌包括结肠癌和直肠癌；所述白血病包括淋巴细胞型白血病和非淋巴细胞型白血病。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其他任一方面或该其他任一方面的任一项，只要他们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时必要的话可对相应特征作适当修饰，在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其他方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步描述。
本发明所引述的所有文献，他们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍对涉及到的属于和短语进行说明和解释，并在与公知含义不一致时以本发明所表述的含义为准。以下为本发明对术语的定义，并适用于整个说明书，除非在具体情况中另作说明。
本发明所述的“1-6个碳原子的直链或支链脂肪胺”，是指含有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链脂肪胺，优选含有1-4个碳原子的直链或支链脂肪胺、2-4个碳原子的直链或支链脂肪胺、1-5个碳原子的直链或支链脂肪胺、2-5碳原子的直链或支链脂肪胺，最优选1-3个碳原子的直链或支链脂肪胺。
本发明中任意一项中所指的“具有烯基侧链的α-氨基酸”具体以化学结构表示为：
(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)：
(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)：
(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)：
(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)：
(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)：
(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)：
本发明所述的“烷基部分为1-4个碳的芳醚基”是指前述所指的芳基与1、2、3、4个直链或支链烷基通过氧或硫相连，或与直链或支链醚的烷基部分相连，醚的烷基部分与化合物的其他部分连接，其芳基醚根据烷基部分的不同，选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、仲丁基，其方烷基醚根据其烷基部分的不同，选自甲基丙基醚、二乙基醚、甲基异丙基醚、甲基乙基醚、二甲基醚，优先选自、苄氧甲基、苄氧乙基、苄氧异丙基、苄硫甲基、苄硫乙基、苄硫异丙基；
本发明所述的“含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基”指烷基部具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个碳的饱和或不饱和直链羧酸或支链羧酸所成的酰基并酰化第一个氨基酸的α-氨基，优选含有2-13个、13-18、个碳的饱和或不饱和直链羧酸或支链酰基。
本文说书的，术语“有效量”指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者，特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文问所述，术语“受试者”可以指患者或其他接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、猴、犬、猪、马、鼠、兔等。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症即可以指一种身体状态，例如肝癌、肺癌、乳腺癌、肠癌和白血病。其中所述肝癌包括原发性肝癌或继发性肝癌；所述肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；所述乳腺癌包括非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊类型乳腺癌和浸润性非特殊类型乳腺癌；所述肠癌包括结肠癌和直肠癌；所述白血病包括淋巴细胞型白血病和非淋巴细胞型白血病。在本文中对身体状态和疾病状态不做区分。
如本文所述的，如未特别指明，“％”指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积百分比(对于固体溶于液体的情况)，或者指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情况)。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在进行衍生化反应时所形成的中间体的盐，尽管这种中间体的盐并不直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明的终产物中起作用。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋性剂/和或辅料结合，制成适于人或动物使用的任何机型。本发明化合物在其药物组合物的含量可为0.1-99％(重量)。
本发明化合物或含有其药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为优选非肠道，如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、阴道、直肠或直接施用于组织表面等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型，W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴鼻剂、搽剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成注射剂，可以广泛使用本领域公知的各种辅料，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化纳等；渗透压调节剂可以是氯化纳、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等；防腐剂可以是苯甲醇、间甲酚或苯酚。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量根据给药方式有所不同，静脉注射给药剂量范围为0.001-1.5mg/Kg体重，优选为0.001-1mg/Kg体重，更优选为0.001-0.5mg/Kg体重，最优选为0.001-0.1mg/Kg体重；上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独使用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明中所有化合物均具有新颖的化学结构，并且大部分优先化合物都具有体外和体内抗肿瘤活性，从而提供了一类结构新颖、活性强的可用于肿瘤相关疾病或病症的治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员己知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过高分辨质谱(HRMS)和/或核磁共振谱(NMR)来确定的。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中所述的PBS，指浓度为0.1M，pH值为7.2的磷酸盐缓冲液。
实施例中所述的室温为本领域常规的室温，较佳地为15～30℃。
实验结果用均值±标准误表示，经参数或者非参数方差检验，经比较p<0.05被认为有显著性差异，p<0.01被认为有极其显著性差异。
制备实施例部分
化合物的结构是通过高分辨质谱(HRMS)来确定的，其与真实值的偏差以百万分之一(ppm)的单位给出。
高分辨质谱采用Thermo Exactive Plus(ESI/Obi-Trap)液质联用仪测定。天平采用德国Sartorius-BSA型电子天平。CEM DiscoverySPS微波多肽合成仪；Eyela旋转蒸发仪；Vacumbrand隔膜真空泵；多肽化合物的纯化采用高压制备色谱进行，Gilson GX-281制备色谱系统。
无水溶剂为市售分析纯试剂经Pure Solv.溶剂纯化系统除水制备，其它试剂均为市售分析纯。
本发明说明书中以中文或英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，如无明确说明单独的氨基酸名称及氨基酸英文缩写代表其为L型氨基酸，如苏氨酸或苏胺酰(Thr)表示其为L-型苏氨酸或L-型苏氨酰；相对应的D型氨基酸则在中文前添加“D-”或英文缩写前添加“(D)”，如D-苏氨酸或D-苏胺酰及“(D)Thr”表示其为D-型苏氨酸或D-型苏胺酰。
本发明在以三字符英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示氨基酸为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示氨基酸为游离氨基形式，如“H-Thr-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的L-型苏氨酸。
本发明在以三字符英文缩写由多个氨基酸形成的肽链时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示多肽为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示多肽为游离氨基形式，如“H-Gly-Trp-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的甘氨酰-色氨酸二肽。
制备色谱条件：Kromasil 21.2×250mm C18 5μ反相半制备色谱柱(流动相35％Bin A；A:0.1％TFA水溶液，B:0.1％TFA乙腈溶液,流速15ml/min，检测波长220nm)；
其中，
HBTU为O-1-羟基苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。
HCTU为O-1-羟基-6-氯苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯。
Cl-HOBt为-1-羟基苯并三氮唑。
TFA为trifluoroaceticacid，即三氟乙酸。
DMF为N,N-Dimethylformamide，即N,N一二甲基甲酰胺。
THF为tetrahydrofuran，即四氢映喃。
NMP为l-Methyl-2-pyrrolidone，1-甲基吡咯烷酮。
TESi为Triethylsilane，即三乙基硅烷。
DCM为Dichloromethane，即二氯甲烷。
EtOAc为乙酸乙酯。
Grubbs I代催化剂为：Benzylidene-bis(tricyclohexylphosphino)-dichloro-ruthenium
本制备及实施例中固相树脂的“洗涤”指以滤出反应液后以DMF×2次，DCM×2两次，DMF×2次交替洗涤树脂三次，每次洗涤2～3min。
各实施例化合物的合成
1.洗涤通法。本实施例中固相树脂的“洗涤”指以滤出反应液后以DMF×2次，DCM×2两次，DMF×2次交替洗涤树脂三次，每次洗涤2～3min。
2.缩合通法。本实施例中对固相树脂的缩合的一般方法为：将3倍过量的保护氨基酸、3倍过量的缩合剂(除单独说明的以外均为HCTU)、3倍过量的Cl-HOBt溶于适量DMF中得到0.25mmol/ml溶液，向该溶液中加入6倍过量的DIPEA，搅拌反应1分钟后将其加入到脱除N端保护的树脂中，室温摇摆混合反应2小时并按“洗涤通法”洗涤。
3.脱保护通法。本实施例中对固相树脂脱除N-Fmoc保护基的一般方法为：向树脂中加入适量20％哌啶/DMF溶液，室温摇摆混合反应10分钟后滤除溶液，再向树脂中加入20％哌啶/DMF溶液，再次摇摆混合反应10分钟后滤除溶液并按“洗涤通法”洗涤。
4.N端乙酰化通法。乙酰化试剂由醋酐:DIPEA:NMP＝1:2:40(体积比)并按照树脂中间体10倍摩尔量计算加入醋酐的量，将该乙酰化试剂加入肽树脂中并摇摆反应40分钟后滤除，按“洗涤通法”洗涤树脂。
5.RCM环合通法。本实施例中采用Grubbs I代催化剂进行烯烃复分解反应环合的一般方法为：向干燥的树脂中间体中加入适量无水二氯乙烷，通过固相反应管的下口通入氮气或氩气除去溶解的氧气，向该混合液中加入相当于树脂中间体摩尔量20％的Grubbs I代催化剂并通过调整溶剂的量使催化剂浓度为5mg/ml，通入氮气或氩气鼓泡混合反应2小时后滤除反应液并以二氯乙烷洗涤树脂2次后再次加入与第一次相同浓度及摩尔量的Grubbs I代催化剂再次鼓泡反应2小时后以二氯乙烷洗涤2次，取少量树脂(约2mg)加入TFA:TESi:H2O＝95:2.5:2.5(体积比)的裂解液1ml，搅拌反应1小时后过滤除去树脂后氮气吹干加入甲醇溶解进行液质分析，确定无原料(未环合的多肽)后将其余树脂并按“洗涤通法”洗涤。
6.肽缩合循环。本实施例中的肽链合成每增加一个氨基酸残基的合成步骤为一个肽缩合循环，其中包括缩合一个按照“缩合通法”缩合N-Fmoc保护氨基酸后按照“脱保护通法”脱除N端Fmoc保护基，除非特殊说明，在实施例中只列举每个参与缩合的氨基酸的质量和摩尔量，不对具体的操作过程进行重复说明。
7.裂解通法。本实施例中裂解树脂的一般方法为：将树肽脂中间体干燥后按树脂重(g):裂解液体积(ml)为1:10的比例加入TFA:TESi:H2O＝95:2.5:2.5(体积比)的裂解液，搅拌反应3小时后滤出反应液并以适量TFA洗涤树脂2次，合并所有滤液后旋转蒸发浓缩得油状物，向该油状物中加入50-100倍体积的冰冷无水乙醚使多肽固化沉淀，经离心(转速4000rpm)后将上清液倾出，下层固体再以无水乙醚研磨并离心，弃除上清液后将固体真空干燥后得粗肽产物。
实施例1.
SHA2-1的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH，按照按“脱保护通法”脱除Fmoc保护基按照“缩合通法”缩合1.5mmol(0.208g)溴乙酸，缩合溶剂采用NMP替代DMF。之后向树脂中加入2-烯基-1-丙胺(1.5mmol，0.085g)的NMP溶液4ml和0.262ml DIEPA，摇摆反应2小时后滤出反应液，并按照“洗涤通法”洗涤树脂，之后按照“N端乙酰化通法”将仲氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.465g(总收率55％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽45mg(纯化收率5.3％)。HRMS分析：C63H103O15N18，[M+H]+计算值：1351.78448，实测值：1351.78406。
实施例2.
SHA2-2的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.308g(总收率39％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽54mg(纯化收率6.8％)。HRMS分析：C66H108O15N15，[M+H]+计算值：1350.81438，实测值：1350.81309。
实施例3.
SHA2-3的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.487g(总收率65.3％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽86mg(纯化收率11.5％)。HRMS分析：C57H102O15N17，[M+H]+计算值：1264.77358，实测值：1264.77063。
实施例4.
SHA2-4的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.42g(总收率50％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽48mg(纯化收率5.7％)。HRMS分析：C60H99O14N18，[M+H]+计算值：1295.75827，实测值：1295.75684。
实施例5.
SHA2-5的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.531g(总收率63％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽62mg(纯化收率7.4％)。HRMS分析：C65H108O13N17，[M+H]+计算值：1334.83070，实测值：1334.83088。
实施例6.
SHA2-6的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.487g(总收率63.5％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽41mg(纯化收率5.3％)。HRMS分析：C62H101O15N20，[M+H]+计算值：1306.78817，实测值：1306.78715。
实施例7.
SHA2-7的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.386g(总收率45.2％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽41mg(纯化收率4.8％)。HRMS分析：C62H101O15N20，[M+H]+计算值：1365.77498，实测值：1365.77100。
实施例8.
SHA2-8的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH Fmoc-S5-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.483g(总收率74.7％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽82mg(纯化收率12.7％)。HRMS分析：C57H103O15N19，[M+2H]2+计算值：646.89350，实测值：646.89392。
实施例9.
SHA2-9的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-chG-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.662g(总收率85.6％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽92mg(纯化收率11.9％)。HRMS分析：C59H105O15N19[M+2H]2+计算值：659.90133，实测值：659.89942。
实施例10.
SHA2-10的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-chA-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.583g(总收率74.7％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽88mg(纯化收率11.3％)。HRMS分析：C60H106O15N19，[M+H]+计算值：1332.81103，实测值：1332.80762。
实施例11.
SHA2-11的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-chG-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，在保留N端Fmoc保护基的情况下按照“RCM环合通法”进行环合，环合后按照“脱保护通法”脱除N-Fmoc保护基，之后向树脂中加入1.5mmol(0.15g)丁二酸酐和0.262mlDIPEA和4ml无水吡啶，摇摆反应4小时后按照“洗涤通法”洗涤树脂，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.622g(总收率83.5％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽26mg(纯化收率3.3％)。HRMS分析：C61H107O17N19，[M+2H]2+计算值：688.90407，实测值：688.90290。
实施例12.
SHA2-12的合成
取Rink amide树脂(取代度0.55mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-chA-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.576g(总收率80.4％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽48mg(纯化收率6.7％)。HRMS分析：C59H103O16N18，[M+H]+计算值：1319.77940[M+H]+，实测值：1319.78064。
实施例13.
SHA2-13的合成
取Fmoc-Arg(Pbf)-Wang树脂(取代度0.38mmol/g)0.91g，按脱保护通法脱除Fmoc保护基。按照“肽缩合循环”的方法，依次顺序连接各1.5mmol的Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-chA-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-S5-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH，之后按照“N端乙酰化通法”将甘氨酸的氨基乙酰化，之后按照“RCM环合通法”进行环合，最后按照“裂解通法”裂解树脂后得到粗肽产物0.325g(总收率41.7％)。对粗肽使用半制备型HPLC进行分离，得到纯化肽23mg(纯化收率3％)。HRMS分析：C59H104O16N18，[M+2H]2+计算值：660.39334，实测值：660.39056。
实施例14.
SHA2-14的合成
将100mg由实施例9制备的化合物SHA2-9溶于无水甲醇，加入10mg5％Pd/C，通入氢气，常压下搅拌反应6小时后过滤除去钯碳，滤液浓缩至干，加水溶解后冻干，得产物95mg(收率95％)。HRMS分析：C59H105O15N19，[M+H]+计算值：1320.81103，实测值：1320.81335。
实施例15.圆二色谱法检测多肽的α-螺旋率
采用圆二色谱仪(日本Jasco-815)检测多肽的α-螺旋含量。将实施例1-14所制备的多SHA2-1～SHA2-14以及原型多肽A2(序列H2N-GGWLTRLLQTK-NH2)溶解于PBS溶液中，浓度0.5mg/mL，结果如表2所示。其中，α-螺旋含量指形成α-螺旋二级结构的多肽构象占总多肽构象的百分比。
表2说明，多肽SHA2-1～SHA2-13的α-螺旋含量明显高于原型多肽A2，多肽的α-螺旋含量的维持是增加多肽稳定性的重要指标之一，因此，多肽SHA2-1～SHA2-14的α-螺旋含量的提高显示其结构稳定性比原型肽有显著提高。
表2.圆二色谱法测定多肽α-螺旋率
实施例16.用表面等离子共振的方法检测多肽与TRIB3蛋白的结合能力。
该实施例实验过程在表面等离子共振仪Biacore T200中进行。
筛选方法如下：
1.将纯化的蛋白TRIB3(购自RD公司)通过氨基偶联到CM5芯片上(购自GE公司)，10μL/min的流速洗去未结合的蛋白，并且平衡芯片表面2小时。
2.将不同浓度的250μL多肽片段(800，400，200,50,12.5,6.25,3.125nM)自动进样，整个过程在25℃进行。所使用的缓冲液为HBS-EP缓冲液(0.01M HEPES,0.15M NaCl,3mMEDTA,0.005％表面活性剂)。用Biacore T200自带分析软件模拟不同浓度多肽与TRIB3的结合曲线。结果如表3所示，肽段SHA2-1～SHA2-13与TRIB3蛋白的亲和力明显高于多肽A2。
表3.表面等离子共振法测定多肽亲和力常数
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实施例17.流式细胞术检测多肽穿膜能力
流式细胞术检测多肽穿过细胞膜的能力。具体操作步骤如下：
1.收集对数生长期的肺癌细胞A549(购自中国医学科学院基础医学研究所)，用1640培养基(购自美国Invitrogen公司)调整细胞浓度，制成20万个/mL的细胞悬液。
2.将1mL步骤1所制得的细胞悬液加入6孔板进行培养，12小时后换成新的培养基，并且分别加入1μg/mLFAM荧光基团标记的多肽SHA2-1～SHA2-13。
3.6小时后，用胰酶消化制备成单细胞悬液，冷PBS重悬细胞。
4.运用流式细胞计数仪，激发波长为465nm，发射波长为520nm，测定细胞内荧光的强弱，计算含荧光细胞占总细胞的百分比。结果如表4所示，含荧光细胞占总细胞百分比越高，说明多肽能穿过的细胞数越多，即多肽的穿膜能力越好。
表4说明，给予多肽SHA2-1～SHA2-13处理后，含荧光的细胞比例明显多于A2，因此多肽SHA2-1～SHA2-13的穿膜能力明显优于A2。
表4.流式细胞术检测多肽穿膜能力
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实施例18.竞争ELISA实验验证多肽抑制蛋白p62与TRIB3的结合
1.将人TRIB3蛋白及牛血清白蛋白(BSA)用PBS稀释至10μg/ml，每孔添加100μl，4℃包被96孔ELISA板过夜。
2.次日用含有0.1％Tween-20 PBS洗三次。用200μl封闭液(10％牛血清PBS)包板，37℃包被2小时。倒掉包被液，每孔加入1μg/ml P62蛋白溶液200μl，37℃孵育1小时。用含有0.1％Tween-20 PBS洗五次。
3.每孔加入100μl浓度10μg/ml封闭液稀释的多肽，本实验中，对照为等体积封闭液。室温孵育1小时。用含有0.1％Tween-20 PBS洗五次。
4.每孔加入100μl用封闭液稀释的辣根过氧化氢酶标记P62抗体，室温孵育小时。用含有0.1％Tween-20 PBS洗六次。
5.配制底物显色液(100mmol/L的乙酸钠，PH 6.0，每50ml缓冲液加入10μl 30％过氧化氢，100μg/ml TMB)，每孔加入100μl，室温孵育5分钟。每孔加入50μl 0.1M稀硫酸，终止反应，酶标仪读取样品孔的OD450值。
表5结果显示SHA2-1～13均可抑制P62与TRIB3的结合，且其抑制活性显著高于原型肽A2
表5.竞争ELISA检测多肽抑制蛋白p62与TRIB3的结合
实施例19.细胞计数实验验证多肽抑制肿瘤细胞的生长
1.收集对数生长期的肺癌细胞A549(购自中国医学科学院基础医学研究所)、结肠癌细胞HCT-8(购自中国医学科学院基础医学研究所)、胰腺癌细胞SW1990(购自中国医学科学院基础医学研究所)、乳腺癌细胞MDA-MB-231(购自中国医学科学院基础医学研究所)、肝癌细胞HepG2(购自中国医学科学院基础医学研究所)和白血病细胞K562(购自中国医学科学院基础医学研究所)，将其制备为1.5×105/ml的细胞悬液。
2.取步骤1所制得的细胞悬液1ml，将其加入12孔板进行培养(其中HepG2、HCT-8和MDA-MB-231细胞所用培养基为DMEM培养基，A549、SW1990和K562细胞所用培养基为RPMI1640培养基，均购自Invitrogen公司；培养温度为37℃，培养基体积为1mL)，12小时后换成新的培养基，并且分别加入1μg/mL实施例1所制得的多肽SHA2-1～SHA2-13。对照组加入等体积溶剂。每隔一天传代一次，并进行计数。随着细胞数量增多，更换至相应底面积培养皿中进行培养。培养12天后，收集所有细胞至1ml培养基中进行细胞计数，并计算总的细胞数量。实验结果以mean±SD表示，并采用t-test检验各组与对照组间的差异。实验结果见表6～表11。表6～表11说明多肽能够有效抑制肿瘤细胞的生长。
表6.多肽抑制肺癌细胞A549的生长
表7.多肽抑制肠癌细胞HCT-8的生长
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表8.多肽抑制胰腺癌细胞SW1990的生长
表9.多肽抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231的生长
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表10.多肽抑制肝癌细胞HepG2的生长
表11.多肽抑制白血病细胞K562的生长
实施例20.细胞划痕实验验证多肽抑制肿瘤细胞划痕后的愈合1.先用记号笔在6孔板背后，用直尺比着划横线，横穿过孔。
2.在每个孔中分别加入5×105个肿瘤细胞，在DMEM培养基中37℃孵育箱培养过夜后细胞贴壁。该肿瘤细胞为对数生长期的肺癌细胞A549、结肠癌细胞HCT-8、胰腺癌细胞SW1990、乳腺癌细胞MDA-MB-231和肝癌细胞HepG2。
3.第二天用200μL枪头比着直尺，垂直于背后的横线划痕，枪头要垂直。
4.用PBS洗细胞3次，去除划下的细胞，加入新的培养基，同时分别加入1μg/mL实施例1所制备的多肽SHA2-1～SHA2-13。对照组给予原型肽A2或等体积的溶剂。取样拍照，计算划痕面积，即为0h划痕面积。
5.然后放入37℃、5％(v/v)CO2培养箱培养，24小时后取样拍照，并计算此时未修复的剩余面积，即24h剩余面积。按损伤修复比＝(0h划痕面积-24h剩余面积)/0h划痕面积*100％计算损伤修复比。
实验结果以mean±SD表示，并采用t test检验各组与EJ4组间的差异。实验结果见表12～17。
表12～17的结果表明，损伤修复面积比越大，肿瘤细胞的迁移能力越强，细胞划痕后愈合能力越强。因此多肽SHA2-1～SHA2-13可以降低肿瘤细胞划痕后的愈合能力。
表12.多肽抑制肺癌细胞A549迁移
表13.多肽抑制结肠癌细胞HCT-8迁移
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表14.多肽抑制胰腺癌细胞SW1990迁移
表15.多肽抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移
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表16.多肽抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231迁移
表17.多肽抑制肝癌细胞HepG2迁移
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实施例21.肿瘤皮下生长实验验证多肽抑制肿瘤细胞在小鼠体内的生长
操作步骤如下：
1.实验耗材及试剂：灭菌EP管1.5mL，15mL离心管，枪头，滤网(100目)，脱脂棉球，镊子数把，酒精棉球，无菌1mL注射器，500mL烧杯(灭菌，用前照紫外)，PBS(过滤)，胰酶，血清。
2.实验动物及分组：4-6周龄雄性裸鼠100只(购自北京维通利华实验动物有限公司)，随机分为以下几组：SHA2-3，SHA2-5，SHA2-8，SHA2-9，SHA2-10，SHA2-11，SHA2-12，SHA2-13，A2组及溶剂对照组，每组10只。
3.细胞制备：将贴壁培养的肿瘤细胞用胰酶消化，到达胰酶消化时间后(此时细胞状态应为单细胞且刚好贴壁不掉)，吸掉胰酶。用含有1％血清的PBS按2mL/皿终止，将细胞吹下，移至15mL离心管中，1200转离心5min。弃上清，PBS重悬，过100目滤网一次；细胞计数，调整细胞终浓度至2.5×107/mL。该肿瘤细胞为对数生长期的肺癌细胞A549、结肠癌细胞HCT-8、胰腺癌细胞SW1990、乳腺癌细胞MDA-MB-231和肝癌细胞HepG2直接收集至15mL离心管，1200转离心5min。弃上清，PBS重悬，过100目滤网一次；细胞计数，调整细胞终浓度至2.5×106/mL。
4.肿瘤细胞接种：接种5×105个肿瘤细胞(细胞悬液200μL)于裸鼠左上腹部近腋下皮下。
5.肿瘤生长观察：皮下注射肿瘤细胞后一周用多肽进行治疗(5mg/kg体重，每周两次)，游标卡尺记录肿瘤大小。肿瘤体积＝(长×宽×宽)/2；
实验结果以mean±SEM表示，并采用t test检验各组与A2组间的差异。实验结果见表18～表22。接种肿瘤后4周，各组小鼠皮下肿瘤体积如表18～表22所示，肿瘤体积越大表明肿瘤生长越快，因此多肽SHA2-3，SHA2-5，SHA2-8，SHA2-9，SHA2-10，SHA2-11，SHA2-12，SHA2-13均能抑制肿瘤细胞在小鼠体内生长。
表18.多肽抑制肺癌细胞A549在小鼠体内生长
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表19.多肽抑制肠癌细胞HCT-8在小鼠体内生长
表20.多肽抑制胰腺癌细胞SW1990在小鼠体内生长
表21.多肽抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231在小鼠体内生长
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表22.多肽抑制肝癌细胞HepG2在小鼠体内生长
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一类化学合成的多肽化合物，其特征在于，它们的化学结构通式为式(I)所示：
R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-R2(I)其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Xaa1可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa2可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa3可独立的选自色氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa4可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa5可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa6可独立的选自精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa7可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自亮氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa10可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11不包含同时为天然氨基酸，即GGWLTRLLQTK序列的结构；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸；在肽链中具有一个氨基酸侧链的链接结构，由具有烯基侧链的α-氨基酸的烯基之间通过烯烃复分解反应形成，连接位置可独立的选自位于Xaa1与Xaa4、Xaa1与Xaa5、Xaa2与Xaa6、Xaa3与Xaa7、Xaa4与Xaa8、Xaa5与Xaa9或Xaa6与Xaa10之间；其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物由通式I-A所示
R1-Uaa1-Gly-Trp-Uaa2-Thr-Arg-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2(I-A)其中，R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自N-(3’-丁烯)甘氨酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自亮氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物由通式I-B所示
R1-Gly-Uaa1-Trp-Leu-Thr-Uaa2-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2(I-B)其中，R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自亮氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物由通式I-C所示
R1-Gly-Gly-Uaa1-Leu-Thr-Arg-Uaa2-Xaa8-Xaa9-Thr-Xaa11-R2(I-C)其中，R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa5选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自亮氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物由通式I-D所示
R1-Gly-Gly-Trp-Uaa1-Thr-Arg-Leu-Xaa8-Xaa9-Thr-Xaa11-R2(I-D)其中，R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自亮氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Xaa8的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物由通式I-E所示R1-Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Uaa1-Leu-Xaa8-Xaa9-Uaa2-Xaa11-R2(I-E)其中，R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自亮氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
7.根据权利要求1-6项中的任意一项化合物，对其N端或C端进行下列衍生化改造方式得到的多肽改造物，所述的衍生化改造方式包括肽醇、磷酸化、磺酰化、生物素修饰、长链脂肪酸衍生化、荧光基团修饰、同位素修饰、PEG化、抗体偶联、亲和标签修饰、磁标记、穿膜肽偶联以及上述改造方式的联用。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的权利要求1-7任一项所述化合物及其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋型剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物还可包括其他抗肿瘤药物。
10.权利要求1-7中任意一项所述的化合物或者权利要求8-9任一项所述药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
11.根据权利要求10的应用，其中所述肿瘤为肺癌、肠癌、胰腺癌、乳腺癌或者肝癌。
12.根据权利要求11的应用，所述肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌；所述肠癌为结肠癌或直肠癌；所述胰腺癌为胰腺导管腺癌、胰腺腺泡细胞癌；所述乳腺癌为非浸润性乳腺癌、早期浸润性乳腺癌、浸润性特殊类型乳腺癌或浸润性非特殊类型乳腺癌；所述的肝癌为原发性肝癌或继发性肝癌。
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| 订书肽的合成与活性研究进展;李博等;《药学学报》;20170608;第52卷(第5期);685-698 * |
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