CN101380313B - 法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，公开一种法莫替丁高密度型胃滞留透泵控释制剂及其制备方法。该渗透泵制剂由含有法莫替丁的片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，片芯组成为：法莫替丁40mg，药用铁粉100mg～150mg，混悬剂30mg～90mg，渗透压活性物质20mg～80mg，润滑剂0.5～2mg；半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～5g；包衣膜重量为片芯重量的5％～9％；在包衣片的一侧或两侧用激光或机械钻打释药孔。本发明通过在片芯中加入药用铁粉，使药物从释药孔中释放得更完全；同时药用铁粉会使制剂的密度增加，从而使制剂滞留在胃下部的褶皱中而大大延长了药物在胃中的释放时间，提高了药物的吸收量。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂及其制备方法。
背景技术
法莫替丁又名甲磺噻咪，是一种作用强、维持时间长、疗效好第三代组胺H2受体拮抗剂，用于治疗胃、十二指肠溃疡和急性胃肠道疾病。1985年在日本上市，同年被批准在美国上市，1986年10月默克公司获准生产，1994年首先在英国作为非处方药销售，现已在80多个国家和地区上市。1989年我国批准了法莫替丁进口上市，1990年国内企业开发成功，1992年正式生产法莫替丁原料药及制剂。
目前有关法莫替丁剂型多为的普通片剂、胶囊等，少见将法莫替丁做成渗透泵控释制剂的研究报道，更未见涉及本发明的高密度型胃滞留透泵控释制剂相关文献。目前国内关于法莫替丁剂型的专利有：“法莫替丁口腔崩解冻干片及其制备方法”(申请号200610151915.8)和“法莫替丁注射液”(申请号01821418.5)。
法莫替丁口服吸收不完全，其生物利用度仅为45％-50％，1-4小时达血药浓度峰值，生物半衰期仅为2.5-3.5小时。在临床上，法莫替丁常规给药剂量为每日40毫克，分2-4次服药。普通口服制剂血药浓度波动大，病人依从性差，不利于临床治疗，将其开发一日一次的控释制剂则符合临床发展的需要。以渗透压为主要释药动力的渗透泵型控释制剂，由于片剂内外在设计时间里能维持恒定的渗透压差，为片剂内遇水溶解或均匀混悬的药物以零级释放提供了恒定的释药动力。药物的恒速释放有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，减少了因峰浓度导致的药物副作用，同时也提高了患者的顺应性。
另一方面，大多数的缓控释系统虽然能很好的控制了药物从系统中释放，但药物的生物利用度却不高，这是由于这些制剂在胃肠滞留时间太短，许多药物未被释放、吸收就已通过吸收部位。所以，如果制剂能在胃部滞留使药物在胃内释放，延缓胃排空即相应延长了吸收时间，则能明显提高吸收量。目前胃滞留给药系统分为高密度型胃滞留系统、胃漂浮系统和生物黏附胃滞留系统等。
本发明即是将渗透泵控释原理与高密度型胃滞留系统相结合而得到的新型胃靶向控释制剂。
发明内容
由于法莫替丁的水溶性极差，如果制成单层渗透泵片则在片芯内无法充分混悬使得累积释药量不够，而如果制成双层渗透泵片又繁化了生产工艺加大了生产成本。本发明在单层渗透泵片芯中加入了药用铁粉，制剂在胃内滞留过程中铁粉会与进入片芯的胃酸发生化学反应而生成气体，产生强大的推力从而协助片芯内外的压差将药物从释药孔中推出，使得难溶性药物法莫替丁制成单层渗透泵片能够释放得更完全。同时，反应生成的二价铁离子也易于被人体所吸收。
同时，由于胃内容物的密度接近于水(1.004g/cm3)，当释药系统的密度超过2.5g/cm3时，系统就会沉在胃下部的褶皱中，从而抵挡胃收缩和蠕动来达到延长胃滞留时间的目的。本发明片芯中的药物铁粉的另一目的即是增加制剂的密度，使其大于2.5g/cm3而达到胃滞留的效果，大大延长了药物在胃中的释放时间，提高了药物的吸收量。
本发明的目的是：提供一种法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂及其制备方法，从而克服现有单层渗透泵制剂难于充分释放难溶性药物的缺点；并通过提高制剂密度使其滞留在胃下部褶皱而使药物充分吸收。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明由含有法莫替丁的片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成， 所述的片芯组成为：法莫替丁40mg，药用铁粉100mg～150mg，混悬剂30mg～90mg，渗透压活性物质20mg～80mg，润滑剂0.5～2mg；所述的半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g溶解于500ml～1000ml丙酮中，水溶性致孔剂2g～5g溶解于20ml～40ml蒸馏水中；所述包衣膜重量为片芯重量的5％～9％；所述的释药孔是在片的一侧或两侧打孔。
所述的混悬剂选自分子量为700000～3000000的聚氧乙烯和/或阿拉伯胶和/或海藻酸钠和/或羟丙甲纤维素中的一种或几种。
所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠和/或蔗糖和/或乳糖和/或甘露醇中的一种或几种。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉和/或微粉硅胶中的一种或几种。
所述的半透性高分子材料选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或几种。
所述的致孔剂选自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000中的一种或几种。
法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)将法莫替丁、药用铁粉、混悬剂、渗透压活性物和润滑剂过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，将粉末直接压制得片芯；
(2)按处方量称取半透性高分子材料和水溶性致孔剂，并分别溶解于处方量的丙酮和蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为：喷雾速度5～6ml/min，锅内温度40℃，包衣锅转速45～50r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；
(3)在包衣片的一侧或两侧用激光或机械钻打直径为0.6～0.8mm的孔，即得法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂。
本发明有益效果显著。首先，在片芯中加入药用铁粉，利用药用铁粉与进入片芯的胃酸发生化学反应生成气体而产生强大的推力，从而协助片芯内外的压差使药物从释药孔中释放得更完全。其次，使用药用铁粉会使制剂的密度增加至大于2.5g/cm3，从而使制剂沉在胃下部的褶皱中达到胃滞留的目的。
附图说明
图1为按照实施例1制备的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵片的体外累积12小时释放百分数-时间曲线
图2为γ-闪烁扫描技术监测放射性核素99mTc标记的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵片在Beagle犬胃内滞留情况
具体实施方式
实施例1
片芯处方：
法莫替丁 40mg
N12K 30mg
NaCl 50mg
药用铁粉 150mg
硬脂酸镁 1mg
半透包衣膜处方：
醋酸纤维素 20g
PEG4000 3g
溶解包衣膜材料的溶剂处方：
丙酮 1000ml
水 20ml
制备工艺：
将处方量的药物、N12K、NaCl、药用铁粉和硬脂酸镁过80目筛，混合均匀，直接使用7号冲压片即得片芯。将醋酸纤维素与PEG4000分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅片芯进行包衣，增重为7％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片一侧用机械钻制备一0.8毫米直径释药小孔即得法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂。
实施例2
片芯处方：
法莫替丁 40mg
海藻酸钠 80mg
乳糖 20mg
药用铁粉 137.5mg
微粉硅胶 1mg
半透包衣膜处方：
醋酸纤维素 15g
PEG6000 2g
溶解包衣膜材料的溶剂处方：
丙酮 500ml
水 30ml
制备工艺：
将处方量的药物、海藻酸钠、乳糖、药用铁粉和微粉硅胶过80目筛，混合均匀，直接使用7号冲压片即得片芯。将醋酸纤维素与PEG6000分别溶解于丙酮和水中并混合均匀，用包衣锅片芯进行包衣，增重为8％，包衣完毕后在烘箱中40℃固化12小时。然后在包衣片双侧用机械钻制备一0.6毫米直径释药小孔即得法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂。
实施例3：
法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵片的体外累积释放度测定
按照《(中国人民共和国药典)》2005年版二部释放度测定方法第一法，释放介质为900mL0.1mol·L-1HCl，转速100r·min-1，介质温度(37±0.5)℃。分别于2，4，6，8，10和12h取样5mL，同时补充等体积同温释放介质。过0.8μm微孔滤膜后适当稀释，以释放介质为空白，于266nm处测定吸收度，计算累积释放度。
附图1表示的是按照实施例1制备的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵片的体外累积12小时释放百分数-时间曲线，结果表明本发明虽然为难溶性药物制成单层渗透泵制剂，但是法莫替丁释药完全，达到了97.31％之多。
实施例4：
法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵片在Beagle犬胃内γ-闪烁显像实验受试Beagle犬禁食12h后于服药前4h进食，之后服用由放射性核素99mTc与药物粉末混合后压片制的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵片一片，服药后2h内禁食，可自由饮水。在γ-闪烁显像监测仪下观测制剂的体内过程，在0.5，1，2，3，4，5，6，7h分别观测一次。每次观测前饮用适量含99mTc的水以显示胃的形状和制剂在消化道的相对位置。
附图2表示的是放射性核素99mTc标记的制剂在Beagle犬胃内滞留情况，结果表明服药7小时后制剂仍然滞留在胃的底部。
Claims (5)
1.一种法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂，它由含有法莫替丁的片芯和包裹在片芯外带有释药孔的半透包衣膜组成，其特征在于：
所述的片芯组成为：法莫替丁40mg，药用铁粉100mg～150mg，混悬剂30mg～90mg，渗透压活性物质20mg～80mg，润滑剂0.5～2mg，所述的混悬剂选自分子量为700000～3000000的聚氧乙烯，所述的渗透压活性物质选自氯化钠和/或氯化钾和/或硫酸镁和/或硫酸钠中的一种或几种；
所述的半透包衣膜组成为：半透性高分子材料10g～20g，水溶性致孔剂2g～5g；
所述包衣膜重量为片芯重量的5％～9％；
所述的释药孔是在片的一侧或两侧打孔。
2.根据权利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂，其特征在于：所述的润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉和/或微粉硅胶中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂，其特征在于：所述的半透性高分子材料选自醋酸纤维素和/或乙基纤维素和/或丙烯酸树脂和/或聚氧乙烯和/或聚乙烯醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂，其特征在于：所述的水溶性致孔剂选自聚乙二醇1500和/或聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000中的一种或几种。
5.一种如权利要求1所述的法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将法莫替丁、药用铁粉、混悬剂、渗透压活性物和润滑剂过80目筛，按处方量称取以上物质，混合均匀，将粉末直接压制得片芯；
(2)按处方量称取半透性高分子材料溶解于500ml～1000ml的丙酮中，称取水溶性致孔剂2g～5g溶解于20ml～40ml蒸馏水中，二者混合均匀形成包衣液，片芯置包衣锅内以一定压力喷雾包衣，包衣参数为：喷雾速度5～6ml/min，锅内温度40℃，包衣锅转速45～50r/min，至满足增重后将包衣片置鼓风干燥箱内以除去残余溶剂；
(3)在包衣片的一侧或两侧用激光或机械钻打直径为0.6～0.8mm的孔，即得法莫替丁高密度型胃滞留渗透泵控释制剂。
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