CN115317501A - 用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用 - Google Patents

用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，公开了一种用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用。小干扰RNA的核苷酸序列为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2所示核苷酸序列，所述小干扰RNA的3’端修饰有两个呈单链悬挂结构的脱氧核糖核苷酸。小干扰RNA制备得到的PGCCs抑制剂与紫杉醇或顺铂等基础化疗药物联合使用，可以抑制常规治疗后休眠多倍体巨大肿瘤细胞的形成，进一步抑制鼻咽癌的复发和转移，从而提高鼻咽癌患者的生存率，改善其预后，具有重要的临床意义和产业推广应用前景。

Description

用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用。
背景技术
肿瘤休眠是临床上常见的一种现象，患者在治疗后常常会维持一段时间的无症状状态。然而休眠的肿瘤随时可能苏醒并迅速进入爆发性快速增长期，形成复发灶或新的转移瘤。肿瘤休眠与苏醒是肿瘤复发转移的重要危险因素。多倍体巨大肿瘤细胞(polyploidgiant cancer cells,PGCCs)作为一种特殊的肿瘤休眠细胞引起关注。研究表明，治疗诱导的休眠已被证明会导致持久的增殖停滞，导致PGCCs的形成。与普通癌细胞相比，PGCCs在应对压力和繁殖方面有明显的优势。PGCCs细胞具有多倍体(多核或一个大细胞核)、体积巨大、细胞周期阻滞、休眠结束后以无丝分裂(出芽或爆裂)的方式迅速分裂出子代细胞等特性，且其分裂出的子代细胞可向终末细胞分化，为肿瘤细胞的生长提供丰富的营养和复杂的肿瘤微环境，因此是一种高危的肿瘤休眠细胞。目前，临床缺乏靶向休眠多倍体肿瘤细胞从而抑制恶性肿瘤的复发、转移，改善其预后的特异性治疗方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用。
为了实现上述发明目的，提供了如下技术方案：
本发明提供了一种用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用，所述小干扰RNA用于敲减RIPK1基因表达，所述小干扰RNA具有与RIPK1的信使RNA互补的核苷酸序列。
进一步的，所述小干扰RNA为si-RIPK1，所述小干扰RNA的核苷酸序列为SEQ IDNO:1和SEQ ID NO:2所示核苷酸序列，所述小干扰RNA的3’端修饰有两个呈单链悬挂结构的脱氧核糖核苷酸。
进一步的，所述PGCCs抑制剂通过敲减RIPK1基因表达抑制休眠多倍体巨大肿瘤细胞的生成。
进一步的，所述PGCCs抑制剂通过敲减恶性肿瘤细胞中的RIPK1基因表达抑制使用化疗药物时休眠多倍体巨大肿瘤细胞的生成。
进一步的，所述化疗药物为用于杀死恶性肿瘤细胞的药物。
进一步的，所述化疗药物为顺铂或紫杉醇。
本发明还提供了一种PGCCs抑制剂，所述PGCCs抑制剂的活性成分包括小干扰RNA，所述小干扰RNA为si-RIPK1，所述小干扰RNA的核苷酸序列为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2所示核苷酸序列，所述小干扰RNA的的3’端修饰有两个呈单链悬挂结构的脱氧核糖核苷酸。
上述PGCCs抑制剂的剂型可以为任何一种适合于临床上使用的剂型，包括注射剂、胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。
进一步的，上述PGCCs抑制剂的剂型为注射剂。
相对于现有技术，本发明具有以下技术效果：
1.本发明提供的si-RIPK1可以高效敲减RIPK1基因表达。
2.si-RIPK1在体外实验中，可以抑制休眠多倍体巨大肿瘤细胞的形成。
3.以造模成功的临床高度相关裸鼠皮下复发模型作为实验对象，发现si-RIPK1可以显著抑制休眠多倍体巨大肿瘤细胞的形成，显著抑制鼻咽癌的复发。
4.以造模成功的临床高度相关裸鼠鼻咽癌原位转移模型作为实验对象，发现si-RIPK1可以显著抑制休眠多倍体巨大肿瘤细胞的形成，显著抑制鼻咽癌的转移。
5.si-RIPK1用于制备PGCCs抑制剂，成本较低，在安全剂量范围内，药物毒性小，稳定性好，具有重要的开发与应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需使用的附图做简单的介绍。
图1为si-RIPK1敲减RIPK1基因表达效率示意图；
图2为体外实验第7天对照组1和si-RIPK1组1细胞形态的光学显微镜下图；
图3为体外实验对照组2和si-RIPK1组2细胞活性变化图；
图4为临床高度相关裸鼠皮下复发模型实验结果示意图；其中，A图为对照组3、顺铂组3、si-RIPK1组3皮下肿瘤生长情况折线图；B图为对照组3、顺铂组3、si-RIPK1组3皮下原发肿瘤中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量柱状图；C图为对照组3、顺铂组3、si-RIPK1组3复发率折线图；
图5为临床高度相关裸鼠鼻咽癌原位转移模型实验结果示意图；其中，A图为对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4裸鼠鼻咽癌原位肿瘤中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量柱状图；B图为对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4转移率折线图；C图为对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4生存率折线图。D图为对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4裸鼠体重变化折线图。
具体实施方式
本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明中，所有原料及试剂均可由市场购得。
实施例1：si-RIPK1的设计及干扰效果验证
根据siRNA靶序列基本原则，针对RIPK1基因设计1条siRNA序列，即si-RIPK1，包括正义链和反义链，其碱基序列如下：
正义链(下划线为SEQ ID NO:1)
5’-GGGCGAUAUUUGCAAAUAAdTdT-3’；
反义链(下划线为SEQ ID NO:2)
5’-UUAUUUGCAAAUAUCGCCCdTdT-3’；
本实施例选择的阴性对照(NC)siRNA碱基序列如下：
正义链5’-GGCUCUAGAAAAGCCUAUGCdTdT-3’；
反义链5’-GCAUAGGCUUUUCUAGAGCCdTdT-3’。
本发明所用核酸序列均由RIBOBIO公司合成。
(1)细胞转染
根据siRNA合成报告，加入适量DEPC水配制20μM贮存液。鼻咽癌细胞系CNE-2，接种于6孔板，培养一天。无菌EP管中将5μL Lip2000加入245μL的1640培养基中，另一无菌EP管中将5μL si-RIPK1或si-NC加入245μL的1640培养基中，室温静置5分钟。然后将上述两管EP管内的液体混合后温和混匀，室温静置20分钟。在上述混合物中加入1500μL 1640培养基，温和混匀后加入6孔板中的1个孔，培养24小时。
(2)干扰效果检测：
转染siRNA24h后，去除培养基，PBS洗涤一遍，加入蛋白裂解液提取对照组和si-RIPK1组蛋白，对对照组和si-RIPK1组进行蛋白免疫印迹分析，分析结果如图1所示。图1表明，si-RIPK1可以高效敲减RIPK1基因表达。
实施例2：
对照组1：鼻咽癌细胞系CNE-2，接种于6孔板，培养一天后，无菌EP管中将5μLLip2000加入245μL的1640培养基中，另一无菌EP管中将5μL si-NC加入245μL的1640培养基中，室温静置5分钟。然后将上述两管EP管内的液体混合后温和混匀，室温静置20分钟。在上述混合物中加入1500μL 1640培养基，温和混匀后加入6孔板中的1个孔，培养24小时后，加入紫杉醇(PTX)，使培养基中PTX的浓度达到150ng/μL，培养18h后，更换含10％FBS(胎牛血清)的1640培养基，培养6天。
si-RIPK1组1：鼻咽癌细胞系CNE-2，接种于6孔板，培养一天后，无菌EP管中将5μLLip2000加入245μL的1640培养基中，另一无菌EP管中将5μL si-RIPK1加入245μL的1640培养基中，室温静置5分钟。然后将上述两管EP管内的液体混合后温和混匀，室温静置20分钟。在上述混合物中加入1500μL 1640培养基，温和混匀后加入6孔板中的1个孔，培养24小时后，加入紫杉醇(PTX)，使培养基中PTX的浓度达到150ng/μL，培养18h后，更换含10％FBS(胎牛血清)的1640培养基，培养6天。
对对照组1和si-RIPK1组1进行光学显微镜观察，观察结果如图2所示。
图2显示，对照组1的细胞呈现休眠多倍体巨大肿瘤细胞特征，说明形成存活状态的休眠多倍体巨大肿瘤细胞；si-RIPK1组1细胞未能形成休眠多倍体巨大肿瘤细胞，所有细胞均死亡。
实施例3:
对照组2：鼻咽癌细胞系CNE-2，接种于96孔板，培养1天后，无菌EP管中将5μLLip2000加入245μL的1640培养基中，另一无菌EP管中将5μL si-NC加入245μL的1640培养基中，室温静置5分钟。然后将上述两管EP管内的液体混合后温和混匀，室温静置20分钟。在上述混合物中加入1500μL 1640培养基，温和混匀后加入6孔板中的1个孔，培养24小时后，加入紫杉醇(PTX)，使培养基中PTX的浓度达到150ng/μL，培养18h后，更换含10％FBS(胎牛血清)的1640培养基，培养15天。
si-RIPK1组2：鼻咽癌细胞系CNE-2，接种于96孔板，培养1天后，无菌EP管中将5μLLip2000加入245μL的1640培养基中，另一无菌EP管中将5μL si-RIPK1加入245μL的1640培养基中，室温静置5分钟。然后将上述两管EP管内的液体混合后温和混匀，室温静置20分钟。在上述混合物中加入1500μL 1640培养基，温和混匀后加入6孔板中的1个孔，培养24小时后，加入紫杉醇(PTX)，使培养基中PTX的浓度达到150ng/μL，培养18h后，更换含10％FBS(胎牛血清)的1640培养基，培养15天。
每天对对照组2和si-RIPK1组2使用CCK8试剂进行细胞活性检测，CCK8试剂与1640基础培养基1:9混合后制成混合液，每孔加入100μl混合液，避光放入细胞孵育箱孵育1小时，后使用分光光度仪检测OD450数值，从而反映细胞活性。每天每组检测3个孔，检测结果如图3所示。
根据图3可以看到，对照组2中，第1天至第7天，细胞数量逐步减少，第7天至第10天，细胞数量维持一定的水平，但变化不明显，第10天后，细胞数量逐渐上升。si-RIPK1组2中，第1天至第7天，细胞数量逐步减少至较低水平(远低于对照组2第7天的细胞数量水平，接近0)，此后，细胞数量不再增长。
图2、图3的结果显示，si-RIPK1可以抑制休眠多倍体巨大肿瘤细胞的形成。
实施例4
将顺铂(Cisplatin)稀释入PBS中，制成顺铂注射剂。
对照组3：BALB/c裸鼠，雄，6周龄，体重20±5g。在每只裸鼠肩胛间区皮下种植5×106数量的被荧光素酶标记的转染了si-NC的CNE-2细胞，每72小时用游标卡尺监测小鼠肿瘤大小的变化。肿瘤接种后第5天开始药物治疗，每次腹腔注射PBS 200μL，每周注射两次，持续至第25天。用水合氯醛(4％溶液，400mg/kg)对小鼠进行深度麻醉，并在肿瘤底部上方1cm处进行切口，轻轻挖出肿瘤组织后缝合切口。为了确认没有残留的原发肿瘤细胞，进行了全身BLI成像(生物发光成像)。原发肿瘤切除后，每隔两天观测一次裸鼠肿瘤复发情况，并用游标卡尺监测小鼠复发肿瘤大小的变化。
顺铂组3：BALB/c裸鼠，雄，6周龄，体重20±5g。在每只裸鼠肩胛间区皮下种植5×106数量的被荧光素酶标记的转染了si-NC的CNE-2细胞，每72小时用游标卡尺监测小鼠肿瘤大小的变化。肿瘤接种后第5天开始药物治疗，每次每只裸鼠腹腔注射顺铂注射剂，注射药量为5mg/kg，每周注射两次，持续至第25天。用水合氯醛(4％溶液，400mg/kg)对小鼠进行深度麻醉，并在肿瘤底部上方1cm处进行切口，轻轻挖出肿瘤组织后缝合切口。为了确认没有残留的原发肿瘤细胞，进行了全身BLI成像(生物发光成像)。原发肿瘤切除后，每隔两天观测一次裸鼠肿瘤复发情况，并用游标卡尺监测小鼠复发肿瘤大小的变化。
si-RIPK1组3:BALB/c裸鼠，雄，6周龄，体重20±5g。在每只裸鼠肩胛间区皮下种植5×106数量的被荧光素酶标记的转染了si-RIPK1的CNE-2细胞，每72小时用游标卡尺监测小鼠肿瘤大小的变化。肿瘤接种后第5天开始药物治疗，每次每只裸鼠腹腔注射顺铂注射剂，注射药量为5mg/kg，每周注射两次，持续至第25天。用水合氯醛(4％溶液，400mg/kg)对小鼠进行深度麻醉，并在肿瘤底部上方1cm处进行切口，轻轻挖出肿瘤组织后缝合切口。为了确认没有残留的原发肿瘤细胞，进行了全身BLI成像(生物发光成像)。原发肿瘤切除后，每隔两天观测一次裸鼠肿瘤复发情况，并用游标卡尺监测小鼠复发肿瘤大小的变化。
将三组所有原发瘤均包埋在石蜡中进行HE染色，计数切片中PGCC细胞数量。
图4为临床高度相关裸鼠皮下复发模型实验结果示意图。
图4的A图中，左图为对照组3原发及复发肿瘤的生长情况，中图为顺铂组3原发及复发肿瘤的生长情况，右图为si-RIPK1组3原发及复发肿瘤的生长情况。根据图4A图可以看出，对照组3肿瘤生长最快且最多裸鼠长出复发瘤，si-RIPK1组3肿瘤生长明显减慢长出复发瘤的裸鼠数量最少。
图4的B图为对照组3、顺铂组3、si-RIPK1组3皮下原发肿瘤中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量。根据图4B图可以看出，顺铂组3中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量最多，si-RIPK1组3中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量最少。
计算对照组3、顺铂组3、si-RIPK1组3的复发率，结果如图4中C图所示。
复发率＝复发裸鼠数量/裸鼠总数*100％。
根据图4的C图可以看出，对照组3复发率最高，si-RIPK1组3复发率最低。
实施例5
将顺铂(Cisplatin)稀释入PBS中，制成顺铂注射剂。
对照组4：BALB/c裸鼠，雄，6周龄，体重20±5g。用水合氯醛(4％溶液，400mg/kg)进行深度麻醉，并以仰卧位放置在立体定向框架中。嘴巴张开，用弯钳将舌头拉到一边，然后用1mL无菌注射器将含有2×106个荧光素酶标记的转染了si-NC的CNE-2细胞的50μL细胞悬液注射到软腭与硬腭的交界处。肿瘤接种后第5天开始药物治疗，每次腹腔注射PBS 200μL，每周注射两次。
顺铂组4：BALB/c裸鼠，雄，6周龄，体重20±5g。用水合氯醛(4％溶液，400mg/kg)进行深度麻醉，并以仰卧位放置在立体定向框架中。嘴巴张开，用弯钳将舌头拉到一边，然后用1mL无菌注射器将含有2×106个荧光素酶标记的转染了si-NC的CNE-2细胞的50μL细胞悬液注射到软腭与硬腭的交界处。肿瘤接种后第5天开始药物治疗，每次每只裸鼠腹腔注射顺铂注射剂，注射药量为5mg/kg，每周注射两次。
si-RIPK1组4：BALB/c裸鼠，雄，6周龄，体重20±5g。用水合氯醛(4％溶液，400mg/kg)进行深度麻醉，并以仰卧位放置在立体定向框架中。嘴巴张开，用弯钳将舌头拉到一边，然后用1mL无菌注射器将含有2×106个荧光素酶标记的转染了si-RIPK1的CNE-2细胞的50μL细胞悬液注射到软腭与硬腭的交界处。肿瘤接种后第5天开始药物治疗，每次每只裸鼠腹腔注射顺铂注射剂，注射药量为5mg/kg，每周注射两次。
每隔一天测量各组裸鼠体重一次。
使用全身BLI成像(生物发光成像)检测鼻咽癌原位肿瘤的生长及远离鼻咽癌原位部位的肿瘤转移情况。裸鼠死亡后，原位肿瘤包埋在石蜡中并进行免疫组化染色，并计数切片中PGCC细胞数量。结果示意图如图5所示。
图5的A图显示，对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4裸鼠鼻咽癌原位肿瘤中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量。顺铂组4中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量最多，si-RIPK1组4中休眠多倍体巨大肿瘤细胞数量最少。
图5的B图显示，对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4的转移率；对照组4转移率最高，而si-RIPK1组4未有裸鼠发生转移。
图5的C图显示，对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4的生存率。对照组4生存率最低、预后最差，而si-RIPK1组4生存率最高、预后得到显著改善。
图5的D图显示，对照组4、顺铂组4、si-RIPK1组4裸鼠体重变化折线图。顺铂组4裸鼠体重较对照组5裸鼠体重略有下降，而si-RIPK1组4裸鼠体重与顺铂组4裸鼠体重在统计学上无差异。
图5结果显示，si-RIPK1可显著抑制休眠多倍体巨大肿瘤细胞的形成，显著抑制鼻咽癌的转移，可以使模型裸鼠的生存率显著提高。将si-RIPK1用于制备治疗鼻咽癌的药物，药物毒性小。
以上所述的实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在不脱离本发明基本原理的前提下，所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 南通大学附属医院
<120> 用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用
<130> 2021.12.24
<141> 2021-12-24
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
gggcgauauu ugcaaauaa 19
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 2
uuauuugcaa auaucgccc 19

Claims (8)

1.一种用于敲减ripk1的小干扰RNA在制备PGCCs抑制剂中的应用，所述小干扰RNA用于敲减RIPK1基因表达，所述小干扰RNA具有与RIPK1的信使RNA互补的核苷酸序列。
2.根据权利要求1所述的应用，所述小干扰RNA为si-RIPK1，所述小干扰RNA的核苷酸序列为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2所示核苷酸序列，所述小干扰RNA的3’端修饰有两个呈单链悬挂结构的脱氧核糖核苷酸。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述PGCCs抑制剂通过敲减RIPK1基因表达抑制休眠多倍体巨大肿瘤细胞的生成。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述PGCCs抑制剂通过敲减恶性肿瘤细胞中的RIPK1基因表达抑制使用化疗药物时休眠多倍体巨大肿瘤细胞的生成。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化疗药物为用于杀死恶性肿瘤细胞的药物。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化疗药物为顺铂或紫杉醇。
7.一种PGCCs抑制剂，其特征在于，所述PGCCs抑制剂的活性成分包括小干扰RNA，所述小干扰RNA为si-RIPK1，所述小干扰RNA的核苷酸序列为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2所示核苷酸序列，所述小干扰RNA的的3’端修饰有两个呈单链悬挂结构的脱氧核糖核苷酸。
8.根据权利要求7所述的PGCCs抑制剂，其特征在于，所述PGCCs抑制剂的剂型为注射剂。
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