CN103040822A - 一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有苦参素化合物的药物组合物及其制备方法,本发明药物组合物包括苦参素和维生素B6。研究发现苦参素和维生素B6在治疗白细胞低下症具有一定的协同作用,可以减少苦参素的用量。本发明药物组合物可以制备成注射液或是粉针剂。本发明通过将甘露醇、依地酸二纳以及右旋糖酐进行合理搭配制成冻干粉,可以提高制剂的稳定性,同时可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量,而且具有良好的冻型、外观。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及一种含有苦参素化合物药物组合物及其制备方法。
背景技术
苦参(学名:Sophora flavescens)为豆科苦参属的植物。根中含有多种生物碱,包括:苦参碱(matrine),氧化苦参碱(oxymatrine),N-氧化槐根碱(N-oxysophocarpine)、槐定碱(sophoridine),右旋别苦参碱(-allomatrine),右旋异苦参碱(I-somatrine),右旋槐花醇(sophorano1),(+)槐花醇N-氧化物(sophoranol N-oxide),左旋槐根碱(sophocarpine),左旋槐胺碱(sophoramine),右旋-N-甲基金雀花碱(N-methylcytisine),左旋臭豆碱(anagyrine),赝靛叶碱(baptifoline)等等。苦参素(Oxymatrine)又名氧化苦参碱,分子式C15H24N2O2,是从豆科属植物苦参(Sophora flavescens Ait.)根中分离出来的生物碱,其也可以从平科植物广豆根(Sophora subprostrata Chun et T.Chen)中分离。
现有研究表明,苦参素有抗乙型肝炎病毒作用,可降低乙型肝炎病毒转基因小鼠肝脏内HBsAg和HBcAg的含量。氧化苦参碱也是一种较强的免疫抑制剂,可以抑制多种炎性因子的释放,有明确的抗炎作用,对IL-2诱导的LAK细胞杀瘤活性亦有较强抑制作用。临床上苦参素主要用于慢性乙肝的治疗以及用于肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症。
现有苦参素药品的制剂形式包括胶囊剂、片剂、注射液、粉针剂等,临床上多以注射形式给药,苦参素临床中用于白细胞减少症的使用剂量为400mg/天,苦参素在肌肉注射时存在疼痛感,并有头晕、恶心、呕吐、口苦、腹泻、上腹不适或疼痛等副作用,长期使用存在用药隐患,有严重的血液、心、肝、肾及内分泌疾患者禁用。因此,如能减少苦参素的用量,则可以一定程度上减少苦参素带来的用药隐患。
发明内容
本发明的目的在于针对上述不足,本发明提供一种含有苦参素化合物的药物组合物,其用药量减少且能有效治疗肿瘤放疗、化疗引起的白细胞低下和其它原因引起的白细胞减少症。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种含有苦参素化合物的药物组合物,其包括以下重量份的成分:苦参素10~30、维生素B61~3。
优选本发明药物组合物包括以下重量份的成分:苦参素20、维生素B62。
本发明的药物组合物,可以是注射剂、口服剂等剂型,优选为注射液或者是粉针剂。
对于注射液可以直接制成葡萄糖或氯化钠注射液,例如0.9%的氯化钠溶液。
对于粉针剂,还可进一步包括甘露醇2~4份、依地酸二纳0.01~0.05、右旋糖酐401~3。优选甘露醇3份、依地酸二纳0.02、右旋糖酐402。
本发明还提供制备上述药物组合物的方法,其包括如下步骤:
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解,加入针用活性炭,煮沸,冷却至50~60℃,过滤除炭,冷却,得溶液1;
2)另取注射用水用盐酸调节pH至5.5~6.5,依次加入苦参素、维生素B6和依地酸二纳,搅拌溶解,加入针用活性炭,加热至60~70℃,间隙搅拌15分钟,得溶液2;
3)将溶液1和溶液2混合,加注射用水至全量,再经除菌滤器过滤至储罐,半成品检验合格后,分装入瓶;
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层,进行冷冻干燥。
优选,其中步骤4)冷冻干燥程序如下:4小时降温至-40℃,并于-40℃保温5小时,抽真空,当真空泵读数降至20帕以下时,按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃,保温4小时,升温至0℃继续保温2小时,当制品温度与板层温度接近时,继续升高板层温度至30℃并保温2小时,当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
本发明通过研究发现,苦参素和维生素B6在治疗白细胞低下症具有一定的协同作用,可以减少苦参素的用量。另外,本发明通过将甘露醇、依地酸二纳以及右旋糖酐进行合理搭配制成冻干粉,可以提高制剂的稳定性,同时可以降低甘露醇以及右旋糖酐的用量,而且具有良好的冻型、外观。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明,但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的前提下,对本发明所作的修饰或者替换,均属于本发明的范畴。本发明中涉及到的“%”百分比为溶液时,是指100ml溶液中所含溶质若干g。
实施例1对60Co-γ引起的白细胞低下治疗作用
供试品:
空白对照组:0.9%生理盐水注射液;
苦参素组1:0.4%苦参素0.9%氯化钠注射液,400mg:100ml;
苦参素组2:0.3%苦参素0.9%氯化钠注射液,400mg:100ml;
苦参素+维生素B6实验组1:含0.2%苦参素+0.02%维生素B6的0.9%氯化钠注射液,200mg苦参素+20mg维生素B6:100ml;
苦参素+维生素B6实验组2:含0.1%苦参素+0.03%维生素B6的0.9%氯化钠注射液,100mg苦参素+30mg维生素B6:100ml;
苦参素+维生素B6实验组3:含0.3%苦参素+0.01%维生素B6的0.9%氯化钠注射液,300mg苦参素+10mg维生素B6:100ml;
维生素B6组1:含0.06%维生素B6的0.9%氯化钠注射液,60mg维生素B6:100ml。
维生素B6组2:含0.03%维生素B6的0.9%氯化钠注射液,30mg维生素B6:100ml。
试验动物:昆明种健康小鼠,体重18~22g,雌雄各半
实验前所有实验鼠尾部取血,测定外周血白细胞总数,筛选WBC总数值在(10~12)×109/L的小鼠供实验造型之用。小鼠随机分为9组,每组10只,分别为: 空白对照组;60Co-γ损伤模型组;苦参素组、苦参素+维生素B6实验组、维生素B6实验组。除空白对照组外其余各组给予1次60Co-γ全身照射,剂量480Rad/8min(59Rad/min),距离为80cm。照射后当天腹腔注射给药0.5ml,一天一次,连续6天。各组均于照射前1天第3、6天给药后1小时尾静脉取血测定白细胞总数。研究数据均以(x±s)表示,采用组间t检验进行统计学处理。结果如表1所示。
注:aabb表示相对于a和b数组均具备差异显著性,P<0.05。
由以上结果可以看出,将苦参素和维生素B6联合使用,具有协同作用,能够实现放疗后白细胞减少症的治疗。
实施例2注射液及其稳定性
按照配方:200mg苦参素、20mg维生素B6、0.9%氯化钠注射液100ml,将苦参素和维生素B6溶于注射液,调节pH至6.5,定溶至100ml。
在温度为25±2℃,湿度为60±10%的条件下避光存放18个月,检测溶液外观、澄明度、有关物质及含量,结果溶液呈现为无色澄明液体,澄明度符合规定,有关物质含量1.38%,苦参素含量98.7%,符合有关规定。
实施例3冻干粉的制备
配方1:苦参素20g、维生素B62g、甘露醇3g、依地酸二纳0.02g、右旋糖酐402g。
配方2:苦参素30g、维生素B61g、甘露醇4g、依地酸二纳0.04g、右旋糖酐403g。
配方3:苦参素10g、维生素B63g、甘露醇2g、依地酸二纳0.05g、右旋糖酐402g。
配方4:苦参素15g、维生素B62g、甘露醇4g、依地酸二纳0.01g、右旋糖酐401g。
制备方法:
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解,加入针用活性炭,煮沸,冷却至50~60℃,过滤除炭,冷却,得溶液1;
2)另取注射用水用盐酸调节pH至6.0,依次加入苦参素和依地酸二纳,搅拌溶解,加入处方量0.03%(g/ml)针用活性炭,加热至65℃,间隙搅拌15分钟,得溶液2;
3)将溶液1和溶液2混合,加注射用水至500ml,再经除菌滤器过滤至储罐,半成品检验合格后,分装入瓶;
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层,进行冷冻干燥,程序如下:4小时降温至-40℃,并于-40℃保温5小时,抽真空,当真空泵读数降至20帕以下时,按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃,保温4小时,升温至0℃继续保温2小时,当制品温度与板层温度接近时,继续升高板层温度至30℃并保温2小时,当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
配方:苦参素10g、甘露醇2g、依地酸二纳0.05g、右旋糖酐402g。
制备方法:
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解,加入针用活性炭,煮沸,冷却至50~60℃,过滤除炭,冷却,得溶液1;
2)另取注射用水用盐酸调节pH至6.5,依次加入苦参素和依地酸二纳,搅拌溶解,加入处方量0.03%(g/ml)针用活性炭,加热至65℃,间隙搅拌15分钟,得溶 液2;
3)将溶液1和溶液2混合,加注射用水至500ml,再经除菌滤器过滤至储罐,半成品检验合格后,分装入瓶;
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层,进行冷冻干燥,程序如下:4小时降温至-40℃,并于-40℃保温5小时,抽真空,当真空泵读数降至20帕以下时,按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃,保温4小时,升温至0℃继续保温2小时,当制品温度与板层温度接近时,继续升高板层温度至30℃并保温2小时,当制品温度与板层温度接近时结束冻干。然后真空压塞、轧盖、目检、包装即可。
实验例1:安全性试验
一、血管刺激性实验
取体重为2.0-2.5kg的新西兰大白兔30只,随机分为5组,每组5只,包括空白对照组、实验组1~4。采用兔耳缘静脉缓慢注射,注射量为10ml/kg体重/次(按实施例1~4的配置用氯化钠注射液稀释至苦参素1.5mg/ml)。其中空白对照组采用氯化钠注射液,实验组1-4组分别采用实施例1-4制备苦参素冻干粉针制剂,分别加注射用水溶解后注射。
每天一次,连续给药7天,于最后一次给药24小时后剪短兔耳,置于10%甲醛溶液中固定标本,然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材,即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。
经兔耳缘静脉病理学检查,空白对照组和实验组1~4的耳缘静脉管壁完整,内皮细胞结构清楚,无明显病变,无炎细胞浸润。
二、过敏实验
健康豚鼠,体重300±50g。豚鼠随机分为5组,每组10只,雌雄各半。观察豚鼠静脉注射氯化钠空白对照组、实验组1-4组的过敏反应,其中空白对照组采用氯化钠注射液,实验组1-4组分别采用实施例1-4制备苦参素冻干粉针制剂,分别加注射用水溶解后注射。
具体方法是:按照空白对照组、实验组1~4组分别间日给予腹腔注射苦参素辅酶胰岛素注射液0.5ml/只(按实施例1~4的配置用氯化钠注射液稀释至 1.5mg/ml),连续三次,然后第14天及21天分别攻击给药(2ml/只),立即观察1小时。
结果显示,空白对照组和实验组1-4组均未出现明显异常现象。
实验例2:稳定性试验
实验材料:配方1~4制备的冻干粉针剂;对照1:按照实施例4的方法制备的冻干粉针剂,但配方为:苦参素15g、维生素B62g、甘露醇5g、依地酸二纳0.02g;对照2:按照实施例1的方法制备,但配方为:苦参素15g、维生素B62g、右旋糖酐5g、依地酸二纳0.02g。
实验条件:在温度为25±2℃,湿度为60±10%的条件下进行实验。
按照《中国药典》(2005版)的要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(0、6、12、24个月)稳定性试验,结果如下:
表1样品各项指标检测结果
编号 | 样品 | 外观 | 溶液外观 | 澄明度 | 有关物质(%) | 含量(%) |
1 | 配方1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.13 | 99.9 |
2 | 配方2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.15 | 99.9 |
3 | 配方3 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.14 | 100.0 |
4 | 配方4 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.16 | 99.9 |
5 | 对照1 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.14 | 99.9 |
6 | 对照2 | 白色粉末 | 无色澄明液体 | 符合规定 | 1.15 | 100.0 |
所述样品放置6个月后各项指标检测结果:
表2样品各项指标检测结果(放置6个月后)
所述样品放置12个月后各项指标检测结果:
表3样品各项指标检测结果(放置12个月后)
所述样品放置24个月后各项指标的检测结果:
表4样品各项指标检测结果(放置24个月后)
长期稳定性实验结果见表1~4,可以看出:本发明提供的冻干粉针剂符合各项国家标准的规定,长时间放置后稳定性高,含量、有关物质、澄明度等各项指标变化均不明显,与对照相比,在本发明中将甘露醇与右旋糖酐40相结合有助于提高制剂的稳定性,减少辅料的用量。
虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验,对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种含有苦参素化合物的药物组合物,其包括以下重量份的成分:苦参素10~30、维生素B61~3。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其包括以下重量份的成分:苦参素20、维生素B62。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为注射液或粉针剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,所述注射液为葡萄糖或氯化钠注射液。
5.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于,所述粉针剂还包括以下重量份的成分:甘露醇2~4份、依地酸二纳0.005~0.01、右旋糖酐401~3。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述粉针剂还包括以下重量份的成分:甘露醇3份、依地酸二纳0.0075、右旋糖酐402。
7.制备权利要求5或6所述药物组合物的方法,其包括如下步骤:
1)将甘露醇和右旋糖酐40用注射用水溶解,加入针用活性炭,煮沸,冷却至50~60℃,过滤除炭,冷却,得溶液1;
2)另取注射用水用盐酸调节pH至5.5~6.5,依次加入苦参素、维生素B6和依地酸二纳,搅拌溶解,加入针用活性炭,加热至60~70℃,间隙搅拌15分钟,得溶液2;
3)将溶液1和溶液2混合,加注射用水至全量,再经除菌滤器过滤至储罐,半成品检验合格后,分装入瓶;
4)将分装好的半成品置于冷冻干燥机制品室板层,进行冷冻干燥。
8.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,其中步骤4)冷冻干燥程序如下:4小时降温至-40℃,并于-40℃保温5小时,抽真空,当真空泵读数降至20帕以下时,按15℃/h逐渐升高板层温度至-4℃,保温4小时,升温至0℃继续保温2小时,当制品温度与板层温度接近时,继续升高板层温度至30℃并保温2小时,当制品温度与板层温度接近时结束冻干。
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