CN107929740A - N‑Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用 - Google Patents

N‑Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，近年来，癌基因MYCN(编码N‑Myc蛋白)及其信号通路在肿瘤预防和治疗研究领域受到越来越多的关注。本发明提供了N‑Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，特别是N‑Myc抑制剂与奥拉帕尼联用能有效抑制前列腺癌，尤其是去势抵抗性前列腺癌的生长，降低了前列腺癌的进展，易于临床使用推广。

Description

N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中 的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一种N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer，PCa)作为严重威胁男性健康的恶性肿瘤，占全球肿瘤发病率第二位、死亡率第六位。我国前列腺癌在发现时多为晚期，肿瘤已局部或远处转移；在经过中位时间18-24个月的内分泌治疗后，几乎所有患者都会转变为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)。其形成机制目前不明，缺乏有效治疗手段，是前列腺癌患者死亡的主要原因。
奥拉帕尼(Olaparib)是一种新型多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，也作用于BRCA1或BRCA2突变，目前主要用于乳腺癌和卵巢癌的治疗，最新药物临床实验证实其对于存在DNA修复基因缺陷的晚期前列癌也具有治疗效果，有望成为第一个用于临床治疗前列腺癌的靶向药物。奥拉帕尼特异作用于PARP介导的DNA损伤修复机制，通过攻击携带BRCA1和BRCA2突变癌细胞中的关键漏洞发挥作用，抑制肿瘤进展(Fong PC,Boss DS,Yap TA,etal.679.Inhibition of poly(ADP-ribose)polymerase in tumors from BRCA mutationcarriers.N Engl J Med 2009；361(2):123-34.)。但能对奥拉帕尼有反应的前列腺癌患者仍然有限，且会产生耐药性，治疗效果仍待提高。
MYCN基因属于编码核蛋白N-Myc的癌基因，N-Myc是一种与细胞周期调控有关的核内DNA结合蛋白，具有促进细胞增殖，永生化，去分化和转化等作用，在恶性肿瘤形成过程中发挥重要作用。研究表明，N-Myc主要通过扩增和染色体易位重排的方式激活，在多种肿瘤中呈异常扩增和/或高表达，进而参与相关信号通路，促进肿瘤的发生发展。在去势抵抗性前列腺癌中，N-Myc呈高表达并且发挥驱动去势抵抗形成的作用(Beltran H,Rickman DS,Park K,et al.Molecular characterization of neuroendocrine prostate cancer andidentification of new drug targets.Cancer Discov 2011；1(6):487-95.)。
近年来，癌基因MYCN及其信号通路在肿瘤治疗研究领域受到越来越多的关注。多个药物试验研究显示，N-Myc抑制剂的应用能够抑制恶性肿瘤生长，改善患者预后(MüllerI,Larsson K,Frenzel A,et al.Targeting of the MYCN protein with small moleculec-MYC inhibitors.PLoS One 2014；9(5):e97285.)。但N-Myc抑制剂在前列腺癌治疗中的疗效仍不是很清楚，目前尚未有文献报道联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼在治疗前列腺癌中的作用。
发明内容
为了克服现有的去势抵抗性前列腺癌治疗方法难以抑制肿瘤恶性进展，以及奥拉帕尼治疗前列腺癌局限性、耐药性等不足，本发明的目的在于提供N-Myc抑制剂的新医药用途。本发明的另一目的在于提供N-Myc抑制剂与奥拉帕尼(Olaparib)联用在制备前列腺癌治疗药物中的应用。
本发明所述的N-Myc抑制剂，是抑制或降低N-Myc基因转录(翻译)的物质，或能抑制N-Myc正常生物学功能的物质，例如通过siRNA或shRNA等方法降低N-Myc基因转录；使用特异性N-Myc抑制剂10058-F4抑制N-Myc蛋白正常生物学功能等。
为了实现上述目的，本发明的第一方面，提供N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
进一步地，所述的N-Myc抑制剂作为前列腺癌治疗药物的增效剂或者增敏剂，所述的前列腺癌治疗药物为奥拉帕尼、恩杂鲁胺、多西他赛等。
进一步地，所述的治疗前列腺癌的药物为N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用。
进一步地，所述的N-Myc抑制剂，是抑制或降低N-Myc基因转录(翻译)的物质，或能抑制N-Myc正常生物学功能的物质。
更进一步地，所述的N-Myc抑制剂是抑制或降低N-Myc基因转录的小干扰RNA(Small interfering RNA，siRNA)或短发夹RNA(short hairpin RNA，shRNA)。
更进一步地，所述的抑制N-Myc正常生物学功能的物质为10058-F4。
在本发明的优选实施例中，所述的前列腺癌包括激素敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌。
本发明的第二方面，提供N-Myc抑制剂在制备前列腺癌治疗药物的增效剂或者增敏剂中的应用。
本发明的第三方面，提供N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明的第四方面，提供一种治疗前列腺癌的药物组合物，所述的治疗前列腺癌的药物组合物是以N-Myc抑制剂为唯一活性成份，或者是含有N-Myc抑制剂的药物组合物。
进一步地，所述的药物组合物含有有效量的所述的N-Myc抑制剂，以及药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供一种治疗前列腺癌的药物组合物，其包括：N-Myc抑制剂和前列腺癌治疗药物。
进一步地，所述的前列腺癌治疗药物为奥拉帕尼、恩杂鲁胺、多西他赛等。
更进一步地，所述的治疗前列腺癌的药物组合物还包括药学上或免疫学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的优选实施例中，所述的前列腺癌包括激素敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌。
在本发明的优选实施例中，所述的N-Myc抑制剂为口服制剂、针剂或者缓释制剂等。
在本发明的优选实施例中，以N-Myc抑制剂与奥拉帕尼作为活性成份的药物的给药方式包括静脉注射、口服和局部给药等。
在本发明的优选实施例中，N-Myc抑制剂与奥拉帕尼可以联合给药，或分开给药。
本发明的主要技术方案为：将N-Myc抑制剂与奥拉帕尼同时对患者进行给药。
本发明经细胞实验证实，干扰N-Myc表达后前列腺癌细胞的增殖速度和克隆形成能力明显抑制，并且这种趋势随着时间的延长而逐渐显著，提示敲减N-Myc确实能够抑制肿瘤细胞的生长。
干扰N-Myc表达后前列腺癌细胞的凋亡比例显著增加，提示敲减N-Myc能够促进肿瘤细胞的凋亡。
N-Myc抑制剂10058-F4联用Olaparib能够明显增加Olaparib对前列腺癌细胞的生长抑制，并且这种抑制水平要高于单独使用10058-F4或Olaparib所引起的细胞抑制之和。
N-Myc抑制剂10058-F4联用Olaparib后发生凋亡的前列腺癌细胞明显增多，提示了更强的杀伤效果。
联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼可显著抑制前列腺癌移植瘤的生长。
本发明优点在于：
本发明的联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼治疗前列腺癌的方法能有效抑制前列腺癌生长，并能有效抑制前列腺癌细胞的移植成瘤效率，降低了前列腺癌的进展，易于临床使用推广。利用本发明的方法能抑制前列腺癌细胞的增殖和克隆形成能力，促进前列腺癌细胞凋亡，抑制前列腺癌细胞移植瘤的生长，大大增强了前列腺癌细胞对奥拉帕尼的敏感性，易于临床推广使用。
附图说明
图1是本发明干扰N-Myc表达抑制前列腺癌细胞生长的示意图，其中A为细胞增殖曲线图，B为克隆形成的照片，C为克隆形成数目的计数图；
图2是本发明干扰N-Myc表达促进前列腺癌细胞凋亡的示意图，其中A为C4-2b4细胞的结果，B为NCI-H660细胞的结果；
图3是本发明联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼后前列腺癌细胞的增殖曲线示意图，其中A为C4-2b4细胞的结果，B为NCI-H660细胞的结果；
图4是本发明联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼后前列腺癌细胞的克隆形成能力示意图，其中A为克隆形成的照片，B为克隆形成数目的计数图；
图5是本发明联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼后前列腺癌细胞的凋亡比例示意图，其中A为C4-2b4细胞的结果，B为NCI-H660细胞的结果；
图6是本发明联合应用N-Myc抑制剂与奥拉帕尼后前列腺癌细胞移植效率的示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
以下实施例中采用的材料：
10058-F4为N-Myc抑制剂，购自Selleckchem公司，货号S7153。
奥拉帕尼(Olaparib)，购自Selleckchem公司，货号S1060。
前列腺癌细胞系C4-2b4(制备方法参考文献：Wu TT,Sikes RA,Cui Q,etal.Establishing human prostate cancer cell xenografts in bone:induction ofosteoblastic reaction by prostate-specific antigen-producing tumors inathymic and SCID/bg mice using LNCaP and lineage-derived metastaticsublines.Int J Cancer1998；77(6):887-94.)，NCI-H660购自ATCC细胞库。
实施例1：
将前列腺癌细胞系C4-2b4和NCI-H660铺于6孔板内，待细胞密度达到75％时，分别转染NCsi、MYCNsi-1及MYCNsi-2三种干扰RNA(NCsi序列：UUCUCCGAACGUGUCACGUUU(SEQ IDNO.1)；MYCNsi-1序列：ATGACGCTGATACATAACTAA(SEQ ID NO.2)；MYCNsi-2序列：CGTGCCGGAGTTGGTAAAGAA(SEQ ID NO.3))。24h后分别传入96孔板，每孔4×103个细胞，每组设5个副孔。待细胞贴壁后计为0时刻，分别在0、24、48、72、96h吸掉培养基，加入用培养基稀释的20％的MTS检测试剂，37℃孵箱孵育1h后检测450nm处的吸光度值。用各时间点所测的吸光度值绘制生长曲线。
由图1中A可知，干扰N-Myc后48h就能够明显减慢前列腺癌细胞的增殖速度，并且这种趋势随着时间的延长而逐渐显著。
为了进一步证明敲减N-Myc能够抑制前列腺癌细胞的生长，我们进行了细胞克隆实验。具体实施如下：将C4-2b4细胞传入6孔板中，每孔5×103个细胞。分为NCsi、MYCNsi-1及MYCNsi-2三组，每组设3个副孔。待细胞贴壁后，各组转染相应的干扰RNA。细胞每3d换液一次，第14d吸除培养基，多聚甲醛固定30min后结晶紫染色5min，吸除结晶紫，再用生理盐水冲洗2遍，拍照，并计算各孔中形成克隆个数。统计每组各副孔克隆形成个数，并绘制计数柱状图。
由图1中B可知，干扰N-Myc能够明显抑制克隆形成，图C对克隆形成数目计数证明N-Myc敲减后确实能够抑制肿瘤细胞的生长。
实施例2：
将前列腺癌细胞系C4-2b4和NCI-H660铺于6孔板中生长，待密度达到约50％时，分别转染NCsi、MYCNsi-1及MYCNsi-2三种干扰RNA，每组设3个副孔。48h后胰酶消化细胞(避免消化时间过长)，轻轻吹下细胞后转移至离心管内，室温离心沉淀细胞(1000g，5min)，弃去上清后用300μl 1×Binding Buffer重悬细胞，避光4℃条件下，PI和FITC标记的Annexin-V共染细胞30min。随后使用BD公司的流式细胞仪FACSCalibur进行细胞凋亡比例检测。
由图2可知，干扰N-Myc表达之后，前列腺癌细胞的凋亡比例显著增加。
实施例3：
将前列腺癌细胞系C4-2b4和NCI-H660铺于96孔板内，每孔4×103个细胞。待细胞贴壁后，分别予DMSO、10058-F4 30μM、OLA 5μM、10058-F430μM+OLA 5μM四种处理，每组设5个副孔。分别在0、24、48、72、96h吸掉培养基，加入用培养基稀释的20％的MTS检测试剂，37℃孵箱孵育1h后检测450nm处的吸光度值。用各时间点所测的吸光度值绘制生长曲线。
10058-F4联用Olaparib能够明显增加Olaparib对前列腺癌细胞增殖能力的抑制作用，并且这种抑制水平要高于单独使用10058-F4或Olaparib所引起的细胞抑制之和。
实施例4：
将C4-2b4细胞传入6孔板中，每孔5×103个细胞。分别予DMSO、10058-F430μM、OLA5μM、10058-F4 30μM+OLA 5μM四种处理，每组设3个副孔。细胞每3d换液一次，处理药物不变，第14d吸除培养基，多聚甲醛固定30min后结晶紫染色5min，吸除结晶紫，再用生理盐水冲洗2遍，拍照，并计算各孔中形成克隆个数。统计每组各副孔克隆形成个数，并绘制计数柱状图。
由图4可知，较之于单用Olaparib组，10058-F4联用Olaparib可显著抑制前列腺癌细胞的克隆形成能力，提示10058-F4可增强Olaparib的抑制前列腺癌生长的效果。
实施例5：
将前列腺癌细胞系C4-2b4和NCI-H660铺于6孔板中生长，待密度达到约50％时，分别予DMSO、10058-F4 30μM、OLA 5μM、10058-F4 30μM+OLA5μM四种处理，每组设3个副孔。48h后胰酶消化细胞(避免消化时间过长)，轻轻吹下细胞后转移至离心管内，室温离心沉淀细胞(1000g，5min)，弃去上清后用300μl 1×Binding Buffer重悬细胞，避光4℃条件下，PI和FITC标记的Annexin-V共染细胞30min。随后使用BD公司的流式细胞仪FACSCalibur进行细胞凋亡比例检测。
由图5可知，10058-F4联用Olaparib能够明显增加Olaparib所引起的前列腺癌细胞凋亡的比例，并且所引起的凋亡比例要高于单独使用10058-F4或Olaparib所引起的凋亡比例之和。
实施例6：
前列腺癌系C4-2b4培养到充足密度后用胰酶消化下来，并用生理盐水重悬，细胞计数后，按每100μl生理盐水中重悬5×106个细胞的量重悬细胞，随后按照1:1的体积比与基质胶混匀，注射在裸鼠后侧背部皮下。待确认荷瘤体积达到30-50mm3后将上述裸鼠随机分为4组，对4组裸鼠分别进行如下腹腔注射处理：生理盐水，10058-F4(240mg/kg/d，每日注射)，OLA(40mg/kg/d,一周注射5日)，10058-F4(240mg/kg/d，每日注射)+OLA(40mg/kg/d,一周注射5日)。每4天测量一次肿瘤直径，计算各组肿瘤体积后，绘制肿瘤生长曲线图。
如图6所示，10058-F4能抑制前列腺癌肿瘤的生长，并且10058-F4能够明显促进奥拉帕尼对肿瘤生长的抑制作用，二者对肿瘤抑制作用具有叠加效应。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
序列表
<110> 上海长海医院
<120> N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用
<130> /
<141> 2017-12-05
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 1
uucuccgaac gugucacguu u 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 2
atgacgctga tacataacta a 21
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 3
cgtgccggag ttggtaaaga a 21

Claims (10)

1.N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的N-Myc抑制剂作为前列腺癌治疗药物的增效剂或者增敏剂，所述的前列腺癌治疗药物为奥拉帕尼、恩杂鲁胺、多西他赛。
3.根据权利要求1所述的N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的前列腺癌治疗药物为N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用。
4.根据权利要求1所述的N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的N-Myc抑制剂是抑制或降低N-Myc基因转录的物质，或能抑制N-Myc正常生物学功能的物质。
5.根据权利要求4所述的N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的N-Myc抑制剂是抑制或降低N-Myc基因转录的小干扰RNA或短发夹RNA。
6.根据权利要求4所述的N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的N-Myc抑制剂为10058-F4。
7.根据权利要求1所述的N-Myc抑制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用，其特征在于，所述的前列腺癌包括激素敏感性前列腺癌和去势抵抗性前列腺癌。
8.N-Myc抑制剂在制备前列腺癌治疗药物的增效剂或者增敏剂中的应用。
9.N-Myc抑制剂与奥拉帕尼联用在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
10.一种治疗前列腺癌的药物组合物，其特征在于，包括：N-Myc抑制剂和前列腺癌治疗药物。
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