CN103040822B - 一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法，本发明药物组合物包括苦参素和维生素B6。研究发现苦参素和维生素B6在治疗白细胞低下症具有一定的协同作用，可以减少苦参素的用量。本发明药物组合物可以制备成注射液或是粉针剂。本发明通过将甘露醇、依地酸二纳以及右旋糖酐进行合理搭配制成冻干粉，可以提高制剂的稳定性，同时可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量，而且具有良好的冻型、外观。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有苦参素化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术
苦参(学名：Sophoraflavescens)为豆科苦参属的植物。根中含有多种生物碱，包括：苦参碱(matrine)，氧化苦参碱(oxymatrine)，N-氧化槐根碱(N-oxysophocarpine)、槐定碱(sophoridine)，右旋别苦参碱(-allomatrine)，右旋异苦参碱(I-somatrine)，右旋槐花醇(sophorano1)，(+)槐花醇N-氧化物(sophoranolN-oxide)，左旋槐根碱(sophocarpine)，左旋槐胺碱(sophoramine)，右旋-N-甲基金雀花碱(N-methylcytisine)，左旋臭豆碱(anagyrine)，赝靛叶碱(baptifoline)等等。苦参素(Oxymatrine)又名氧化苦参碱，分子式C15H24N2O2，是从豆科属植物苦参(SophoraflavescensAit.)根中分离出来的生物碱，其也可以从平科植物广豆根(SophorasubprostrataChunetT.Chen)中分离。
现有研究表明，苦参素有抗乙型肝炎病毒作用，可降低乙型肝炎病毒转基因小鼠肝脏内HBsAg和HBcAg的含量。氧化苦参碱也是一种较强的免疫抑制剂，可以抑制多种炎性因子的释放，有明确的抗炎作用，对IL-2诱导的LAK细胞杀瘤活性亦有较强抑制作用。临床上苦参素主要用于慢性乙肝的治疗以及用于肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症。
现有苦参素药品的制剂形式包括胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂等，临床上多以注射形式给药，苦参素临床中用于白细胞减少症的使用剂量为400mg/天，苦参素在肌肉注射时存在疼痛感，并有头晕、恶心、呕吐、口苦、腹泻、上腹不适或疼痛等副作用，长期使用存在用药隐患，有严重的血液、心、肝、肾及内分泌疾患者禁用。因此，如能减少苦参素的用量，则可以一定程度上减少苦参素带来的用药隐患。
发明内容
本发明的目的在于针对上述不足，本发明提供一种含有苦参素化合物的药物组合物，其用药量减少且能有效治疗肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种含有苦参素化合物的药物组合物，其包括以下重量份的成分：苦参素10～30、维生素B61～3。
优选本发明药物组合物包括以下重量份的成分：苦参素20、维生素B62。
本发明的药物组合物，可以是注射剂、口服剂等剂型，优选为注射液或者是粉针剂。
对于注射液可以直接制成葡萄糖或氯化钠注射液，例如0.9％的氯化钠溶液。
对于粉针剂，还可进一步包括甘露醇2～4份、依地酸二纳0.01～0.05、右旋糖酐401～3。优选甘露醇3份、依地酸二纳0.02、右旋糖酐402。
本发明还提供制备上述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至50～60℃，过滤除炭，冷却，得溶液1；
2)另取注射用水用盐酸调节pH至5.5～6.5，依次加入苦参素、维生素B6和依地酸二纳，搅拌溶解，加入针用活性炭，加热至60～70℃，间隙搅拌15分钟，得溶液2；
3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥。
优选，其中步骤4)冷冻干燥程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
本发明通过研究发现，苦参素和维生素B6在治疗白细胞低下症具有一定的协同作用，可以减少苦参素的用量。另外，本发明通过将甘露醇、依地酸二纳以及右旋糖酐进行合理搭配制成冻干粉，可以提高制剂的稳定性，同时可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量，而且具有良好的冻型、外观。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的范畴。本发明中涉及到的“％”百分比为溶液时，是指100ml溶液中所含溶质若干g。
实施例1对60Co-γ引起的白细胞低下治疗作用
供试品：
空白对照组：0.9％生理盐水注射液；
苦参素组1：0.4％苦参素0.9％氯化钠注射液，400mg：100ml；
苦参素组2：0.3％苦参素0.9％氯化钠注射液，400mg：100ml；
苦参素+维生素B6实验组1：含0.2％苦参素+0.02％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，200mg苦参素+20mg维生素B6：100ml；
苦参素+维生素B6实验组2：含0.1％苦参素+0.03％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，100mg苦参素+30mg维生素B6：100ml；
苦参素+维生素B6实验组3：含0.3％苦参素+0.01％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，300mg苦参素+10mg维生素B6：100ml；
维生素B6组1：含0.06％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，60mg维生素B6：100ml。
维生素B6组2：含0.03％维生素B6的0.9％氯化钠注射液，30mg维生素B6：100ml。
试验动物：昆明种健康小鼠，体重18～22g，雌雄各半
实验前所有实验鼠尾部取血，测定外周血白细胞总数，筛选WBC总数值在(10～12)×109/L的小鼠供实验造型之用。小鼠随机分为9组，每组10只，分别为：空白对照组；60Co-γ损伤模型组；苦参素组、苦参素+维生素B6实验组、维生素B6实验组。除空白对照组外其余各组给予1次60Co-γ全身照射，剂量480Rad/8min(59Rad/min)，距离为80cm。照射后当天腹腔注射给药0.5ml，一天一次，连续6天。各组均于照射前1天第3、6天给药后1小时尾静脉取血测定白细胞总数。研究数据均以(x±s)表示，采用组间t检验进行统计学处理。结果如表1所示。
注：aabb表示相对于a和b数组均具备差异显著性，P＜0.05。
由以上结果可以看出，将苦参素和维生素B6联合使用，具有协同作用，能够实现放疗后白细胞减少症的治疗。
实施例2注射液及其稳定性
按照配方：200mg苦参素、20mg维生素B6、0.9％氯化钠注射液100ml，将苦参素和维生素B6溶于注射液，调节pH至6.5，定溶至100ml。
在温度为25±2℃，湿度为60±10％的条件下避光存放18个月，检测溶液外观、澄明度、有关物质及含量，结果溶液呈现为无色澄明液体，澄明度符合规定，有关物质含量1.38％，苦参素含量98.7％，符合有关规定。
实施例3冻干粉的制备
配方1：苦参素20g、维生素B62g、甘露醇3g、依地酸二纳0.02g、右旋糖酐402g。
配方2：苦参素30g、维生素B61g、甘露醇4g、依地酸二纳0.04g、右旋糖酐403g。
配方3：苦参素10g、维生素B63g、甘露醇2g、依地酸二纳0.05g、右旋糖酐402g。
配方4：苦参素15g、维生素B62g、甘露醇4g、依地酸二纳0.01g、右旋糖酐401g。
制备方法：
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至50～60℃，过滤除炭，冷却，得溶液1；
2)另取注射用水用盐酸调节pH至6.0，依次加入苦参素和依地酸二纳，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)针用活性炭，加热至65℃，间隙搅拌15分钟，得溶液2；
3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至500ml，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥，程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
配方：苦参素10g、甘露醇2g、依地酸二纳0.05g、右旋糖酐402g。
制备方法：
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至50～60℃，过滤除炭，冷却，得溶液1；
2)另取注射用水用盐酸调节pH至6.5，依次加入苦参素和依地酸二纳，搅拌溶解，加入处方量0.03％(g/ml)针用活性炭，加热至65℃，间隙搅拌15分钟，得溶液2；
3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至500ml，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥，程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
实验例1：安全性试验
一、血管刺激性实验
取体重为2.0-2.5kg的新西兰大白兔30只，随机分为5组，每组5只，包括空白对照组、实验组1～4。采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg体重/次(按实施例1～4的配置用氯化钠注射液稀释至苦参素1.5mg/ml)。其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-4组分别采用实施例1-4制备苦参素冻干粉针制剂，分别加注射用水溶解后注射。
每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10％甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。
经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和实验组1～4的耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，无炎细胞浸润。
二、过敏实验
健康豚鼠，体重300±50g。豚鼠随机分为5组，每组10只，雌雄各半。观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、实验组1-4组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-4组分别采用实施例1-4制备苦参素冻干粉针制剂，分别加注射用水溶解后注射。
具体方法是：按照空白对照组、实验组1～4组分别间日给予腹腔注射苦参素辅酶胰岛素注射液0.5ml/只(按实施例1～4的配置用氯化钠注射液稀释至1.5mg/ml)，连续三次，然后第14天及21天分别攻击给药(2ml/只)，立即观察1小时。
结果显示，空白对照组和实验组1-4组均未出现明显异常现象。
实验例2：稳定性试验
实验材料：配方1～4制备的冻干粉针剂；对照1：按照实施例4的方法制备的冻干粉针剂，但配方为：苦参素15g、维生素B62g、甘露醇5g、依地酸二纳0.02g；对照2：按照实施例1的方法制备，但配方为：苦参素15g、维生素B62g、右旋糖酐5g、依地酸二纳0.02g。
实验条件：在温度为25±2℃，湿度为60±10％的条件下进行实验。
按照《中国药典》(2005版)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(0、6、12、24个月)稳定性试验，结果如下：
表1样品各项指标检测结果
| 编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 1 | 配方1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.13 | 99.9 |
| 2 | 配方2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.15 | 99.9 |
| 3 | 配方3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.14 | 100.0 |
| 4 | 配方4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.16 | 99.9 |
| 5 | 对照1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.14 | 99.9 |
| 6 | 对照2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.15 | 100.0 |
所述样品放置6个月后各项指标检测结果：
表2样品各项指标检测结果(放置6个月后)
所述样品放置12个月后各项指标检测结果：
表3样品各项指标检测结果(放置12个月后)
所述样品放置24个月后各项指标的检测结果：
表4样品各项指标检测结果(放置24个月后)
长期稳定性实验结果见表1～4，可以看出：本发明提供的冻干粉针剂符合各项国家标准的规定，长时间放置后稳定性高，含量、有关物质、澄明度等各项指标变化均不明显，与对照相比，在本发明中将甘露醇与右旋糖酐40相结合有助于提高制剂的稳定性，减少辅料的用量。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种用于治疗白细胞减少症的含有苦参素化合物的药物组合物，其药效成分由以下重量份的成分组成：苦参素10～30、维生素B61～3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其药效成分由以下重量份的成分组成：苦参素20、维生素B62。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射液或粉针剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，所述注射液为葡萄糖或氯化钠注射液。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述粉针剂还包括以下重量份的成分：甘露醇2～4、依地酸二纳0.005～0.01、右旋糖酐401～3。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述粉针剂还包括以下重量份的成分：甘露醇3、依地酸二纳0.0075、右旋糖酐402。
7.制备权利要求5或6所述药物组合物的方法，其包括如下步骤：
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解，加入针用活性炭，煮沸，冷却至50～60℃，过滤除炭，冷却，得溶液1；
2)另取注射用水用盐酸调节pH至5.5～6.5，依次加入苦参素、维生素B6和依地酸二纳，搅拌溶解，加入针用活性炭，加热至60～70℃，间隙搅拌15分钟，得溶液2；
3)将溶液1和溶液2混合，加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至储罐，半成品检验合格后，分装入瓶；
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层，进行冷冻干燥。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，其中步骤4)冷冻干燥程序如下：4小时降温至-40℃，并于-40℃保温5小时，抽真空，当真空泵读数降至20帕以下时，按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃，保温4小时，升温至0℃继续保温2小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温2小时，当制品温度与板层温度接近时结束冻干。
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