CN112022851A - 氯喹的新用途 - Google Patents

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陆一丹
舒叶菲
房昕
孙杨承
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Abstract

本发明公开了氯喹的新用途，用于制备预防或者治疗伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的含氯喹药物，通过上调PTEN表达，抑制下游自噬相关PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路，提高胃肠道间质瘤对伊马替尼的敏感性，促进癌细胞凋亡。氯喹在耐药胃肠道间质瘤细胞的剂量是50μM，在相应裸鼠移植瘤模型的剂量为60mg/kg/每天。氯喹是抗疟疾的经典用药，作为一种靶向作用于自噬溶酶体的药物，可阻断自噬的最后一步。过度自噬是胃肠道间质瘤对伊马替尼耐药的机制之一，严重影响疗效。本发明可作为克服胃肠道间质瘤耐药的一种新策略，克服胃肠道间质瘤对伊马替尼耐药，且具有很好的卫生经济学效应。

Description

氯喹的新用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种经典药物——氯喹的新应用，是在尚未攻克的胃肠道间质瘤耐药的难题上的应用，且大大缓解患者经济负担。
背景技术
胃肠道间质瘤是最常见的消化道间叶源性肿瘤，伊马替尼靶向治疗初始疗效显著，然而一般在平均治疗24个月后，将产生耐药，大大影响患者预后，所以伊马替尼继发性耐药是临床的一大难点。过度自噬是耐药机制之一。氯喹是抗疟疾的经典用药，作为一种靶向作用于自噬溶酶体的药物，可通过影响自噬溶酶体对包裹蛋白质的降解，从而阻断自噬的最后一步。目前，没有氯喹用于治疗对伊马替尼继发性耐药的胃肠道间质瘤的相关研究。
发明内容
为了克服胃肠道间质瘤对伊马替尼的继发性耐药, 本发明的目的是提供一种氯喹的新用途。
氯喹的新用途，用于制备预防或者治疗伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的含氯喹药物，通过上调PTEN表达，抑制下游自噬相关PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路，提高胃肠道间质瘤对伊马替尼的敏感性，促进癌细胞凋亡。
氯喹在耐药胃肠道间质瘤细胞的剂量是50μM，在相应裸鼠移植瘤模型的剂量为60mg/kg/每天。
含氯喹药物包括临床上可接受的盐、复方药物组合物，以及临床上可接受的制剂。
所述临床上可接受的制剂剂型包括注射剂、溶液剂、冻干粉针剂。
本发明有益效果是，通过上调PTEN，抑制耐药胃肠道间质瘤的过度自噬，克服胃肠道间质瘤耐药，大大提高患者疗效，且具有很好的卫生经济学效应，减轻国民的经济负担。
附图说明
图1为氯喹促进耐药移植瘤裸鼠瘤体缩小（生长曲线）。
图2为氯喹促进耐药移植瘤裸鼠瘤体缩小（动物原始图片）。
图3为氯喹和伊马替尼联合用药，通过上调PTEN过表达，抑制下游PI3K/AKT/mTOR通路和MAPK通路，起到逆转耐药作用。
图4为氯喹抑制耐药移植瘤裸鼠自噬水平（LC3II/LC3I）。
图5为氯喹体外促进耐药胃肠道间质瘤细胞凋亡。
图中imatinib. 伊马替尼，CQ. 氯喹，CK.阴性对照组（敏感），im.伊马替尼。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合附图和实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例
选取约4-5 周龄40 只 NOD/SCID 小鼠，雄性，均制成皮下移植瘤模型，观察裸鼠状态及肿瘤发生情况，待肿瘤长到 100mm3 将荷瘤小鼠按肿瘤体积随机分为 5 组，即:正常组，耐药组，伊马替尼组、氯喹组和伊马替尼联合氯喹组，每组 8 只。伊马替尼组给药甲磺酸伊马替尼胶囊内药粉150mg/kg，每天两次。氯喹组腹腔注射给药，剂量为 60mg/kg， 每天一次。联合组:分别给予150mg/kg的伊马替尼和60mg/kg的氯喹。正常株组和耐药株组给予等体积生理盐水。上述均连续给药28d。观察移植瘤大小、生长速度和裸鼠生存期。HE和免疫组织化学染色检测移植瘤病理学特征和免疫表型。氯喹干预后，测量移植瘤直径，计算肿瘤体积、抑瘤率和裸鼠生存期。WB检测氯喹干预后KIT、PTEN、PI3K、AKT、mTOR、ERK1/2、P-ERK蛋白的表达变化。WB检测自噬标记物LC3-II，IHC检测Beclin 1蛋白和凋亡相关蛋白caspase 3/7蛋白。
图1和图2显示，与正常株组比，耐药株组小鼠肿瘤体积无明显差异；与耐药株组比，伊马替尼组和联合组小鼠肿瘤体积在给药3d后缩小。
图3显示耐药株在①伊马替尼作用后，KIT蛋白显著低表达（p<0.05），磷酸化水平显著下降（p<0.05）；PTEN、PI3K、AKT、mTOR、ERK蛋白表达均呈下降趋势（p>0.05）；AKT蛋白的Ser473 、Thr308、ERK蛋白磷酸化水平均呈下降趋势（p>0.05）。在②氯喹作用后，KIT蛋白表达呈下降趋势（p>0.05），KIT蛋白的磷酸化水平显著上升（p<0.05）；PTEN、PI3K蛋白表达无明显变化（p>0.05）；AKT蛋白表达下降（p>0.05），Ser473、 Thr308磷酸化水平下降（p>0.05），mTOR蛋白高表达（p>0.05）。ERK蛋白低表达（p>0.05），磷酸化水平上升（p>0.05）。③联合用药后，KIT蛋白表达显著下降（p<0.05），且低于伊马替尼单药组（p>0.05），磷酸化水平显著下降（p<0.05）；PTEN、PI3K、AKT、mTOR、ERK蛋白低表达（p>0.05），且低于Imatinib用药组（p>0.05），AKT蛋白的Ser473、Thr308磷酸化水平下降（p>0.05），ERK蛋白磷酸化水平上升（p>0.05），且高于Imatinib用药组（p>0.05）。说明伊马替尼用药后，耐药组PTEN蛋白表达下调，PI3K/AKT/mTOR通路各蛋白表达减少，自噬水平上升，凋亡减少；氯喹联合伊马替尼作用后PTEN蛋白表达上调，AKT、mTOR蛋白表达下调，自噬水平下降，凋亡增加。
图4显示耐药组的LC3Ⅱ蛋白表达在伊马替尼用药前后均明显高于敏感株，在氯喹用药后和联合用药后，表达降低。
图5中单箭头表示典型的凋亡现象，如染色质凝集和染色质边缘化，染色质高度凝集、细胞核裂解，细胞膜不完整，细胞出现空泡、溶解等现象。正常细胞、耐药细胞未见明显的细胞凋亡现象；耐药细胞单独给予氯喹，出现一定程度的细胞核染色质凝集和边缘化，提示有细胞凋亡发生。联合给予氯喹和伊马替尼后有染色质高度凝集并伴随细胞空泡化和细胞溶解，提示凋亡现象进一步加重。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.氯喹的新用途，其特征是：用于制备预防或者治疗伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的含氯喹药物，通过上调PTEN表达，抑制下游自噬相关PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路，提高胃肠道间质瘤对伊马替尼的敏感性，促进癌细胞凋亡。
2.根据权利要求1所述的的新用途，其特征是：氯喹在耐药胃肠道间质瘤细胞的剂量是50μM，在相应裸鼠移植瘤模型的剂量为60mg/kg/每天。
3.根据权利要求1所述的新用途，其特征是：含氯喹药物包括临床上可接受的盐、复方药物组合物，以及临床上可接受的制剂。
4.根据权利要求1所述的新用途，其特征是：所述的临床上可接受的制剂剂型包括注射剂、溶液剂、冻干粉针剂。
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