CN104922082B - 一种苦参素冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制苦参素冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量在0.41％以下。

Description

一种苦参素冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种苦参素冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

苦参素是一种抗病毒中药，能有效降低HBV DNA水平，并能改善肝纤维化的多种血清指标，同时能调节免疫，诱生内源性干扰素。对于不能耐受或不愿意接受干扰素和核苷(酸)类治疗，又具有抗病毒适应症的患者，使用苦参素联合免疫调节药物具有较好的疗效。同时，苦参素还具有升高白细胞作用，可用于放化疗中的白细胞减少症状。

目前，苦参素已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用苦参素最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用苦参素被制成苦参素冻干粉针剂。现有的苦参素冻干粉针剂的制备方法包括：采用苦参素、辅料和注射用水，经冻干制成苦参素冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小、复水性好，密封保存周期长。

但是，现有的制备方法在控制苦参素降解方面的程度有限，使产品中的无效成分含量增加，从而使得到的产品存在较高含量的杂质，主要表现在产品质量不稳定，产品合格率低。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。

本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。

优选的，步骤a)中所述苦参素、赋形剂和第一注射用水的质量比为4：(1～4)：(15～20)。

优选的，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用pH调节剂将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.0～6.0，得到混合溶液A。

优选的，所述pH调节剂包括盐酸、精氨酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种。

优选的，步骤b)中所述过滤的过程具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤；

所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.25μm。

优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-45℃～-40℃，时间为1h～2h。

优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。

优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到苦参素冻干粉针剂；

所述升温的速率为7℃/h～8℃/h。

优选的，所述步骤b)还包括：

将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为：

将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。

本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制苦参素冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量在0.41％以下。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。

在本发明中，将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A。本发明首先将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合。在本发明中，所述苦参素为主药，本发明对所述苦参素的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。在本发明中，所述赋形剂优选包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，更优选为甘露醇和右旋糖酐中的一种或两种，最优选为甘露醇。在本发明中，所述苦参素、赋形剂和第一注射用水的质量比优选为4：(1～4)：(15～20)，更优选为4：3：18。

在本发明中，所述将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合的过程优选具体为：

将苦参素和赋形剂在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为35℃～45℃，更优选为40℃。

完成所述混合后，本发明将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液进行pH值调节。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为：

采用pH调节剂将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.0～6.0，得到混合溶液A。在本发明中，所述pH调节剂优选包括盐酸、精氨酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种，更优选为盐酸。在本发明一个优选的实施例中，所述pH调节剂为盐酸；所述盐酸的浓度优选为1mol/L～2.5mol/L，更优选为2mol/L。在本发明中，采用pH调节剂优选将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.0～6.0，更优选为5.0。

得到所述混合溶液A后，本发明优选还包括：

将所述混合溶液A进行预处理。在本发明中，所述预处理的目的是提高混合溶液A的澄明度、吸附热原及助滤作用。在本发明中，所述预处理的过程优选具体为：

将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。在本发明中，所述活性炭的加入量优选为混合溶液A质量的0.3‰～0.4‰，更优选为0.36‰。在本发明中，所述混合的时间优选为10min～20min，更优选为15min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。

完成所述预处理后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂。在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)，优选为3：2。在本发明中，采用分步骤加水的方式能够使苦参素与赋形剂混合均匀，避免苦参素在溶解过程中结块或溶解不彻底，从而在制备过程中出现降解，使产品杂质含量增加。

在本发明中，将所述混合溶液A与第二注射用水混合后，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂。在本发明中，所述过滤的过程优选具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对所述精滤的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的微孔滤芯精滤的技术方案即可。在本发明中，所述第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4μm～0.5μm，更优选为0.45μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2μm～0.25μm，更优选为0.22μm。

完成所述过滤后，本发明将过滤后的混合溶液进行冷冻。本发明对所述冷冻的设备没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的冻干机。在本发明中，所述冷冻的温度优选为-45℃～-40℃，更优选为-43℃,；所述冷冻的时间优选为1h～2h，更优选为1.5h。

完成所述冷冻后，本发明将冷冻后的混合溶液进行干燥，得到苦参素冻干粉针剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为30℃～40℃，更优选为35℃；所述干燥的时间优选为2h～5h，更优选为3h。在本发明中，所述干燥的过程优选具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到苦参素冻干粉针剂。在本发明中，所述升温的速率优选为7℃/h～8℃/h，更优选为7℃/h。

本发明提供了一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制苦参素冻干粉针剂中杂质的含量，提高产品的质量稳定性及合格率。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量在0.41％以下。

此外，本发明提供的制备方法提高产品质量的同时，能使产品的冻干周期缩短，生产能耗降低，提高了用药安全，适于工业化大批量生产。

为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的苦参素由正大天晴药业集团股份有限公司提供。

实施例1

制备规格为0.2g/支的苦参素冻干粉针剂1000支：

(1)首先将200g苦参素和150g甘露醇加入到900g注射用水，在40℃条件下搅拌，得到苦参素和甘露醇的混合溶液；再用2mol/L的盐酸调节pH至5；然后加入0.45g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与600g注射用水混合，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-43℃条件下冷冻1.5h，然后控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥3h，得到苦参素冻干粉针剂。

对本发明实施例1提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量进行检测，检测方法如下：

色谱条件：

填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为磷酸缓冲液-甲醇，检测波长为220nm，流速为每分钟1mL。

取苦参素冻干粉针剂适量，加流动相溶解并稀释成每1mL约含氧化苦参碱0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释成每1mL约含氧化苦参碱5μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％；再取供试品溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍；最后按外标法以峰面积计算杂质含量。

测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量为0.37％。

实施例2

制备规格为0.2g/支的苦参素冻干粉针剂1000支：

(1)首先将200g苦参素和150g甘露醇加入到900g注射用水，在40℃条件下搅拌，得到苦参素和甘露醇的混合溶液；再用2mol/L的盐酸调节pH至4；然后加入0.45g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与600g注射用水混合，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-45℃条件下冷冻1h，然后控制升温速率为8℃/h升温至30℃后，干燥5h，得到苦参素冻干粉针剂。

按照实施例1提供的测试方法对实施例2提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量进行检测，得到杂质含量为0.41％。

实施例3

制备规格为0.2g/支的苦参素冻干粉针剂1000支：

(1)首先将200g苦参素和150g甘露醇加入到900g注射用水，在40℃条件下搅拌，得到苦参素和甘露醇的混合溶液；再用2mol/L的盐酸调节pH至5；然后加入0.45g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与600g注射用水混合，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于冻干机中，在-40℃条件下冷冻2h，然后控制升温速率为7℃/h升温至40℃后，干燥2h，得到苦参素冻干粉针剂。

按照实施例1提供的测试方法对实施例3提供的制备方法得到的苦参素冻干粉针剂的杂质含量进行检测，得到杂质含量为0.40％。

对比例

采用现有技术提供的制备方法制备规格为0.2g/支的苦参素冻干粉针剂1000支：

(1)将200g苦参素加入到450g注射用水中溶解，再用2mol/L的盐酸调节pH至4后，加入0.6g依地酸二钠，然后加入150g注射用水，加热至75℃，再加入活性炭搅拌吸附15min，过滤除炭。

(2)将200g甘露醇加入到600g注射用水中溶解，再加入活性炭煮沸15min，在加入150g注射用水，降温至80℃，过滤除炭，然后进一步降温至50℃以下。

(3)将步骤(1)和步骤(2)中的溶液混合，加入150g注射用水，搅拌均匀后，用2mol/L的盐酸调节pH至5，然后将溶液降至25℃，用22μm滤器过滤，灌装；再将制品置于冻干机中，在-48℃条件下冷冻4h，然后控制升温速率为4℃/h升温至40℃后，干燥6h，得到苦参素冻干粉针剂。

按照实施例1提供的测试方法对对比例提供的苦参素冻干粉针剂的杂质含量进行检测，得到杂质含量为0.94％。

所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (6)

1.一种苦参素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)将苦参素、赋形剂和第一注射用水混合，进行pH值调节，得到混合溶液A；所述苦参素、赋形剂和第一注射用水的质量比为4：(1～4)：(15～20)；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行过滤、冷冻和干燥，得到苦参素冻干粉针剂；所述冷冻的温度为-45℃～-40℃，时间为1h～2h；所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h；

所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液升温至干燥温度，进行干燥处理，得到苦参素冻干粉针剂；

所述升温的速率为7℃/h～8℃/h；

所述第一注射用水与第二注射用水的质量比为6：(3～5)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述赋形剂包括甘露醇、右旋糖酐、乳糖一水合物、葡萄糖、甘氨酸和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用pH调节剂将苦参素、赋形剂和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.0～6.0，得到混合溶液A。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括盐酸、精氨酸、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、乳酸钠、醋酸钠、酒石酸钠和马来酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述过滤的过程具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤；

所述第一次精滤的微孔滤芯孔径为0.4μm～0.5μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径为0.2μm～0.25μm。

6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)还包括：

将所述混合溶液A与第二注射用水混合前，对所述混合溶液A进行预处理；所述预处理的过程具体为：

将所述混合溶液A与活性炭混合后进行脱炭处理。