CN101897978B - 一种药用生物材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药用生物材料的制备方法，先制备纳米级丝素蛋白，再制备聚乙二醇酰化物，然后向纳米级丝素蛋白肽中加入DMF形成混合液，再在该混合液中加入配好的聚乙二醇酰化物，于50-70℃下加热1-3h；将产物过滤、水洗、干燥即得。本方法有利于丝素蛋白的降解和吸收。在纳米丝素蛋白分子上接入聚乙二醇，不仅能增强丝素蛋白与药物的亲和性，还能增强纳米级丝素蛋白的稳定性，防止在人体内出现过快“崩解”的现象，起到缓-控释药物的作用。通过本方法获得的产品成本低廉、质量高、可压性好，可以用作药物的稀释剂、填充剂、包衣、阻滞剂、缓释骨架、药物膜等，是一种优良的药用生物材料。
Description
技术领域
本发明涉及可用于药用辅料的生物材料的制备，具体指一种基于蚕丝素蛋白的可药用的生物材料的制备方法。
背景技术
随着科学的进步，药物制剂的研究已进入药物释放系统时代，未来药物释放系统研究无论是在化学制药、生物技术或是生物治疗领域都将起到举足轻重的作用。我国医药工业长期以来都是重原料发展、轻制剂研究，与世界先进水平相比有较大差距。以缓控释制剂为例，国外已经有200多种，我国正常生产的却不足100种，新型释药技术的开发应用还不是很多。发展滞后的原因有很多，但在很大程度上是因为对药用生物材料的开发及应用的重视不够。现在国内有相当一部分的医药材料质量不稳定，也达不到释药技术的要求，所以本来就少的新型释药系统一部分还只能呆在实验室里，无法进行大规模生产，难以进入市场。另外，我国在新材料的研发和质控等方面也大大落后于发达国家，新型药用生物材料发展的滞后已经成为制约我国医药工业发展的重要因素。因此，近年来我国对药物制剂越来越重视，新型药用生物材料的研究正成为医药领域的研究重点。
蚕丝素蛋白是源于蚕丝的天然高分子材料，化学性质稳定，对人体无毒副作用、且具有良好的生物相容性和降解性，是一种优良的生物材料。近年来，基于丝素蛋白的新型药物载体材料正受到越来越多的关注。有研究表明丝素蛋白可以制备成微球、凝胶、缓释膜等不同的担持系统，是一种优良的药物载体材料。并且，与传统的药物载体相比，丝素蛋白有其独特的优势。当前使用较多的药用材料，如淀粉、糊精、壳聚糖等天然材料，在人体内可以被降解为糖类化合物，虽然可以被人体吸收利用，但营养价值不大。而丝素蛋白在人体内的降解产物为多肽和氨基酸，由18种氨基酸组成，富含人体所需的全部必需氨基酸和半必需氨基酸，不仅营养价值极高，而且某些氨基酸产物还具有独特的功能：其中丙氨酸具有解酒的功能，甘氨酸和丝氨酸可以降低血液胆固醇，酪氨酸可以防治帕金森综合症，一些降解后产生的低聚肽还有降低血压、促进胰岛素分泌等功能。将丝素蛋白用作药用材料，不仅能通过药物治疗疾病，同时还能补充营养、调理身体，一举两得。
但天然丝素蛋白由于分子量太大，存在降解困难、与药物结合性差和压实性差等问题，虽然也能直接作为医药材料使用，但使用受到一定的限制，且难以发挥丝素蛋白的效能。这不但不能充分利用我国的优势资源，而且使这种优良材料停留在一个较低的使用水平。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种基于蚕丝素蛋白的药用生物材料的制备方法，按本方法得到的药用生物材料易降解，可以用于片剂辅料和制备成药物膜、微囊等方面，起到缓-控释药物的作用。该药用生物材料可以根据不同需要做成多种形态。
本发明解决技术问题的技术手段是这样实现的：
（1）纳米级丝素蛋白的制备
首先从茧丝或茧壳中经过脱蜡质、脱碳水化合物和脱丝胶制成纯净丝素纤维，再对纯净丝素纤维溶解后透析，最后使用中性蛋白酶对透析物进行酶解制备得到纳米级丝素蛋白肽（SFP）；
（2）聚乙二醇酰化物的制备
将分子量为200-800的聚乙二醇和丁二酸酐加入反应容器中，聚乙二醇和丁二酸酐的摩尔比为1:1-1.2，再加入与丁二酸酐浴比为1：1-1.2的DMF（N，N-二甲基甲酰胺），搅拌均匀，升温至80-90℃反应4-6h，反应结束后用环己烷萃取以除去未反应的丁二酸酐；之后往溶液中加入二氯亚砜（SOCl2），二氯亚砜与聚乙二醇的摩尔比为1-1.2:1，冷凝回流反应，直至冷凝管出口处无酸性气体放出时反应结束，并蒸馏出多余的SOCl2，得到聚乙二醇酰化物；
（3）丝素-聚乙二醇共聚物的制备
将制备得到的纳米级丝素蛋白肽和聚乙二醇酰化物按照浴比1:10-15配料，先向纳米级丝素蛋白肽中加入DMF形成混合液，纳米级丝素蛋白肽与 DMF的浴比为1:5-10，再在该混合液中加入配好的聚乙二醇酰化物，于50-70℃下加热1-3h；将产物过滤，水洗，干燥即制得丝素-聚乙二醇共聚物，此丝素-聚乙二醇共聚物即为所需的药用生物材料。
本方法以蚕丝（包括废蚕丝）为原料，将丝素蛋白由微米级酶解为纳米级，分子量大大降低，有利于丝素蛋白的降解和吸收。在纳米丝素蛋白分子上接入聚乙二醇，不仅能增强丝素蛋白与药物的亲和性，还能增强纳米级丝素蛋白的稳定性，防止在人体内的某些部位，如胃部，因纳米丝素蛋白的水解而出现过快“崩解”的现象，起到缓-控释药物的作用。
通过本方法获得的产品成本低廉、质量高、可压性好，可以用作药物的稀释剂、填充剂、包衣、阻滞剂、缓释骨架、药物膜等，是一种优良的药用生物材料。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
本发明以蚕丝为原料，通过丝素蛋白的改性工艺，对丝素蛋白进行深加工，进一步优化其性能，使其更适合于药用材料领域的使用，从而制备出基于丝素蛋白的新型药用生物材料。
其具体方法为：
（1）纳米丝级素蛋白的制备
首先从茧丝或茧壳中经过脱蜡质、脱碳水化合物和脱丝胶制成纯净丝素纤维，再对纯净丝素纤维溶解后透析，最后使用中性蛋白酶对透析物进行酶解制备得到纳米级丝素蛋白肽（SFP）；
（2）聚乙二醇酰化物的制备
将分子量为200-800的聚乙二醇和丁二酸酐加入反应容器中，聚乙二醇和丁二酸酐的摩尔比为1:1-1.2，再加入与丁二酸酐浴比为1：1-1.2的DMF，搅拌均匀，升温至80-90℃反应4-6h，反应结束后用环己烷萃取以除去未反应的丁二酸酐；之后往溶液中加入二氯亚砜（SOCl2），二氯亚砜与聚乙二醇的摩尔比为1-1.2:1，冷凝回流反应，直至冷凝管出口处无酸性气体放出时反应结束，并蒸馏出多余的SOCl2，得到聚乙二醇酰化物；
（3）丝素-聚乙二醇共聚物的制备
将制备得到的纳米级丝素蛋白肽和聚乙二醇酰化物按照浴比1:10-15配料，先向纳米级丝素蛋白肽中加入DMF形成混合液，纳米级丝素蛋白肽与 DMF的浴比为1:5-10，再在该混合液中加入配好的聚乙二醇酰化物，于50-70℃下加热1-3h；将产物过滤，水洗，干燥即制得丝素-聚乙二醇共聚物，此丝素-聚乙二醇共聚物即为所需的药用生物材料。
以下给出几个实施例
实施例1
（1）纳米级丝素蛋白的制备
首先从茧丝、茧壳中经过脱蜡质、脱碳水化合物、脱丝胶制成纯净丝素纤维，并由CaCl2/C2H5OH/H2O三元溶液溶解后透析，使用中性蛋白酶进行酶解制备得到纳米级丝素蛋白肽（SFP）；上述CaCl2/C2H5OH/H2O三元溶液三者的摩尔比为1:2:8。
（2）聚乙二醇酰化物的制备
将聚乙二醇400和丁二酸酐加入到反应容器中，两者的摩尔比为1:1.2，再加入与丁二酸酐浴比为1：1.15的DMF，搅拌均匀后，升温至80℃，在该温度下反应5h后用环己烷萃取三次以除去未反应的丁二酸酐。之后往溶液中加入二氯亚砜SOCl2，SOCl2与聚乙二醇的摩尔比为1.2:1，冷凝回流反应，直至冷凝管出口处无酸性气体放出时反应结束，并蒸馏出多余的SOCl2，得到聚乙二醇酰化物；
（3）丝素-聚乙二醇共聚物的制备
将制备得到的纳米级丝素蛋白肽和聚乙二醇酰化物按照浴比1:14配料，先向纳米级丝素蛋白肽中加入DMF形成混合液，纳米级丝素蛋白肽与 DMF的浴比为1:5，再加入备好的聚乙二醇酰化物，于60℃下加热2h；将产物过滤，水洗，50℃下干燥24h即制得丝素-聚乙二醇共聚物，此丝素-聚乙二醇共聚物即为所需的药用生物材料。
实施例2
（1）纳米级丝素蛋白的制备
首先从茧丝或茧壳中经过脱蜡质、脱碳水化合物和脱丝胶制成纯净丝素纤维，再对纯净丝素纤维溶解后透析，最后使用中性蛋白酶对透析物进行酶解制备得到纳米级丝素蛋白肽（SFP）；
（2）聚乙二醇酰化物的制备
将分子量为400的聚乙二醇和丁二酸酐加入反应容器中，聚乙二醇和丁二酸酐的摩尔比为1:1.05，再加入与丁二酸酐浴比为1：1.2的DMF作为溶剂，搅拌均匀，升温至85℃反应4h，反应结束后用环己烷萃取三次；之后往溶液中加入SOCl2，SOCl2与聚乙二醇的摩尔比为1.1:1，冷凝回流反应，直至冷凝管出口处无酸性气体放出时反应结束，并蒸馏出多余的SOCl2，得到聚乙二醇酰化物；
（3）丝素-聚乙二醇共聚物的制备
将制备得到的纳米级丝素蛋白肽和聚乙二醇酰化物按照浴比1:12配料，先向纳米级丝素蛋白肽中加入DMF形成混合液，纳米级丝素蛋白肽与 DMF的浴比为1:6，再在该混合液中加入聚乙二醇酰化物，于50℃下加热反应2h；将产物过滤，水洗，50℃下干燥24h即制得丝素-聚乙二醇共聚物，此丝素-聚乙二醇共聚物即为所需的药用生物材料。
实施例3
（1）纳米级丝素蛋白的制备
首先从茧丝或茧壳中经过脱蜡质、脱碳水化合物和脱丝胶制成纯净丝素纤维，再对纯净丝素纤维溶解后透析，最后使用中性蛋白酶对透析物进行酶解制备得到纳米级丝素蛋白肽（SFP）；
（2）聚乙二醇酰化物的制备
将分子量为800的聚乙二醇和丁二酸酐加入反应容器中，聚乙二醇和丁二酸酐的摩尔比为1:1.05，再加入与丁二酸酐浴比为1：1的DMF作为溶剂，搅拌均匀，升温至90℃反应4h，反应结束后用环己烷萃取以除去未反应的丁二酸酐；之后往溶液中加入SOCl2，SOCl2与聚乙二醇的摩尔比为1.1:1，冷凝回流反应，直至冷凝管出口处无酸性气体放出时反应结束，并蒸馏出多余的SOCl2，得到聚乙二醇酰化物；
（3）丝素-聚乙二醇共聚物的制备
将制备得到的纳米级丝素蛋白肽和聚乙二醇酰化物按照浴比1:10配料，在含有1g纳米级丝素蛋白肽和5mlDMF的溶液中，加入10ml制备好的聚乙二醇酰化物，于50℃下加热反应2h；将产物过滤，水洗，50℃下干燥24h即制得丝素-聚乙二醇共聚物，此丝素-聚乙二醇共聚物即为所需的药用生物材料。
Claims (2)
1.一种药用生物材料的制备方法，其特征在于：本方法步骤为：
（1）纳米级丝素蛋白的制备
首先从茧丝或茧壳中经过脱蜡质、脱碳水化合物和脱丝胶制成纯净丝素纤维，再对纯净丝素纤维溶解后透析，最后使用中性蛋白酶对透析物进行酶解制备得到纳米级丝素蛋白肽；纯净丝素纤维的溶解是由CaCl2/C2H5OH/H2O三元溶液完成的，CaCl2/C2H5OH/H2O三元溶液三者的摩尔比为1:2:8；
（2）聚乙二醇酰化物的制备
将分子量为200-800的聚乙二醇和丁二酸酐加入反应容器中，聚乙二醇和丁二酸酐的摩尔比为1:1-1.2，再加入与丁二酸酐浴比为1：1-1.2的DMF，搅拌均匀，升温至80-90℃反应4-6h，反应结束后用环己烷萃取以除去未反应的丁二酸酐；之后往溶液中加入二氯亚砜，二氯亚砜与聚乙二醇的摩尔比为1-1.2:1，冷凝回流反应，直至冷凝管出口处无酸性气体放出时反应结束，并蒸馏出多余的二氯亚砜，得到聚乙二醇酰化物；
（3）丝素-聚乙二醇共聚物的制备
将制备得到的纳米级丝素蛋白肽和聚乙二醇酰化物按照浴比1:10-15配料，先向纳米级丝素蛋白肽中加入DMF形成混合液，纳米级丝素蛋白肽与 DMF的浴比为1:5-10，再在该混合液中加入配好的聚乙二醇酰化物，于50-70℃下加热1-3h；将产物过滤，水洗，干燥即制得丝素-聚乙二醇共聚物，此丝素-聚乙二醇共聚物即为所需的药用生物材料。
2.根据权利要求1所述的药用生物材料的制备方法，其特征在于：所述第（3）步纳米级丝素蛋白肽和聚乙二醇酰化物浴比为1:10，纳米级丝素蛋白肽与 DMF的浴比为1:5。
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