CN102018682A - 一种渗透泵型控释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种能够不受储存时间增加而保持稳定的释放性能的渗透泵型控释片。其半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜的渗透泵型控释片，能够在其有效期内提供稳定的释放性能。本发明还提供了一种防止渗透泵控释片半透膜老化的方法，即采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜的成膜材料。

Description

一种渗透泵型控释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种渗透泵型控释片及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
渗透泵型控释制剂作为缓控释制剂的典型代表，是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，已成为目前国内外研究开发的热点。其中，渗透泵型控释片是口服渗透泵型控释制剂中最常见的剂型。
按照结构特点，可以将口服渗透泵制剂分为两类：单室渗透泵和多室渗透泵。单室渗透泵一般用于易溶性药物，是由片芯和包衣膜两部分组成，片芯是由药物和具有高渗透性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的刚性半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一个或多个释药小孔作为药物的输出通道。使用时片芯中的高渗性物质溶解后产生高渗透压，与半透膜外形成静压差，从而使水份进入速度与药物的混悬液或溶液释放速度相等。单室渗透泵控释片主要适用于水溶性好的药物，对水溶性不好的药物效果不好，尤其是不适用于难溶性药物。另外，单室渗透泵由于结构所限，释药末期会由于渗透压下降导致释放速度不再恒定，而是与普通缓释制剂一样，释放速度不断下降，甚至可能产生残留。由于单室渗透泵存在上述问题，随后多室渗透泵被开发出来。
多室渗透泵至少由两层组成：含药层和助推层，分别构成药室和动力室，最广泛使用的是双室型渗透泵。含药层是由药物和渗透促进剂及助悬剂组成，助推层是由一种或几种可溶胀的高分子材料及渗透促进剂组成。使用时，水分由半透膜进入到片芯，使得含药层吸水软化，而助推层的高分子材料吸水膨胀，对药室产生挤压，使药物由释药小孔释放。保持渗透压恒定，即能保持水份进入片芯的速度恒定，进而使高分子材料吸水膨胀的速率恒定，维持持久恒定的渗透压，达到释药速率恒定。此外无论药物以溶剂或混悬液形式存在，均可被膨胀的助推层挤压出半透膜，不像单室渗透泵控释片在递送难溶性药物时，会出现渗透促进剂与药物分离，使药物残留在片芯的现象。所以多室渗透泵适用于各种类型的药物，与单室渗透泵控释片相比，其在难溶性药物递送方面有着更加明显的优势。目前成功上市的渗透泵制剂大多为双室渗透泵片。成功案例包括德国拜耳公司开发的硝苯地平双室型渗透泵片以及美国Alza公司在此渗透泵系统基础上设计开发的盐酸维拉帕米控释片。双室渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。双室以上，例如三室型渗透泵控释片，由于制备工艺非常繁琐，而性能上并没有较双室渗透泵有明显优势，因此应用较少。国外上市的渗透泵控释片重要产品见如下表一。
表一 国外上市渗透泵控释片重要产品
Figure BSA00000266286500021
半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。它必须具备的条件有足够的湿润强度(Wet strength)；选择性的水可渗透，但溶质无法穿透；具生物相容性(Biocompatible)。理想的半透膜应该具有如下特征：
1、具备选择透过性：既能有效使水进入片芯内部，又能有效阻止片芯内部的渗透活性物质及药物由半透膜扩散释放。
2、强度高、刚性大：具有一定强度，防止由于内部的静压差或片芯膨胀使膜破裂，使释放行为突然改变。如果半透膜具备拉伸度就会在一定程度上抵消助推层膨胀产生的挤出力，使药物不能释放或释放变慢。
3、不老化：半透膜不会在放置过程中老化(半透膜中的各组分结合越来越紧密)，使通透性随之改变，使样品的放置稳定性差。
4、半透膜必须是透明或半透明，便于激光打孔时识别含药层(药室)和助推层(动力室)。
最普遍使用的是醋酸纤维素(Cellulose acetate，CA)，其它如乙基纤维素(EC)等虽然也有文献提到可用于渗透泵的膜衣，但是纯乙基纤维素对水的渗透性较低，所以效果较差，一直未被应用在渗透泵控释片的生产中(S.Rose and J.F.Nelson，Aust.J.Exp.Biol.Med.Sei.，1995，33，415。)由表一我们也可以看出，目前国外上市的渗透泵型控释片重要产品均采用CA作为半透膜材料。
不同包衣材料的半透膜，对水的渗透性不同，也就是与膜的穿透系数k有关，现在所用的半渗透膜材料多为醋酸纤维素(CA)，通常加入增塑剂来调节其渗透速度。亲水性的增塑剂聚乙二醇(PEG)增加药物的释放速度，而疏水性的增塑剂甘油三乙酸酯则反之。
例如，通过差示扫描量热仪(DSC)对上市的Procardia XL(拜新同，硝苯地平控释片)的半透膜进行测定，同时比对单一醋酸纤维素膜及单一PEG，由熔融吸热峰可以发现拜新同使用的半透膜是由CA+PEG6000组成来控释药物释放，其中PEG起到增塑剂及致孔剂的双重作用。
我们发现，采用目前常用的半透膜材料，例如醋酸纤维素/聚乙二醇，制备的渗透泵型控释片，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降，甚至可能在出厂两年后根本就无法释放出药物来。分析原因，是因为PEG同时兼具增塑剂及致孔剂这两种相反功能的作用，使得渗透泵片的放置稳定性存在隐患。由于PEG具有增塑作用，在放置的过程中会不断与醋酸纤维素结合，从而减少在释放过程中的溶解比例，使致孔作用降低，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。分子量较低的PEG由于熔点较低，热稳定性更差。使用邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂也具有同样的效果。为了克服老化带来的释放下降，往往需要过量投料，才能保证有效期内的释放达标。
例如，我们研究发现，将市售的格列吡嗪控释片分别放置在40℃、60℃、RH75％、RH92.5％的条件下进行影响因素考察，结果表明释放度均明显降低；我们通过膜减重实验中发现，与0天样品对比，各放置条件下膜减重均有明显降低，说明膜的通透性降低，即在上述放置条件下，半透膜均出现不同程度的老化。
乙基纤维素是一种疏水的高分子材料，在缓释微丸中有非常广泛的应用。众所周知，缓释微丸的粒径一般在0.5～2mm之间，如此小的粒径必然形成非常大的释药表面积，因此对于水溶性药物而言要制成缓释制剂必须采用通透性相对较小的膜，乙基纤维素由于其通透性小、成膜性好、便于对释放进行调节等特点在缓释微丸领域有着独特的优势，能够在包衣增重较小的条件下即能有效控制药物释放。缓释微丸的药物主要以溶解扩散的形式释放，适合于水溶性较好的药物，一般会随着药物浓度的下降释放速率下降，整个释放过程呈一级或假一级速率；但是对于水溶性较差的药物，药物很难以溶解扩散的形式释放，如果选用乙基纤维素作为膜材，则必须采用复杂的增溶技术，这就增加了工艺的难度，使重现性变差，往往会造成缓释微丸产生较大的释药残留或释药无规律。
乙基纤维素正是由于其渗透性偏低的原因，限制了其在渗透泵半透膜方面的，因而尽管一般文献中均提到乙基纤维素可以作为渗透泵半透膜材料，但是不仅上市的渗透泵制剂中没有使用，文献中也没有发现用于渗透泵制剂并达到良好效果的具体实例。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能的渗透泵型控释片。我们经过对半透膜材料的仔细研究和选择，意外地发现，采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成膜材料，可以克服老化现象，使用该种材料的半透膜的渗透泵型控释片，能够在其有效期内保持释放性能稳定。通过对比，我们惊喜的发现乙基纤维素和聚维酮组合的半透膜，具备了上述理想的半透膜所有特征。
对比试验表明，在同样的片芯的情况下，常用的其他半透膜材料包衣而得到的渗透泵控释片，例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、乙基纤维素+聚乙二醇作为半透膜包衣，均不同程度地存在老化现象，与之相比，本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的渗透泵控释片，消除了老化现象，能够在药物制剂的有效期内提供稳定的释放性能。
乙基纤维素和聚维酮联用，通常是作为缓释微丸的成膜材料，至今没有见到用于渗透泵型控释片的半透膜的实例报道。究其原因，在于两种剂型的机理不一致，因而要解决的技术问题也不同。缓释微丸的释药机理是基于扩散机理，由于缓释微丸的粒径很小，一个制剂单位内往往包含成百上千个微丸，因而表面积很大，膜控的目的在于提供合适的释药表面积，从而使药物缓慢释放，其释放特性符合Higuchi方程。其中最关键的一点，此时的膜并不是半透膜，不仅水能进入，药物也能经此释放出来。而本发明所说的渗透泵型控释片，其机理是基于渗透压原理，其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内，而药物不能从半透膜释放，必须从预先打好的释药孔来释放，其释放行为符合零级释放。由于二者机理不同，释放特性不同，要解决的技术问题不同，再加上乙基纤维素其渗透性偏低的自身特性，使得本领域的普通技术人员无法意识到：在渗透泵型控释片中，半透膜可以采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，并能够有效地克服半透膜老化现象。
本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大，膜通透性越大，释放越快；包衣增重越大，膜扩散阻力越大，释放越慢。其中，对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言，如聚维酮的比例过大，则膜通透性过好导致释放会过快，反之，聚维酮的比例过小，则膜通透性太小释放会过慢，或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感，使工艺难于控制。二者比例优选1∶1-4∶1，进一步优选二者的重量比为1.5∶1-3∶1，此时膜的通透性对大多数药物而言比较适中。对于半透膜的包衣增重而言，增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀，同时存在释放过程中膜破裂的危险；增重过大膜过厚导致工艺冗长，经济性差。一般半透膜的包衣增重可以优选为5％-25％，进一步优选为8％-15％。乙基纤维素/聚维酮的重量比和半透膜的包衣增重二者可以综合考虑，如释放偏快，可以适当减小聚维酮的比例或增加包衣增重，反之，如释放偏慢，可以适当增加聚维酮的比例或减小包衣增重。因而，对于具体药物而言，本领域技术人员可以根据上述指导，结合药物的溶解性，经简单试验即可具体确定乙基纤维素/聚维酮的重量比以及包衣增重的合适数值。
本发明还提供上面所述的渗透泵型控释片的制备方法，其特征是在片芯外包裹采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料的半透膜。其中在片芯外包裹采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料的半透膜中乙基纤维素和聚维酮的重量比优选为1∶1-4∶1，进一步优选半透膜中乙基纤维素和聚维酮的重量比为1.5∶1-3∶1。半透膜的包衣增重可以优选为5％-25％，进一步优选为8％-15％。
上述半透膜中除采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料外，如有必要，还可以含有其他半透膜常用的辅料，例如致孔剂。
本发明还提供了一种防止渗透泵控释片半透膜老化的方法，其特征是采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜的成膜材料，其中乙基纤维素和聚维酮的重量比优选为1∶1～4∶1，进一步优选为1.5∶1～3∶1。半透膜的包衣增重可以优选为5％-25％，进一步优选为8％-15％。
本发明还提供了包含乙基纤维素和聚维酮的组合物用于制备渗透泵型控释片中半透膜的用途，尤其是乙基纤维素和聚维酮的组合在制备渗透泵控释片的防老化半透膜中的用途。所述组合物或组合中，乙基纤维素和聚维酮的重量比优选为1∶1-4∶1，进一步优选半透膜中乙基纤维素和聚维酮的重量比为1.5∶1-3∶1。所述组合物除含有乙基纤维素和聚维酮外，还可以含有溶剂，乙醇，丙酮，二氯甲烷等有机溶剂或一定比例的有机溶剂-水溶液，优选乙醇水溶液。如有必要，还可以含有其他半透膜常用的辅料，用于改善性能，例如致孔剂。上述组合物在渗透泵型控释片的制备过程中，通常配成包衣液的形式，并通过包衣过程包裹到片芯外，经热处理除去溶剂后，以半透膜的形式存在于渗透泵型控释片中。半透膜的包衣增重可以优选为5％-25％，进一步优选为8％-15％。
本领域技术人员可以按照渗透泵型控释片的公知技术，对本发明所述渗透泵型控释片中的其他辅料进行选择，并且按照渗透泵型控释片的公知技术来进行具体操作，例如混合、制粒、压片、包衣等。
本发明所述的采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料，不仅适用于单室渗透泵控释片，尤其适用于多室渗透泵控释片。对于单室渗透泵控释片可在任意面上打一个或多个释药孔，而对于多室渗透泵控释片，一般在含药层所在面上打一个或多个释药孔，通常打一个释药孔。
本发明创新性的将乙基纤维素和聚维酮组成的半透膜应用于渗透泵型控释片，使其具备的渗透泵控释片零级释药的典型特征，同时在储藏稳定性方面，避免了半透膜的老化，不仅长期储存后释放速度依然基本保持不变，即便在极端条件下(温度40℃、60℃，湿度RH75％、92.5％)，其释放特性依然稳定。由于在药品的有效期内释放度基本稳定，因而无需过量投料。
具体实施方式
以下为实现本发明的具体实施例，只用于说明本发明的技术方案在实践中，针对具体药物的具体应用，并不限制本发明的保护范围。任何本领域技术人员根据前述有关本发明原理的说明、结合本领域公知技术和惯用手段、参考下述实施例而得出的具体处方和工艺均在本发明的保护范围内。
实施例1 非洛地平渗透泵控释片
实施例1A：市售非洛地平控释片
生产厂家：合肥立方制药有限公司
批号：070503
规格：5mg
通过批号可以看出该批市售非洛地平控释片的生产日期为：2007年5月
释放度的检测：按照美国药典USP30中非洛地平缓释片标准来测定释放度，分别测定其当前释放度(出厂2个月)和自然条件放置6个月、12个月、24个月(均以出厂日期起计)的释放度，结果如下表：
表二 市售非洛地平控释片不同储存时间的释放度
Figure BSA00000266286500061
实验结果表明，市售非洛地平控释片的释放度在初期很好，放置6个月后发现有一定下降，随时间延长，膜老化严重，释放下降更加明显，12个月时已经不合格了。
实施例1B、采用醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG)作成膜材料的非洛地平控释片
1、处方
1.1片芯处方(1000片量)见下表三
表三 实施例1B片芯处方(1000片量)
Figure BSA00000266286500071
1.2包衣液处方组成：见表四
表四 实施例1B包衣液处方
  组成   用量
  醋酸纤维素   12g
  聚乙二醇-6000   5
  丙酮   700ml
  乙醇   250
  水   50ml
2、制备工艺
2.1片芯制备工艺：
片芯为双层片，一层为含药层，另一层为助推层。
制备工艺如下：
含药层：
(1)非洛地平过100目筛、十二烷基硫酸钠粉碎过100目筛，氯化钠粉碎过80目筛；
(2)称取处方量的非洛地平、氯化钠、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠，置湿法制粒机中混合均匀；
(3)用0.2％没食子酸正丙酯10％PVP k3060％乙醇溶液制软材；
(4)过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒；
(5)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。
即得含药层颗粒。
助推层：
(1)氯化钠粉碎过80目筛；
(2)称取处方量的羧甲基纤维素K4M、微晶纤维素、氯化钠、氧化铁红，置湿法制粒机中混合均匀；
(3)用8％PVP k30 70％乙醇溶液制软材；
(4)过24目筛制粒，40℃干燥，过24目筛整粒；
(5)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。
即得助推层颗粒。
将两部分颗粒用8mm圆冲压成双层片。
2.2、半透膜制备工艺
称取处方量的醋酸纤维素加入处方量乙醇溶解；将处方量的聚乙二醇-6000、加入到处方量乙醇和水中搅拌溶解完全，将两溶液混合，搅拌均匀即得。
2.3.包衣(半透膜)：将片芯置多功能包衣机中包衣，喷液速度为3～5ml/min，包衣增重至12～13％。
2.4.热处理：40℃、60℃热处理16h、24h、48h。
2.5.激光打孔：使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔，孔径0.3～0.7mm。
3、释放度的检测：方法同实施例1A。
3.1不同条件热处理后释放结果，见下表：
表五 不同条件热处理后释放结果
Figure BSA00000266286500081
上述结果表明，使用醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG)作成膜材料的非洛地平控释片，随着热处理温度升高、热处理时间增加，膜老化加剧，释放不断下降。
3.2长期储存后的释放度检测：取热处理条件为40℃-16h的样品，分别测定其释放度(0个月)和自然条件放置6个月、12个月、24个月的释放度，结果如下表六：
表六 长期储存后的释放度检测结果
Figure BSA00000266286500091
实验结果表明，采用最常用的醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG)作成膜材料的非洛地平控释片的释放度在初期很好，放置6个月后有一定下降，随时间延长，膜老化严重，释放下降更加明显，24个月时已经不合格了。
4、膜减重实验
实验方法：将片芯的半透膜从片芯上剥离，除去残留在其上面的片芯粉末，称重，放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中，37℃，按中国药典2005版附录溶出度测量一法(转篮法)50rpm，分别于1h，2h取样，50℃烘干，放置至室温，称重。计算减重比。
计算公式：膜减重百分比(％)＝WT/W0×100％
WT：不同取样时间点烘干后的膜重量；W0：膜的初始重量，结果见下表七：
表七 长期储存后的膜减重结果
Figure BSA00000266286500092
膜减重实验结果说明，随着放置时间的延长，PEG与醋酸纤维素的结合率不断增加，致使可溶解的PEG部分逐渐降低，使膜的通透性逐渐下降，释放速率逐渐降低，揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素-PEG的半透膜。
实施例1C、采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的非洛地平控释片
1、处方
1.1片芯处方(1000片量)：见表八
表八 实施例1C片芯处方(1000片量)：
Figure BSA00000266286500101
1.2包衣液处方组成：见表九：
表九 实施例1C包衣液处方
  1   2   3
 乙基纤维素N-100   30g   30g   30g
  PVP k30   18g   16g   15g
  乙醇   950ml   950ml   950ml
  水   50ml   50ml   50ml
2、制备工艺
2.1片芯制备工艺：同实施例1B
2.2、半透膜制备工艺
称取处方量的乙基纤维素N-100，PVPk30加入处方量乙醇中搅拌溶解完全，即得。
2.3.包衣(半透膜)：将片芯置多功能包衣机中包衣，喷液速度为3～5ml/min，包衣处方1包衣增重至16～17％，包衣处方2包衣增重至14～15％，包衣处方3包衣增重至11～12％
2.4.热处理：40℃、60℃热处理16h、24h、48h。
2.5.激光打孔：使用激光打孔机将片剂从含药层一侧打孔，孔径0.3～0.7mm。
3、释放度的检测：方法同实施例1A。
3.1不同条件热处理后释放结果，并与市售非洛地平缓释片(阿斯利康出品，商品名波依定
Figure BSA00000266286500102
批号：0706023)比较，结果见下表十：
表十 不同条件热处理后释放结果
Figure BSA00000266286500111
由上表可以看出，不同条件热处理后的非洛地平渗透泵控释片之间无显著差别，且与未热处理的控释片释放结果相当。另外，处方2、3的体外释放结果与波依定非常接近。
3.2分别测定其包衣处方3的释放度(0个月)和自然条件放置6个月、12个月、24个月的释放度，结果如下表：
表十一 包衣处方3样品长期储存后释放度结果
Figure BSA00000266286500112
通过室温长期留样对比结果可以看出，自制的非洛地平控释片在放置的过程中相当稳定，与阿斯利康出品的非洛地平缓释片(波依定
Figure BSA00000266286500113
)体外释放结果相当。由于本发明所述的非洛地平为渗透泵控释制剂，而控释片需经过水份进入片芯→溶解渗透促进→使高分子材料膨胀产生推力的相对漫长的过程，因此其2h释放没有缓释片通过表面药物释放带来的初始释放快。但对于非洛地平这样一个半衰期超过10h的药物来说，2h释放差别10％不会对药物的整体药时曲线及药效产生显著差别，而采用渗透泵控释制剂其释放不受胃肠蠕动等体内环境影响，体内外相关性更加出色。
4、膜减重实验
实验方法：将片芯的半透膜从片芯上剥离，除去残留在其上面的片芯粉末，称重，放入含有500ml蒸馏水的溶出杯中，37℃，按中国药典2005版附录溶出度测量一法(转篮法)50rpm，分别于1h，2h取样，50℃烘干，放置至室温，称重。计算减重比。
计算公式：膜减重百分比(％)＝WT/W0×100％
其中，WT：不同取样时间点烘干后的膜重量；W0：膜的初始重量，结果见下表：
表十二 长期储存后膜减重结果
Figure BSA00000266286500121
膜减重实验表明，随着放置时间的延长，采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜减重基本保持恒定，说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。
实施例1D  乙基纤维素和聚乙二醇-4000作为半透膜成膜材料的非洛地平控释片
1、片芯处方：见下表：
表十三 实施例1D片芯处方(1000片量)
Figure BSA00000266286500122
2、包衣液处方组成：见下表：
表十四 实施例1D包衣液处方
 乙基纤维素N-100   30g
  聚乙二醇-4000   15
  乙醇   800ml
  水   200ml
3、处方组合、操作条件及测试结果
本实施例的具体操作和检测方法，可以参照实施例1B来实施。
4、不同条件热处理后释放度的检测，方法同实施例1A，结果见下表。
表十五 实施例1D释放度检测结果
释放结果表明，乙基纤维素和聚乙二醇-4000作为半透膜成膜材料的非洛地平控释片，其释放结果随着放置时间增加而下降，说明乙基纤维素和聚乙二醇-4000的组合无法解决半透膜老化问题。
实施例2硫酸沙丁胺醇控释片
实施例2A 采用醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG)作成膜材料的硫酸沙丁胺醇控释片
一、处方：
1.片芯处方：1000片量，见表十六
表十六 实施例2A片芯处方
  沙丁胺醇   8g
  乳糖   150g
  淀粉   60g
  甘露醇   30g
  6％PVP k3080％乙醇溶液   适量
  硬脂酸镁   2g
2.控释衣膜处方：见表十七。
表十七 实施例2A控释衣膜处方
  醋酸纤维素   30g
  PEG4000   10g
  丙酮   800ml
  水   200ml
3.包衣液处方：见表十八
表十八实施例2A包衣液处方
    胃溶型薄膜包衣粉     10.0g
    水     100ml
二、详细制备工艺
1.片芯处方制备工艺：
(1)硫酸沙丁胺醇过100目筛；
(2)称取处方量的硫酸沙丁胺醇，乳糖，淀粉，甘露醇混合均匀；
(3)用6％PVP k30 80％乙醇溶液制软材；
(4)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒
(5)计算理论片重，
(6)用φ＝9mm浅凹冲压片，即得片芯.
2.半透膜包衣液制备工艺：
称取处方量的醋酸纤维素和PEG4000分散于丙酮/水溶液中；搅拌溶解完全即得。
半透膜包衣增重：9.0～10.5％
热处理：60℃热处理16小时。
激光打孔：在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.3～0.7mm。
3.薄膜衣液制备工艺：称取处方量的薄膜包衣粉加水搅拌溶解，即得。
包薄膜衣：取打完孔的片剂，包衣增重至4.0～5.0％。
三、释放度检测。按照中华人民共和国进口药品标准X20000429检测，具体释放检测方法如下：
取本品照释放度测定法(中国药典1995年版二部附录XD第一法)，采用溶出度第三法的装置，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经3，6与8小时分别取样3ml，滤过，并即时补充相同体积的水。取续滤液照含量测定项下的色谱条件分别测定，计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在3，6与8小时的溶出量应分别为标示量的25～50％，45～85％与80％以上，应符合规定。结果如下表十九。
表十九实施例2A释放度检测结果
Figure BSA00000266286500141
实验结果表明，采用最常用的醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG)作成膜材料的硫酸沙丁胺醇控释片的释放度在初期很好，放置6个月后有一定下降，随时间延长，膜老化严重，释放下降更加明显，12个月时已经不合格了。
实施例2B采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜成膜材料的沙丁胺醇控释片
一、处方
1、片芯处方：同实施例2A
2、控释衣膜处方：见下表二十。
表二十 实施例2B控释衣膜处方
  处方编号   1   2   3   4   5   6
  乙基纤维素N-100   30g   30g   30g   30g   30g   30g
  聚维酮K30   30g   20g   15g   12g   10g   7.5g
  乙醇ml   950   950   950   950   950   950
  水ml   50   50   50   50   50   50
3、薄膜包衣液处方：同实施例2A
二、制备工艺，同实施例2A，仅半透膜包衣液制备工艺不同，具体如下：
称取处方量的乙基纤维素N-100和PVP k30分散于无水乙醇/水溶液中；搅拌至完全溶解。包衣增重和热处理条件见下表(表二十一)。
三、释放度检测方法，同实施例2A，结果如下表：
表二十一 实施例2B不同处方及制备工艺的长期留样释放度检测结果
Figure BSA00000266286500151
由上表可以看出，乙基纤维素和聚维酮组成的半透膜在单室渗透泵控释片中同样显示了良好的热稳定性，对膜通透性调节较为适中，使包衣时对包衣增重的要求降低，生产可行性较高，例如包衣处方5，包衣增重在9.6～10.5％范围内释放数据差别很小，在生产中便于质量控制。长期留样结果表明，不同包衣处方的沙丁胺醇渗透泵控释片均具有较好的稳定性，室温放置24个月与0天样品释放无显著差异。
实施例3格列吡嗪控释片
实施例3A市售格列吡嗪缓释片
生产厂家：美国辉瑞公司 商品名：瑞易宁
Figure BSA00000266286500161
批号：85807012
规格：5mg
释放度检测：根据中华人民共和国进口药品标准X19990222，具体方法如下：
取本品，照释放度测定法(中国药典1995年版二部附录XD，第一法)，采用溶出度测定法第二法装置，以不含胰酶的人工肠液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在4、8与16小时时分别取溶液8ml，过滤，并即时在操作容器钟补充上述溶液8ml；取续滤液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IV A)，在276nm的波长处分别测定吸收度；另取格列吡嗪对照品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超声处理，使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，以不含胰酶的人工肠液为溶剂，按下列稀释方法，取一定量的贮备液加适量的溶剂，稀释成一定浓度的格列吡嗪对照品溶液：
对照溶液稀      释方法               格列吡嗪浓度(μg/ml)
1#          取贮备液1ml加溶剂至200ml    2.5
2#          取贮备液1ml加溶剂至100ml    5.0
3#          取贮备液3ml加溶剂至100ml    15.0
4#          取贮备液1#25ml加溶剂至50ml  1.25
5#          取贮备液3#25ml加溶剂至50ml  7.5
6#          取贮备液4#25ml加溶剂至50ml  0.625
分别取对照溶液6#，4#，1#，2#和5#同法测定吸收度，绘制标准曲线。根据标准曲线计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在4，8和16小时的释放量应分别相应为不大于表示量的30％、30～70％和85％以上，应符合规定。
分别测定其当前释放度(0个月)和自然条件放置6个月、12个月、24个月的释放度，结果如下表：
表二十二 市售格列吡嗪控释片瑞易宁不同储存时间的释放度
Figure BSA00000266286500172
实验结果表明，市售格列吡嗪控释片瑞易宁
Figure BSA00000266286500173
的释放度在初期很好，放置6个月可观察到下降，随时间延长，膜老化严重，释放逐渐下降，虽然仍在许可限度内，但释药残留增大。使用市售品瑞易宁
Figure BSA00000266286500174
进行条件更为苛刻的稳定性影响因素考察，结果见下表。
表二十三 市售格列吡嗪控释片瑞易宁稳定性影响因素考察结果
Figure BSA00000266286500176
上述稳定性影响因素结果显示，在60℃条件下稳定性较差，这是由于其使用了PEG6000作为增塑剂(瑞易宁
Figure BSA00000266286500177
PDR)，DSC图谱显示，60℃超过了PEG6000的熔点，使其处于液化状态，加速其与醋酸纤维素的结合，造成过分老化的现象。
瑞易宁
Figure BSA00000266286500178
由于存在膜老化而产生释放残留，为了保证在两年有效期内释放符合标准，因而在制备过程中增加了药物投料量，标准中即规定药物含量为105％～115％，实测为114.3％。
实施例3B 采用醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG)作成膜材料的格列吡嗪控释片
一、处方
1、片芯处方，1000片量，见下表：
表二十四 实施例3B片芯处方
Figure BSA00000266286500181
2、包衣液处方组成，见下表
表二十五 实施例3B包衣液处方
  醋酸纤维素   12g
  聚乙二醇-4000   4g
  邻苯二甲酸二乙酯   3g
  丙酮   150ml
  乙醇   30ml
  水   20ml
二、制备工艺
1.片芯处方制备工艺：
(1)格列吡嗪过100目筛；
(2)称取处方量的乳糖、氯化钠、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30混合均匀；
(3)用10％PVP k3085％乙醇溶液制软材；
(4)过24目筛制粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁；
(5)计算理论片重，
(6)用φ＝9mm浅凹冲压片，即得片芯.
2.半透膜包衣液制备工艺：
称取处方量的醋酸纤维素和PEG4000分散于丙酮/乙醇/水溶液中；搅拌溶解完全即得。
3.半透膜包衣增重：16.8％、18.7％、20.2％
4.热处理：40℃热处理16小时。
5.激光打孔：在制得片剂的一侧用激光打孔仪打孔，孔径0.5mm。
三、释放度测定：方法同实施例3A，结果见下表：
表二十六 实施例3B 0天释放度检测结果
Figure BSA00000266286500191
表二十七 实施例3B 6个月释放度检测结果
Figure BSA00000266286500192
表二十八 实施例3B 12个月释放度检测结果
Figure BSA00000266286500193
表二十九 实施例3B 24个月释放度检测结果
Figure BSA00000266286500194
实验结果表明，采用醋酸纤维素和聚乙二醇(PEG)作成膜材料的格列吡嗪控释片的释放度在初期很好，放置6个月后发现有一定下降，随时间延长，膜老化严重，释放下降更加明显，增重18.7％、20.2％的24个月释放结果已经不合格了。该结果与市售品长期放置的结果一致(24个月均下降约20％)，充分说明醋酸纤维素和聚乙二醇组合存在老化问题，样品的稳定性存在潜在的风险。
实施例3C采用乙基纤维素和聚维酮作成膜材料的格列吡嗪控释片
一、处方
1、片芯处方：同实施例3B
2、包衣液处方：处方和包衣增重见下表：
表三十 实施例3C包衣液处方和包衣增重
Figure BSA00000266286500201
二、制备工艺：
半透膜包衣液制备工艺如下：
称取处方量的乙基纤维素和PVP k30分散于乙醇-水溶液中；搅拌溶解完全即得。
热处理条件：分别为40℃14小时和60℃14小时。
制备工艺中其他部分同实施例3B，其中包衣增重见表三十。
三、释放度检测结果，见下表：
表三十一 实施例3C 0天释放度检测结果
表三十二 实施例3C 6个月释放度检测结果
Figure BSA00000266286500203
表三十三 实施例3C 12个月释放度检测结果
Figure BSA00000266286500211
表三十四 实施例3C 24个月释放度检测结果
Figure BSA00000266286500212
由上表可以看出，各处方不同包衣增重在不同热处理条件下的样品长期放置稳定性良好，释放度可以通过改变乙基纤维素和聚维酮的重量比来控制膜的通透性和改变包衣增重两种方式调节，由于膜在放置过程中不存在老化现象，故不同膜的不同增重均表现出了良好的稳定性。另外，由于膜在放置过程中不存在老化现象，释放残留很小，因而无需过量投料。

Claims (17)

1.一种渗透泵型控释片，其特征是采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜的成膜材料。
2.如权利要求1所述的渗透泵型控释片，其特征乙基纤维素和聚维酮的重量比为1∶1～4∶1。
3.如权利要求1所述的渗透泵型控释片，其特征是乙基纤维素和聚维酮的重量比为1.5∶1～3∶1。
4.如权利要求1所述的渗透泵型控释片，其特征是半透膜的包衣增重为5％～25％。
5.如权利要求1所述的渗透泵型控释片，其特征是半透膜的包衣增重为8％～15％。
6.如权利要求1-5任一项所述的渗透泵型控释片的制备方法，其特征是在所述控释片的片芯外包裹采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料的半透膜。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是在片芯外包裹采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料的半透膜中乙基纤维素和聚维酮的重量比为1∶1～4∶1。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是在片芯外包裹采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料的半透膜中乙基纤维素和聚维酮的重量比为1.5∶1～3∶1。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征是在片芯外包裹采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料的半透膜，包衣增重为5％～25％。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是在片芯外包裹采用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料的半透膜，包衣增重为8％～15％。
11.一种防止渗透泵控释片半透膜老化的方法，其特征是采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜的成膜材料。
12.权利要求11所述的方法，其特征是其中乙基纤维素和聚维酮的重量比为1∶1～4∶1。
13.权利要求11所述的方法，其特征是其中乙基纤维素和聚维酮的重量比为1.5∶1～3∶1。
14.包含乙基纤维素和聚维酮的组合物用于制备渗透泵型控释片半透膜的用途。
15.乙基纤维素和聚维酮的组合在制备渗透泵控释片的防老化半透膜中的用途。
16.如权利要求14-15任一项所述的用途，其特征是其中乙基纤维素和聚维酮的重量比为1∶1～4∶1。
17.如权利要求14-15任一项所述的用途，其特征是其中乙基纤维素和聚维酮的重量比1.5∶1～3∶1。
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