KR101412401B1 - 삼투 펌프 제어 방출 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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KR101412401B1 KR1020127008828A KR20127008828A KR101412401B1 KR 101412401 B1 KR101412401 B1 KR 101412401B1 KR 1020127008828 A KR1020127008828 A KR 1020127008828A KR 20127008828 A KR20127008828 A KR 20127008828A KR 101412401 B1 KR101412401 B1 KR 101412401B1
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Abstract

본 발명은 삼투 펌프 제어 방출 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 상기 삼투 펌프 제어 방출 정제는 정제 코어, 반투성 막 및 임의의 필름 코팅으로 이루어진다. 상기 반투성 막의 물질은 1:1~1:4 중량비의 에틸 셀룰로즈 및 포비돈으로 이루어진다. 상기 정제 코어는 약물 함유 층 및 푸쉬 층을 포함한다. 또한, 삼투 펌프 제어 방출 정제는 하기를 특징으로 한다; (1) 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1은 120°-180°이고; 및/또는 (2) L1 대 r의 비는 0.27-1.0이며, 여기에서 L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 상기 정제 코어의 반경이다.

Description

삼투 펌프 제어 방출 정제 및 이의 제조방법{OSMOTIC PUMP CONTROLLED RELEASE TABLET AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 삼투 펌프 제어 방출 정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 약제학적 제제 분야에 속한다.
삼투 펌프 제어 방출 제제는, 약물 방출을 위한 추진력으로서 삼투압을 이용하고 영차 방출 동력학을 따르는 것을 특징으로 하는, 서방형 제제 및 제어 방출형 제제의 전형적인 예이다. 삼투 펌프 제어 방출 제제는 전세계적으로 연구 개발의 주목받는 주제가 되고 있다. 이들 중에서, 삼투 펌프 제어 방출 정제는 경구 삼투 펌프 제어 방출 제제의 가장 일반적인 투약 형태이다.
구조적 특징에 기초하여, 경구 삼투 펌프 제제는 2가지 타입으로 분류할 수 있다: 단일-구획 삼투 펌프 제제 및 다중-구획 삼투 펌프 제제. 상기 단일-구획 삼투 펌프 제제는 일반적으로 수용성 약물에 사용되고, 정제 코어 및 코팅 필름으로 이루어진다. 상기 정제 코어는 약물 및 고삼투성 물질로 이루어진다. 상기 코팅 필름은 일반적으로 셀룰로즈 아세테이트 또는 에틸 셀룰로즈와 같은 고분자 물질로 형성된 경질의 반투성 막이며, 하나 이상의 방출 오리피스가 보통 상기 반투성 막상에 레이저 또는 다른 수단(기계적 힘과 같은)에 의해 천공되고 약물의 방출 통로로서 사용된다. 사용될 때, 상기 정제 코어의 고삼투성 물질이 용해된 후 높은 삼투압을 발생시키고, 이에 따라 상기 반투성 막의 내부와 외부 사이에 정압차가 발생한다. 따라서, 이러한 압력차 하에, 외부의 물이 정제 내로 유입되는 동안, 약물 현탁액 또는 용액이 정제로부터 유출되고, 또한 물의 유입속도는 약물 현탁액 또는 용액의 유출속도와 동일하다. 단일-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제는 주로 수용성 약물에 적합하고, 수불용성 약물, 특히 물에 잘 용해되지 않는 약물에 적용할 수 없다. 또한, 구조적 제한으로 인하여, 단일-구획 삼투 펌프 제제는 방출의 후기 단계에는 더이상 일정한 속도로 약물을 방출하지 않고, 삼투압이 감소하며, 심지어 보통의 서방형 방출 제형과 같이 제제 내에 약물 잔여물을 발생시킬 수 있다. 단일-구획 삼투 펌프가 갖는 상기 언급된 문제점들로 인하여, 이후 다중-구획 삼투 펌프가 개발되어 왔다.
다중-구획 삼투 펌프는 적어도 2개의 층으로 이루어진다: 각각 약물 구획과 추진 구획을 구성하는, 약물-함유 층 및 푸쉬 층. 가장 광범위하게 사용되는 삼투 펌프는 이중-구획 삼투 펌프이다. 상기 약물-함유 층은 약물, 투과 촉진제 및 현탁제로 이루어진다. 상기 푸쉬 층은 하나 이상의 팽윤성 고분자 물질 및 투과 촉진제로 이루어진다. 사용될 때, 물이 반투성 막을 통해 정제 코어로 들어가고, 이에 따라 약물-함유 층이 물을 흡수함에 따라 연화되고, 그 동안에 푸쉬 층 내의 고분자 물질이 물을 흡수함에 따라 팽윤되어 상기 약물 구획을 압착함으로써, 약물이 방출 오리피스를 통해 방출된다. 일정한 삼투압의 지속을 유지하고 일정한 약물 방출 속도를 달성하기 위하여, 일정한 삼투압이 정제 코어로 들어가는 물의 속도를 일정하게 유지시켜 주고, 이로 인하여 물을 흡수함에 따른 고분자 물질의 팽윤 속도를 일정하게 유지시켜 준다. 또한, 약물이, 용액 또는 현탁액 중에 존재하든 아니든, 팽윤된 푸쉬 층에 의해 반투성 막 밖으로 압착될 수 있다. 그러나, 단일-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제는 물에 잘 용해되지 않는 약물이 전달되는 동안 투과 촉진제와 약물이 서로 분리되게 하고, 이로 인하여 정제 코어 내에 약물 잔여물을 남긴다. 따라서, 다중-구획 삼투 펌프가 모든 타입의 약물에 적용 가능하고, 단일-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제에 비하여 물에 잘 용해되지 않는 약물을 전달하는 측면에서 더욱 명백한 장점을 갖는다. 현재, 시판 중인 성공적인 삼투 펌프 제제들은 대부분 이중-구획 삼투 펌프 정제이다. 성공적인 예로는 독일의 바이엘사(Bayer Company)에 의해 개발된 니페디핀 이중-구획 삼투 펌프 정제(Adarat®)와, 상기 니페디핀 이중-구획 삼투 펌프 정제에 기초하여 미국의 알자사(Alza company)에 의해 설계되고 개발된 베라파밀 히드로클로라이드 제어 방출 정제를 포함한다. 현재, 이중-구획 삼투 펌프 제제 기술은 물에 잘 용해되지 않는 약물을 삼투 펌프 제제로 제조하기 위한 산업적인 방법으로 가장 성숙하고 적합한 방법이다. 다중-구획(2개보다 많은 구획) 삼투 펌프 제어 방출 정제, 예를 들어, 삼중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제는, 이들의 제조 공정이 매우 과도하고 성능에 있어 이중-구획 삼투 펌프 이상의 뚜렷한 장점을 가지지 않기 때문에 거의 사용되지 않는다. 외국에서 시판 중인 중요한 삼투 펌프 제어 방출 정제를 표 1에 나타내었다.
외국에서 시판중인 중요한 삼투 펌프 제어 방출 정제
번호 상품명 활성 성분 반투성 막의 물질 개발사
1 아큐트림
(Acutrim)		 페닐프로판올아민
(Phenylpropanolamine)		 CA 알자
2 알프레스 엘피
(Alpress LP)		 프라조신
(Prazosin)		 CA 알자
3 카두라 엑스엘
(Cardura XL)		 독사조신 메실레이트
(Doxazosin Mesylate)		 CA 알자
4 코베라 에이치에스
(Covera HS)		 베라파밀
(Verapamil)		 CA 알자
5 콘센타
(Concenta)		 메틸페니데이트
(Methylphenidate)		 CA 알자
6 디트로판 엑스엘
(Ditropphan XL)		 옥시부티닌 클로라이드
(Oxybutynin Chloride)		 CA 알자
7 다이나써크 씨알
(DynaCirc CR)		 이스라디핀
(Isradipine)		 CA 알자
8 에피닥 24 슈도에페드린
(Efidac 24 Pseudoephedrine)		 노르슈도에페드린
(Norpseudoephedrine)		 CA 알자
9 에피닥 24 클로르페니라민
(Efidac 24 chlorpheniramine)		 클로르페니라민
(Chlorpheniramine)		 CA 알자
10 에피닥 24 브롬페니라민&슈도페드린
(Efidac 24
Brompheniramine&
Pseudoephedrine)		 브롬페니라민 및 노르슈도페드린
(Brompheniramine and
Norpseudoephedrine)		 CA 알자
11 글루코트롤 엑스엘
(Glucotrol XL)		 글리피지드
(Glipizide)		 CA 알자
12 프로카디아 엑스엘
(Procardia XL)		 니페디핀
(Nifedipine)		 CA 알자
13 테크젬
(Teczem)		 에날라프릴 및 딜티아젬
(Enalapril and Diltiazem)		 CA 머크&호에츠스트 매리론
14 티아메이트
(Tiamate)		 딜티아젬
(Diltiazem)		 CA 머크
15 볼맥스
(Volmax)		 살부타몰
(Salbutamol)		 CA 알자
반투성 막은 경구 삼투 펌프 제형에서 약물 방출의 제어를 위해 매우 중요하다. 이는 하기 요건을 만족해야 한다: (1) 충분한 습윤 강도; (2) 물이 이를 통해 선택적으로 투과할 수 있으나, 용질은 이를 통해 투과할 수 없어야 함; (3) 생체적합성. 이상적인 반투성 막은 하기 특징을 가져야 한다:
(1) 선택적인 투과성: 물이 정제 코어의 내부로 효과적으로 들어갈 수 있고, 정제 코어 내부의 투과-활성 물질과 약물이 반투성 막을 통해 확산에 의해 방출되는 것을 효과적으로 막을 수 있다;
(2) 높은 강도 및 강성: 내부의 정압차 또는 정제 코어의 팽창으로 인하여 막이 파괴되어 방출 거동이 갑자기 변화되는 것을 막을 수 있는 일정한 강도를 가져야 한다. 반투성 막이 일정한 인장 강도를 가질 경우, 푸쉬 층의 팽창에 의해 생성된 압출력이 어느 정도 반대로 작용하여, 방출 거동의 갑작스런 변화를 피할 것이다;
(3) 노화 없음: 반투성 막은 저장 중에 노화되지(즉, 반투성 막 내의 성분들이 서로 더욱더 밀접하게 집적되지) 않아, 저장 중에 투과성이 변화되지 않고 샘플의 안정성이 감소하지 않는다; 및
(4) 반투성 막은 투명하거나 반투명해서, 오리피스가 레이저에 의해 천공될 때 약물-함유 층(약물 구획) 및 푸쉬 층(추진력 구획)을 확인하기 용이하여야 한다.
셀룰로즈 아세테이트(CA)는 반투성 막 물질로서 가장 일반적으로 사용된다. 에틸 셀룰로즈(EC)와 같은 다른 물질이 또한 삼투 펌프의 필름-코팅으로서 사용되는 것으로 문헌에 언급되어 있다. 그러나, 에틸 셀룰로즈는 낮은 수투과성을 가져셔, 삼투 펌프 제어 방출 정제의 제조에 사용되지 않아 왔다(S. Rose and J.F. Nelson, Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci., 1995, 33, 415.). 또한 표 1을 통해 알 수 있듯이, CA는 시판 중인 다양한 중요 삼투 펌프 제어 방출 정제의 반투성 막 물질로서 사용된다.
다른 코팅 물질로 제조된 반투성 막은 다른 수투과성을 가지고, 이는 막 투과계수(k)와 관련이 있다. 현재 사용되는 반투성 막 물질은 일반적으로 셀룰로즈 아세테이트(CA)이고, 여기에 이의 투과 속도를 조정하기 위하여 일반적으로 가소제가 첨가된다. 친수성 가소제 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은 약물 방출 속도를 증가시킬 수 있고, 이에 반해 소수성 가소제 글리세롤 트리아세테이트는 반대 효과를 갖는다.
예를 들어, 시판 중인 프로카디아 엑스엘(Adalat®, 니페디핀 제어 방출 정제)의 반투성 막을 시차주사열량계(DSC)로 측정하고 단일 셀룰로즈 아세테이트 막 및 단일 PEG와 동시에 비교하였다. 용융 흡열 피크에 기초하여 CA 및 PEG6000의 조합이 약물 방출을 제어하기 위하여 아다라트의 반투성 막에 효과적이었음을 확인하였으며, 이때 PEG는 가소제 및 기공-형성제로서 이중 역할을 한다.
본 발명자들은 현재 일반적인 반투성 막 물질(예를 들어, 셀룰로즈 아세테이트/폴리에틸렌 글리콜)을 사용하여 제조된 삼투 펌프 제어 방출 정제가 제조 후 일정 기간 동안 우수한 방출 프로파일을 가지나, 일정 기간 동안 저장된 이후에는, 방출 특성이 악화되기 시작한다는 것을 발견하였다. 제품이 더욱 오래 저장됨에 따라, 방출 특성이 더욱 명백하게 악화된다. 방출은 종종 규정된 유효 기간(일반적으로 2년 정도)의 후반에 현저하게 감소하고, 심지어 공장에서 제조된 이래 2년 이후에는 약물이 전혀 방출될 수 없다. 그 이유는 PEG가 가소제와 기공-형성제의 2개의 반대되는 역할을 동시에 해서, 삼투 펌프 정제의 저장 안정성에 잠재적인 문제점들이 존재하기 때문이다. PEG가 가소 효과를 가지기 때문에, 이는 저장 중에 셀룰로즈 아세테이트와 계속적으로 결합하고, 이로 인하여 방출 과정에서 분해 비율을 감소시킨다. 감소된 기공-형성 효과로 인하여 막 투과도가 감소하게 되어, 방출이 느려지게 되고, 이는 널리 물리적 노화로 불린다. 저분자량의 PEG는, 이의 낮은 융점으로 인하여, 이의 열 안정성이 더욱 나빠진다. 디에틸 프탈레이트를 가소제로서 사용하는 것은 동일한 문제점을 갖는다. 물리적 노화에 의해 야기된 방출 약화를 극복하기 위하여, 과도한 공급(즉, 표시된 양에 의해 계산된 것 이상의 양의 활성 성분을 제조시 첨가함)이, 유효 기간 내 요건에 일치하는 방출을 보장하기 위하여, 종종 요구된다.
예를 들어, 본 발명자들은 40℃, 60℃, RH 75% 및 RH 92.5%의 조건 하에서 상업적으로 입수 가능한 글리피지드(Glipizide) 제어 방출 정제를 저장함으로써 영향 인자들을 조사하였을 때, 방출이 유의적으로 감소하는 결과가 나타나는 것을 확인하였다. 막 중량 손실 실험에서, 본 발명자들은 각 조건 하에서 막 중량 손실이 상기 조건 하에서 가속화된 테스트를 하지 않은 샘플과 비교하여 0일 대비 유의적으로 감소함을 확인하였으며, 이는 막 투과성이 낮아짐, 즉 상기 저장 조건에서, 반투성 막에 발생된 노화의 정도가 변화함을 나타낸다.
에틸 셀룰로즈는 소수성 고분자 물질이며, 서방형-방출 펠렛에 광범위하게 사용된다. 서방형-방출 펠렛의 입자 크기는 일반적으로 0.5-2 mm의 범위이어서, 이러한 작은 입자 크기로 인해 제품의 일정한 양을 위한 매우 큰 표면적의 방출이 불가피하게 된다. 따라서, 수용성 약물의 경우, 상대적으로 더욱 작은 투과성을 갖는 막이 서방형-방출 제제를 제조하는데 사용되어야 한다. 에틸 셀룰로즈는 작은 투과성, 우수한 필름-형성 특성 및 방출 조절 용이의 특성들로 인하여 서방형-방출 펠렛 분야에서 독자적인 장점을 가지며, 코팅으로 인한 작은 중량 증가의 경우 약물 방출을 효과적으로 제어할 수 있다. 서방형-방출 펠렛의 활성 성분은 주로, 수용성 약물에 적합한, 용해-확산 모드로 방출된다. 일반적으로, 방출 속도는 약물 농도의 감소에 따라 감소하고, 전체적인 방출 과정은 1차 동력학 과정 또는 모조 1차 동력학 과정이다. 그러나, 수불용성 약물의 경우, 약물이 용해-확산 모드로 방출되는 것이 어렵다. 에틸 아세테이트가 막 물질로서 선택된 경우, 복합 가용화 기술이 사용되어야 한다. 따라서, 공정의 어려움이 증가하고, 재현성이 나빠진다. 그 결과, 다량의 약물이 종종 서방형-방출 펠렛 내에 잔류하거나 불규칙한 방식으로 방출된다.
삼투 펌프의 반투성 막에 에틸 셀룰로즈를 적용하는 것은 이의 나쁜 투과성으로 인하여 제한된다. 따라서, 에틸 셀룰로즈가 일반적인 문헌에서 언급된 바와 같이 삼투 펌프의 반투성 막 물질로서 사용될 수 있을지라도, 에틸 셀룰로즈는 시판 중인 삼투 펌프 제제에 사용되지 않아 왔다. 또한, 에틸 셀룰로즈가 삼투 펌프의 제조에 성공적으로 사용될 수 있고 이로 인하여 우수한 효과를 달성할 수 있음이 문헌에 보고된바 없다.
상기 언급한 반투성 막의 노화 이외에, 본 발명자들은 또한, 특히 이중-구획 또는 다중-구획 삼투 펌프 정제의 경우, 종래 삼투 펌프 정제의 구조도 종종 약물 잔여물을 야기하는 중요한 원인임을 조사 결과 확인하였다. 이중-구획 삼투 펌프 정제를 예로 들 경우, 종래 이중-구획 삼투 펌프 정제는 일반적으로 작은 곡률을 갖는 대칭적인 이중-구획 삼투 펌프 정제에 속하고, 즉 정제의 양 측면이 대칭 또는 실질적으로 대칭이다. 약물-함유 층의 외부 곡면(도 1의 상부 및 하부 면)과 옆면 사이에 형성된 각도 θ1 및 θ2는 동일하거나 또는 실질적으로 동일하고 모두 작으며(일반적으로 120°미만), L1/r 비(L1은 정제 코어의 약물-함유 층의 외부 곡면(또는 "상부 면"으로 불림)의 중앙 꼭지점으로부터, 상부 면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고(도 1), r은 정제 코어의 반경임(도 1))도 또한 작다(일반적으로 0.27 미만)(도 1 참조). 이러한 구조는 푸쉬 층에 코너 포켓을 일으킨다, 다시 말해, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 작은 각도로 인하여, 정제 코어의 가장자리의 약물-함유 층이 푸쉬 층에 의해 압착되는 것이 어렵고, 이에 따라 방출 오리피스로 원활하게 움직일 수 없어, 이로 인하여 푸쉬 층이 정제 코어의 중앙을 향해 팽창하여, 정제의 약물-함유 층 내 중앙 방출 오리피스로부터 떨어져 있는 가장자리의 약물이 용이하게 밖으로 밀려나올 수 없다. 또한, L1/r 비(L1은 상부 면의 중앙 꼭지점으로부터, 상부 면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)가 더욱 작아, 이에 따라 푸쉬 층이 약물-함유 층을 통과하여 방출 오리피스로부터 압출되는 경향이 있다. 반투성 막 내에 잔류된 약물-함유 층은 지속적으로 방출될 수 없어, 다량의 약물이 약물-함유 층 내에 남게 된다.
약물-함유 층의 외부 곡면이 등축의 구형 표면의 일부에 속하는 삼투 펌프 정제의 경우, 상기 2개 인자, 즉 (1) 약물-함유 층의 외부 곡면(도 1의 상부 면)과 옆면 간에 형성된 각도 θ1, 및 (2) L1/r 비(L1은 외부 곡면(도 1의 상부 면)의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고(도 1), r은 정제 코어의 반경임(도 1))의 변화가 일관됨, 다시 말해 각도 θ1 및 L1/r 비가 유사하게 증가 또는 감소한다는 점을 주목해야 한다. 그러나, 약물-함유 층의 외부 곡면이 유사 구형 또는 타원형 표면의 일부에 속하는 삼투 펌프 정제의 경우, 상기 2개 인자 (1) 및 (2)의 효과가 일관되거나 또는 동일한 정도일 수 없다. 다시 말해, 약물-함유 층을 통과하여 방출 오리피스로부터 밖으로 압착될 수 있는지 여부에 대해 인자 (1), 즉 각도 θ1의 값은 중앙 방출 오리피스로부터 멀리 떨어진 가장자리의 약물 방출에 더욱 영향을 주나, 인자 (2), 즉 L1/r 비는 푸쉬 층에 더 큰 영향을 준다.
본 발명자들의 상기 발견에 따라, 종래 삼투 펌프 제어 방출 정제는 3가지 주요 결점을 갖는다: (1) 반투성 막의 막 투과성이 상호간의 성분 결합에 의해 야기된 물리적 노화로 인하여 감소된다; 및/또는 (2) 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1이 너무 작다, 및 (3) L1/r 비(L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)가 너무 작다. 본 발명은 종래의 상기 결점들 중 하나 또는 그 이상을 해결하고자 한다.
하나의 양태로서, 본 발명은 저장 시간에 의해 영향받지 않고 안정한 방출 특성을 항상 유지할 수 있는 삼투 펌프 제어 방출 정제를 제공하는 것이다. 반투성 막 물질에 대한 면밀한 조사와 선택 후에, 본 발명자들은 놀랍게도 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합을 사용한 반투성 막이 물리적 노화를 극복할 수 있음을 확인하였다. 반투성 막 물질로서 이러한 2가지 성분을 이용한 삼투 펌프 제어 방출 정제는 유효 기간 내에 안정한 방출 특성을 유지할 수 있다. 비교 실험을 통하여, 본 발명자들은 놀랍게도 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합으로 이루어진 반투성 막이 상기의 이상적인 반투성 막의 거의 모든 특징들을 가짐을 확인하였다.
비교 실험은, 동일한 정제 코어의 경우, 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다른 일반적으로 사용되는 반투성 막 물질로 코팅된 삼투 펌프 제어 방출 정제에서 물리적 노화 정도의 변화가 존재하는 것을 보여주었다. 반대로, 반투성 막의 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합을 사용한 삼투 펌프 제어 방출 정제는 물리적 노화 현상이 없어지고, 약학적 제제의 유효 기간 내에 안정한 방출 특성을 제공할 수 있다.
에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합은 서방형 방출 펠렛의 필름-형성 물질로서 일반적으로 사용된다. 지금까지, 상기 조합을 삼투 펌프 제어 방출 정제의 반투성 막에 사용한다는 것에 대해 보고된바 없다. 그 이유는 상기 2가지 투약 형태의 방출 메커니즘이 달라서, 해결해야 하는 기술적 문제점들도 또한 다르기 때문이다. 서방형-방출 펠렛의 방출 메커니즘은 확산 이론에 기초한다. 서방형-방출 펠렛의 입자 크기가 매우 작기 때문에, 수백 개의 펠렛이 종종 하나의 투약 단위 내에 포함되어, 표면적이 매우 크다. 막-기초 제어 방출의 목적은 방출을 위한 적합한 표면적을 제공하여서, 약물이 서서히 방출되고, 이의 방출 특성이 히구치 방정식(Higuchi equation)을 충족하는 것이다. 가장 중요한 점 중의 하나는, 이러한 막이 물을 들어가게 할 수 있을 뿐만 아니라 약물도 이로부터 방출시킬 수 있기 때문에, 반투성 막이 아니라는 점이다. 본 발명에 따른 삼투 펌프 제어 방출 정제의 방출 메커니즘은 삼투압 원리에 기초한다. 이의 목적은 물이 막의 내부로 들어가는 것을 제어하나, 약물은 반투성 막을 통해 방출될 수 없고 미리 천공된 방출 오리피스를 통해 방출되도록 하는 적합한 반투성 막을 찾는 것이다. 이의 방출 거동은 영차 방출 동력학을 충족한다. 그러므로, 2개의 정제는 다른 방출 메커니즘과 다른 방출 특징을 가지고, 다른 방식으로 문제를 해결한다. 또한, 에틸 셀룰로즈 자체의 투과성이 매우 낮은 것을 고려할 때, 상기 결론, 즉 삼투 펌프 제어 방출 정제의 반투성 막의 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합을 사용하는 것이 효과적으로 반투성 막의 물리적 노화를 극복한다는 것은, 예상치 못한 것이다.
본 발명에 따라, 에틸 셀룰로즈 및 포비돈이 반투성 막의 필름-형성 물질로서 사용되는 경우, 반투성 막 중 포비돈의 비율이 커지면, 막 투과성이 높아지고, 방출이 빨라진다. 또한, 코팅 후 중량 증가가 커질수록, 막 확산 저항성이 더욱 커지고, 방출이 느려진다. 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합의 경우, 포비돈의 비율이 너무 크면, 막 투과성이 너무 높고, 방출이 너무 빨라진다. 반대로, 포비돈의 비율이 너무 작으면, 막 투과성이 너무 낮고, 방출이 너무 느려지거나, 대안적으로 막 투과성이 코팅 후 중량 증가의 변화에 너무 민감하게 되어서, 상기 과정을 제어하기 어렵다. 일반적으로, 에틸 셀룰로즈 대 포비돈의 중량비는 1:1 내지 4:1, 바람직하기로 1.5:1 내지 3:1일 수 있다. 이러한 경우, 막 투과성은 대부분의 약물에 대해 적당하다. 코팅 후 반투성 막의 중량 증가의 경우, 중량 증가가 너무 작으면, 필름이 너무 얇아 필름이 방출 과정 중에 파열될 위험이 있다. 중량 증가가 너무 크면, 필름이 너무 두꺼워 상기 과정이 매우 길고 경제성이 나쁘다. 일반적으로, 코팅 후 중량 증가는 5%-25%, 바람직하기로 8%-15%일 수 있다. 반투성 막의 에틸 셀룰로즈 대 포비돈의 중량비 및 코팅 후 중량 증가 모두 포괄적으로 고려될 수 있다. 방출이 너무 빠르면, 포비돈의 비율을 적절히 감소시키거나 코팅 후 중량 증가를 적절히 증가시킬 수 있으며; 반대로, 방출이 너무 느리면, 포비돈의 비율을 적절히 증가시키거나 코팅 후 중량 증가를 적절히 감소시킬 수 있다. 따라서, 특정 약물에 대하여, 당업자라면 약물 용해도와 함께 상기 결과에 기초하여, 에틸 셀룰로즈 대 포비돈의 중량비 뿐만 아니라 코팅 후 중량 증가의 적절한 값을 단순한 테스트를 통해 구체적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 삼투 펌프 제어 방출 정제의 제조방법 또한 제공하며, 상기 제조방법은 정제 코어를 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 사용하여 반투성 막으로 코팅하는 단계를 포함하고, 이때 상기 반투성 막의 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 중량비는 1:1 내지 4:1, 바람직하기로 1.5:1 내지 3:1인 제조방법을 제공한다.
반투성 막의 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈 이외에, 필요한 경우, 기공-형성제와 같은 다른 부형제가 또한 반투성 막에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 삼투 펌프 제어 방출 정제의 반투성 막의 제조를 위한 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 포함하는 조성물의 사용을 제공한다. 에틸 셀룰로즈 및 포비돈 이외에, 상기 조성물은 임의로 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄 등과 같은 유기 용매, 또는 일정 비율의 유기 용매-수용액, 바람직하기로 에탄올 및 에탄올-수용액을 포함한다. 필요한 경우, 기공-형성제와 같은 일반적으로 사용되는 다른 부형제가 또한 성능의 향상을 위하여 상기 반투성 막에 포함될 수 있다. 삼투 펌프 제어 방출 정제의 제조 과정 중에, 상기 조성물은 일반적으로 코팅 용액으로 제조되고, 코팅 과정에 의해 정제 코어 상에 코팅된 다음, 열 처리에 의해 용매가 제거된 후 삼투 펌프 제어 방출 정제의 반투성 막 형태로 존재한다.
당업자라면 삼투 펌프 제어 방출 정제에 관한 공지 기술에 따라 삼투 펌프 제어 방출 정제에 사용되는 다른 부형제를 선택할 수 있으며, 혼합, 과립화, 압축 및 코팅과 같은 삼투 펌프 제어 방출 정제에 관한 공지 기술에 따라 구체적으로 실시할 수 있다.
반투성 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 사용은 단일-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제에 적용 가능할 뿐만 아니라, 특히 이중-구획 또는 다중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제에 적합하다. 단일-구획 삼투 펌프 정제의 경우, 하나 이상의 방출 오리피스가 임의의 표면 상에 천공될 수 있다. 이중-구획 또는 다중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제의 경우, 하나 이상의 방출 오리피스가 일반적으로 약물-함유 층을 포함하는 표면 상에 천공되고, 하나의 방출 오리피스가 일반적으로 천공된다.
본 발명에 따른 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합으로 제조된 반투성 막은 삼투 펌프 제어 방출 정제에 영차 약물 방출 특성을 주고, 이와 동시에, 저장 안정성에 관하여는, 반투성 막의 물리적 노화를 방지한다. 결과적으로, 방출 속도는, 심지어 극한 조건(온도는 40℃, 60℃이고, 상대 습도는 RH 75%, 92.5%임)에서도, 장기간의 저장 이후에도 실질적으로 변화되지 않고 유지되며, 방출 특성이 안정하게 유지된다. 상기 방출이 유효 기간 내에 기본적으로 안정하게 유지되기 때문에, 과도한 공급이 제조 과정 중에 요구되지 않는다.
두 번째 양태로서, 본 발명은 새로운 이중-구획 또는 다중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제를 제공한다. 본 발명자들에 의해 확인된 종래 삼투 펌프 정제의 구조에 의해 야기된 약물 잔여물의 상기 결점에 기초하여, 본 발명자들은 하기 개선을 달성하였다:
첫째로, 유체 역학 원리에 따라, 정제 코어의 약물-함유 층의 외부 곡면의 곡률을 증가시킨다. 구체적으로, 약물 층과 푸쉬 층의 2개의 외부 곡면의 곡률이 증가되거나(대칭적인 이중-층 정제의 경우), 단지 약물-함유 층의 외부 곡면의 곡률만이 증가될 수 있다(비대칭적인 이중-층 정제의 경우). 약물-함유 층의 외부 곡면의 곡률을 증가시킴으로써, 즉 약물-함유 층의 외부 곡면(즉, 도 1의 상부 면)과 옆면간에 형성된 각도 θ1(도 1에 도시된 바와 같은)을 유의적으로 증가시킴으로써, "깔대기 효과(funnel effect)"를 유도하여, 푸쉬 층에 의해 압착된 후, 정제 코어 가장자리 상의 약물-함유 층이 약물-함유 층의 반투성 막의 돌출에 따라 깔대기의 앞 부분(방출 오리피스)으로 움직이기 더욱 용이하고, 이와 동시에, 약물-함유 층의 중심은 약물-함유 층의 측면 상의 큰 곡률의 돌출로 인하여 두꺼워지며, 이는 푸쉬 층이 약물-함유 층을 통과하는 것을 방지하고 방출 오리피스로부터 밖으로 곧바로 압착되는데 더욱 도움이 된다(도 2). 본 발명에서는, 동일한 방출 조건 하에서, 각도 θ1이 110°인 정제의 방출 속도가 각도 θ1이 150°인 정제의 방출 속도보다 유의적으로 더욱 작으며, 전자의 최종 누적 방출량이 유의적으로 더욱 작고(<90%), 잔여물은 더욱 많음(>10%)을 확인하였다. 각도 θ1의 증가에 따라, 약물 잔여물은 계속적으로 감소하였다. θ1이 120°일 때, 약물은 10% 미만이 되고, θ1이 130°일 때, 최종 누적 방출량은 95% 보다 컸다. 각도 θ1이 약 150°로 증가하였을 때, 잔여물은 3.1%이었다. 각도 θ1이 180°까지 증가를 계속함에 따라, 방출 속도의 변화는 매우 작았으며, 약물 방출은 거의 완료되고, 잔여물은 대체로 일정하였다. 지나치게 큰 각도는 압축된 정제 코어를 몰드 밖으로 밀어내는 것을 어렵게 할 수 있다는 점을 고려할 때, 각도 θ1은 바람직하기로 130° 내지 170°, 가장 바람직하기로 약 150°이었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 정제 코어의 수평 횡단면은 일반적으로 원형이나, 이는 또한 타원형 또는 다각형과 같은 다른 형태일 수도 있으며, 바람직하기로는 원형 또는 타원형이다. 수평 횡단면이 원형일 때, 본 발명의 각도 θ1은 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차점에서의 접선과 옆면 간에 형성된 각도를 가리킨다. 수평 횡단면이 타원형일 때, 각도 θ1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 타원 장축에 따른 수직 횡단면에서의 접선과 옆면 간에 형성된 각도를 가리킨다. 수평 횡단면이 정다각형일 때, 각도 θ1은 정다각형의 꼭지점에서의 접선과 옆면 간에 형성된 각도를 가리킨다. 수평 횡단면이 다른 형태일 때, 각도 θ1은 정제 코어의 무게 중심과 가장 먼 꼭지점에 따른 수직 횡단면에서의 접선과 옆면 간에 형성된 각도를 가리킨다. 상기 각도 θ1에 대한 정의는 또한 θ2(즉, 도 1에 도시된 바와 같은, 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도)에도 적용된다는 점을 주목해야 한다.
또한, 본 발명자들은 L1/r 비(L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)(이하 L1/r 비로 언급)가 약물 방출 잔여물에 유의적인 영향을 준다는 점을 확인하였다. 상기 비가 증가함에 따라, 약물-함유 층 중심의 두께가 증가하고, 이는 푸쉬 층의 영향을 효과적으로 견딜 수 있다. 상기 거리가 증가함에 따라, 푸쉬 층의 팽창 공간이 증가하여, 반투성 막이 푸쉬 층에 의해 생성된 팽창 힘을 감소시키고, 이로 인하여 팽윤에 의하여 야기되는 반투성 막의 파열 가능성을 감소시키고, 버스트 방출 및 비균일한 방출을 방지한다. 또한, 상기 비가 증가함에 따라, 일반적으로, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1이 또한 비례하여 증가할 수 있고, 이는 "깔대기 효과"의 형성에 더욱 도움이 되고, 이의 장점들은 상기에서 언급한 바와 같다. 본 발명의 L1/r 비는 0.27-1.0, 바람직하기로 0.36-0.84, 더욱 바람직하기로 약 0.58일 수 있다. 정제 코어의 반경 r의 경우, 약물-함유 층의 수평 횡단면이 원형일 때, r은 원의 반경을 가리킨다. 약물-함유 층의 수평 횡단면이 타원형일 때, r은 타원의 장축의 길이를 가리킨다. 약물-함유 층의 수평 횡단면이 정다각형일 때, r은 정다각형의 꼭지점으로부터 대칭 중심까지의 거리를 가리킨다. 약물-함유 층의 수평 횡단면이 다각형과 같은 다른 형태일 때, r은 다각형의 무게 중심으로부터 상기 무게 중심으로부터 가장 먼 꼭지점까지의 거리를 가리킨다.
또한, 본 발명자들은 약물-함유 층의 외부 곡면(도 1에 도시된 바와 같이, 상부 면) 및 푸쉬 층(도 1에 도시된 바와 같이, 하부 면)이, 제조 과정에 큰 편리성을 줄 수 있는 다른 곡률(즉, 비대칭 타입)을 가짐을 확인하였다. 상기 결과는, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1이 동일한 경우, 비대칭 타입의 방출 저항성이 상하부 면의 곡률이 동일한 대칭 타입의 방출 저항성과 더욱 비슷하고 이들의 방출 속도가 거의 유사하다는 것을 나타낸다. 삼투 펌프 정제가 대칭 이중-층 삼투 펌프 정제와 같은 대칭 타입에 속한 경우, 약물-함유 층 및 푸쉬 층은 제조 과정 중에 다른 색으로 구별되어야 하고, 약물-함유 층 상에 정확하게 오리피스를 천공하기 위하여 약물-함유 층과 푸쉬 층을 식별하도록 이미지 인식 기능을 구비한 레이저 천공 기기를 사용한다. 오리피스가 약물-함유 층과 푸쉬 층 모두에 천공되는 경우, 푸쉬 층이 팽창된 후 푸쉬 층 상의 오리피스로부터 압출될 수 있어, 푸쉬 층의 추진력(push force)과 방출 속도에 영향을 준다. 그 결과, 레이저 천공 단계의 비용이 종래 대칭 이중-구획 삼투 펌프 정제만큼 높다. 양측면이 큰 곡률을 갖는 대칭 삼투 펌프의 경우, 이들이 거의 구형의 형태를 갖기 때문에, 천공 기기의 컨베이어 벨트 상에서 이송될 때 매우 쉽게 회전하고 흔들려서, 천공의 어려움이 증가한다. 그러나, 비대칭 이중-구획 삼투 펌프 정제의 경우, 양측면의 곡률이 유의적인 차이를 가져, 약물-함유 층과 푸쉬 층이 상기 형태로부터 구별될 수 있다. 진동 과정 중에, 약물-함유 층을 이미지 인식 시스템 없이 자동으로 위로 향하게 할 수 있어, 이에 따라 레이저 천공 비용을 크게 줄일 수 있고, 방출 효과는 큰 곡률을 갖는 대칭 이중-층 정제와 일치한다. 또한, 이들은 컨베이어 벨트 상에서 이송될 때 안정한 상태를 유지하여, 오리피스가 레이저 천공 중에 정제의 중앙에 용이하게 천공되고, 이는 약물이 안정한 방식으로 방출되는데 더욱 도움을 준다. 따라서, 이러한 비대칭 곡률 타입은 특별한 장점들을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 약물-함유 층의 큰 곡률을 갖는 삼투 펌프 정제는, 작은 곡률을 갖는 종래 삼투 펌프 정제에 비하여, 방출되는 약물을 더욱 용이하게 밀어내고, 푸쉬 층의 추진력을 위한 요건 및 약물-함유 층의 변형을 크게 감소시킨다. 종래 삼투 펌프 정제는 푸쉬 물질로서 더욱 높은 팽윤력을 갖는 고분자량의 폴리옥시에틸렌(일반적으로 5백만 이상의 분자량)을 사용하고, 저분자량의 폴리옥시에틸렌(분자량 200,000)은 약물-함유 층의 변형을 증가시키기 위하여 약물-함유 층에 사용함으로써, 이로 인하여 약물이 방출 오리피스로부터 압출되는 것을 촉진한다. 폴리옥시에틸렌이 더욱 값비싸고 나쁜 안정성 및 가혹한 저장 조건을 갖는다는 것은 잘 알려져 있다. 저장 온도는 -18℃이고, 그렇다 하더라도, 이의 유효 기간은 1.5 년 이하이다. 이러한 가혹한 저장 조건 하에서, 상온에서의 제제의 저장 안정성은 잠재적인 위험이 된다. 상온에서, 고분자량 폴리옥시에틸렌의 분자 사슬은 계속하여 깨지게 되어 저분자량의 폴리옥시에틸렌이 된다. 그 결과, 팽윤력이 감소하게 되고 추진 능력(push capacity)이 감소하게 되어, 다량의 약물 잔여물을 남기게 된다. 이는 또한 삼투 펌프 제어 방출 정제가 널리 사용되지 못하게 되는 원인 중의 하나이다. 또한, 폴리옥시에틸렌의 실질적인 적용에 있어, 본 발명자들은 이의 우수한 변형이 입자를 정제 코어 내로 압축시킬 때 제거되기 어려운 수직의 테두리(edge)를 만드는 경향이 있음을 확인하였다. 이는 작은 갭이 펀치와 펀칭 다이 간에 존재하여, 폴리옥시에틸렌의 우수한 변형으로 이것을 상기 갭으로 들어가게 만들고 압축 과정 중에 수직의 테두리를 형성한다. 폴리옥시에틸렌이 큰 경도를 가지기 때문에 상기 수직의 테두리는 일반적인 분체기(sieve machine)를 이용하여 제거할 수 없다. 그러므로, 이후의 코팅 과정에서, 불연속적인 반투성 막이 형성되고, 이에 따라 강도가 감소하고, 적격의 샘플을 제조할 수 없다. 따라서, 삼투 펌프 제어 방출 정제를 제조하는데 폴리옥시에틸렌을 사용하는 것은 정제-압축 기기의 정확성을 위해 고도의 요건을 가지며, 이는 생산 비용을 증가시키게 된다. 반대로, 본 발명의 특정 곡률을 갖는 삼투 펌프 제어 방출 정제는 추진력과 변형을 증가시키기 위하여 폴리옥시에틸렌을 사용하지 않아도 되어, 수직의 테두리 형성, 불연속적인 반투성 막, 감소된 강도와 같은 문제점들을 피하고, 더 나아가 생산 비용을 크게 감소시킨다.
결론적으로, 종래의 삼투 펌프 제어 방출 정제에 비하여, 상기 곡률 특징을 갖는 삼투 펌프 제어 방출 정제는 하기의 현저한 장점을 갖는다: (1) 드문 약 잔여물; (2) 푸쉬 층의 추진력을 위한 요건과 약물-함유 층의 변형이 크게 감소하여, 더욱 우수한 안정성을 갖는 더욱 값싼 부형제를 사용할 수 있음; (3) 정제-압축 기기의 정확성을 위한 낮은 요건; 등.
본 발명은 이하 도면을 참조하여 더욱 잘 이해될 것이다. 당업자는 하기 도면이 단지 설명을 목적으로 주어진 것이라는 점을 인식해야 한다. 이들 도면은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 본 발명에 따른 이중-층 삼투 펌프 정제의 사시 구조도로서, 이때 약물-함유 층의 외부 곡면(즉, 상부 면)과 옆면 간에 형성된 각도는 θ1이고; 푸쉬 층의 외부 곡면(즉, 하부 면)과 옆면 간에 형성된 각도는 θ2이며; 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리는 L1이고; 푸쉬 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리는 L2이다. 본 도면에서, θ1=θ2일 때, 상기 정제는 대칭 이중-층 정제이고; θ1>θ2일 때, 상기 정제는 비대칭 이중-층 정제이다. θ1은 종래 일반적으로 <120°이다.
도 2는 본 발명에 따른 비대칭 이중-층 삼투 펌프 제제의 종단면도이며, 이때 θ1, θ2, L 및 r은 상기에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명을 다양한 구체적인 구현예 및 실시예를 통해 설명한다. 이들 실시예 및 구현예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 상기 관련 기술과 함께 당업계의 공지 기술 및 통상적인 수단에 따라 당업자에 의해 이루어진 임의의 개량 및 조정은 본 발명의 범위 내이다.
첫째로, 본 발명은 하기와 같은 하나 이상의 장점을 갖는 새로운 타입의 삼투 펌프 제어 방출 제제를 제공한다: 약물 방출의 우수한 안정성, 제제 내에 잔류되는 소량의 약물, 및 낮은 생산 비용.
본 발명의 하나의 구현예에서, 에틸 셀룰로즈 및 포비돈이 반투성 막을 위한 필름-형성 물질로서 사용된, 삼투 펌프 제어 방출 정제가 제공된다. 다른 구현예에서, 필름-형성 물질로서 사용된 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 중량비는 1:1 내지 4:1, 바람직하기로 1.5:1 내지 3:1이다.
본 발명에 따른 새로운 삼투 펌프 제어 방출 정제는 구조적으로 정제 코어 및 상기 정제 코어 상에 코팅된 반투성 필름을 포함한다. 상기 정제 코어는 활성 약학 성분, 및 임의의 하나 이상의 투과 촉진제, 충진제, 추진제(pushing agent), 공용매, 윤활제, 점착제 또는 다른 성분으로 이루어진다. 에틸 셀룰로즈 및 포비돈 이외에, 상기 반투성 막은 또한 다른 고분자, 가소제 또는 기공-형성제를 포함할 수 있고, 방출 오리피스가 상기 반투성 막 상에 천공되며, 약물이 상기 방출 오리피스를 통해 방출된다.
투과 촉진제는 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 글루코즈, 락토즈, 프럭토즈, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 포타슘 설페이트, 소듐 설페이트 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 충진제는 만니톨, 락토즈, 미결정 셀룰로즈, 수크로즈, 소듐 클로라이드, 전분, 셀룰로즈, 덱스트린, 알파 전분(pre-gelatinized starch), 칼슘 히드로겐 포스페이트, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈 및 이의 소듐염, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 추진제는 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리옥시에틸렌, 카보머, 소듐 카복시메틸 전분, 카복시메틸 셀룰로즈 및 이의 소듐염 또는 가교결합 카복시메틸 셀룰로즈 소듐 또는 이의 조합과 같은 약학적으로 허용가능한 팽창성 물질로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 공용매는 소듐 도데실 설페이트, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 폴리에틸렌 글리콜 15 히드록시스테아레이트, 트윈 80, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 레시틴 또는 이의 조합을 포함한다. 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 수크로즈 모노라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 마그네슘 도데실 설페이트, 탈크 분말 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 점착제는 폴리에틸렌 피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈 및 이의 소듐염, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 또는 포비돈 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 습윤제는 물, 무수 에탄올, 다양한 농도의 에탄올-수용액으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 가소제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 기공-형성제는 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로즈, 만니톨, 락토즈, 소듐 클로라이드 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 제제에 유용한 활성 성분은 제한되지 않으며, 예를 들어 니페디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 프라조신 히드로클로라이드, 독사조신 메실레이트, 딜티아젬 히드로클로라이드, 로바스타틴, 메토프로롤 등과 같은 심혈관 약물; 글리피지드 등과 같은 당뇨병 치료용 약물; 슈도에페드린 히드로클로라이드 등과 같은 항알러지 약물; 알부테롤 등과 같은 항-천식 약물; 및 임상적으로 서방형-방출 및 제어 방출 제제로 제조되기에 적합한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 반투성 막은 코팅 과정에 의해 형성된다. 코팅 전 대비 코팅 후 정제 코어의 중량 증가는 5% 내지 25%, 바람직하기로 8% 내지 15%이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 정제 코어는 약물-함유 층 및 푸쉬 층을 포함하며, 여기서
(1) 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1은 120° 내지 180°이고, 및/또는
(2) L1/r 비(L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)는 0.27-1.0이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1은 130° 내지 170°이고, 및/또는 L1/r 비는 0.36-0.84이다.
본 발명의 더욱 바람직한 구현예에서, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1은 150°이고, 및/또는 L1/r 비(L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)는 0.58이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1은 120° 내지 180°이고, 및/또는 L1/r 비(L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)는 0.27-1.0이고; 또한 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ2는 95° 내지 120°이고, 및/또는 L2/r 비(L2는 푸쉬 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)는 0.04-0.27이다. 다시 말해, 이때에는 비대칭 이중-층 삼투 펌프 제어 방출 정제가 형성된다.
본 발명의 다른 구체적인 구현예에서, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1은 약 150°이고, L1/r 비(L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)는 약 0.58이고; 또한 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ2는 95° 내지 120°이고, L2/r 비(L2는 푸쉬 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경임)는 0.04-0.27이다.
본 발명에 따른 이중-층 삼투 펌프 제어 방출 정제의 경우, 정제 코어는 약물-함유 층 및 푸쉬 층으로 이루어지고, 여기서 상기 푸쉬 층은 추진제, 충진제 및 임의로 다른 부형제를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 삼투 펌프 제어 방출 제제의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 정제 코어 상에 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 사용하여 반투성 막을 코팅하는 단계를 포함한다. 하나의 구현예에서, 에틸 셀룰로즈 대 포비돈의 중량비는 1:1-4:1이다. 다른 구현예에서, 에틸 셀룰로즈 대 포비돈의 중량비는 1.5:1 내지 3:1이다. 또 다른 구현예에서, 반투성 막은 코팅 과정에 의해 형성되고, 코팅 후 중량 증가는 5%-25%, 바람직하기로 8%-15%이다.
상기 제조방법의 다른 구현예에서, 상기 제조방법은 큰 곡률 표면을 갖는 펀치를 사용하여 약물-함유 층을 압축하는 단계를 포함한다. 상기 제조방법의 또 다른 구현예에서, 상기 제조방법은 상대적으로 더 큰 곡률 표면을 갖는 펀치를 사용하여 약물-함유 층을 압축하고, 상대적으로 더욱 작은 곡률 표면을 갖는 펀치를 사용하여 푸쉬 층을 압축하는 단계를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 "큰 곡률 표면" 및 "작은 곡률 표면"은 상대적인 것이다. 당업자라면 이들의 의미를 이해할 수 있을 것이며 실제 상황에 따라 선택 및 판단할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경우, "큰 곡률 표면"은 약물-함유 층(또는 푸쉬 층)의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1(또는 θ2)이 120°와 동일 또는 초과, 예를 들어 130° 내지 170° 또는 150°을 의미할 수 있다. 유사하게, "작은 곡률 표면"은 푸쉬 층(또는 약물-함유 층)의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ2(또는 θ1)이 120°와 동일 또는 미만, 예를 들어 95° 내지 120°을 의미할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 반투성 막 코팅 후, 상기 코팅된 정제는 건조기 내에 넣고 12 시간 이상 동안 열처리하여 건조시킬 수 있으며, 그 다음 0.1-1.5 mm(바람직하기로 0.3 mm - 0.8 mm)의 직경을 갖는 하나 이상의 방출 오리피스를 상기 코팅된 정제의 약물-함유 층의 일 측면 상에 레이저로 천공한다.
본 발명에 따른 비대칭 이중-구획 삼투 펌프 제제의 제조를 위한 구체적인 구현예에서, 이중-층 정제 압축기의 상부 펀치는 큰 곡률을 갖는 것으로 대체되고, 하부 펀치는 작은 곡률을 갖는 것으로 대체된다. 정제 코어가 중앙 몰드 밖으로 밀려 나오는 각도가 감소될 수 있어, 이로 인하여 정제 코어를 밀어 내는 것이 용이해지는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 삼투 펌프 제어 방출 정제의 반투성 막의 제조를 위한 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 포함하는 조성물의 사용을 제공한다.
실시예
이하 실시예에서, 실시예 1-3은 약물 방출에 대한 반투성 막의 조성의 영향에 관한 것이고, 실시예 4-5는 약물 방출에 대한 본 발명의 각도 θ 및 L/r 값의 영향에 관한 것이다.
이들 실시예에서, 실시예 1A-1D는, 일례로서 펠로디핀을 사용하여, 반투성 막을 본 발명에 따라 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합으로 제조된 삼투 펌프 제어 방출 정제와 종래의 삼투 펌프 제어 방출 정제를 비교하였다. 실시예 2A-2B는, 일례로서 살부타몰 설페이트를 사용하여, 반투성 막을 본 발명에 따라 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 조합으로 제조된 삼투 펌프 제어 방출 정제와 종래의 삼투 펌프 제어 방출 정제를 비교하였다. 실시예 3A-3C는, 일례로서 글리피지드를 사용하여, 반투성 막의 물리적 노화 및 안정성 및 본 발명 막 물질의 비교 특성을 분석하였다. 실시예 4는, 일례로서 니페디핀을 사용하여, 다른 각도 θ1 및 L1/r에서 본 발명에 따른 삼투 펌프 제어 방출 정제와 종래 삼투 펌프 제어 방출 정제의 방출을 비교하였다. 실시예 5는, 본 발명의 대칭 및 비대칭 이중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제의 방출을 비교하였다.
실시예 1: 펠로디핀 삼투 펌프 제어 방출 정제에 대한 비교 실험
실시예 1A: 상업적으로 입수 가능한 펠로디핀 제어 방출 정제
제조사: 헤페이 큐빅 파마소티칼 컴퍼니 리미티드(Hefei Cubic Pharmaceutical Company Limited)
배치(Batch) 번호: 070503
설명서(Specification): 5mg 상업적으로 입수 가능한 펠로디핀 제어 방출 정제의 본 배치의 제조일은 2007년 5월이었다.
방출 측정:
방출은 미국약전(United States Pharmacopeia) USP 30의 펠로디핀 서방형-방출 정제 과정에 따라 측정하였다. 최신 방출(제조일로부터 2개월), 및 자연 조건에서 6 개월, 12 개월 및 24 개월 동안 저장한 후의 방출(모든 시점은 제조일로부터 계산됨). 그 결과를 표 2에 나타내었다:
다른 저장 시간에서 상업적으로 입수 가능한 펠로디핀 제어 방출 정제의 방출
저장 시간
 샘플링 시간 (h)
2 6 10
USP에 명시된 한도 10-30% 42-68% >75%
2 개월 15.8% 64.5% 92.6%
6 개월 13.2% 60.2% 83.5%
12 개월 12.8% 50.9% 72.1%
24 개월 10.3% 40.2% 64.5%
상기 실험 결과는 펠로디핀 제어 방출 정제가 초기 단계에는 우수한 방출 프로파일을 나타냄을 보여준다. 6개월 동안 저장된 후, 방출은 일정량까지 감소하였다. 시간이 증가함에 따라, 막은 심하게 노화하였고 방출은 더욱 현저하게 감소하였다. 12 개월의 시점에서, 펠로디핀 제어 방출 정제는 이미 부적격이었다.
실시예 1B: 필름-형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한 펠로디핀 제어 방출 정제
1. 조제법
1.1 정제 코어(1000개의 정제)를 위한 조제법을 표 3에 나타내었다.
실시예 1B의 정제 코어(1000개의 정제)를 위한 조제법
조성 사용된 양
약물-함유 층 펠로디핀 5g
락토즈 60g
소듐 클로라이드 100g
소듐 도데실 설페이트 15g
소듐 카복시메틸 셀룰로즈 20g
미결정 셀룰로즈 10g
95% 에탄올 중의 0.2% n-프로필 갈레이트 및 10% PVP K30 적당량
PVP K30 5g
마그네슘 스테아레이트 3g
푸쉬 층 히프로멜로즈 K4M 60g
미결정 셀룰로즈 40g
소듐 클로라이드 30g
산화철 적색(iron oxide red) 0.5g
70% 에탄올 중의 8% PVP K30 적당량
PVP K30 5g
마그네슘 스테아레이트 1g
1.2 코팅 용액의 조성: 표 4에 도시된 바와 같음.
실시예 1B의 코팅 용액의 조제법
조성 사용된 양
셀룰로즈 아세테이트 12g
폴리에틸렌 글리콜-6000 5g
아세톤 700ml
에탄올 250ml
물 50ml
2 제조 과정
2.1 정제 코어의 제조 과정:
정제 코어는 이중-층 정제이며, 하나의 층은 약물-함유 층이고, 다른 층은 푸쉬 층이다.
제조 과정은 하기와 같다:
약물-함유 층:
(1) 펠로디핀을 100-메쉬 체를 통과시키고; 소듐 도데실 설페이트를 100-메쉬 체를 통과시키며; 소듐 클로라이드를 분쇄하고 80-메쉬 체를 통과시켰다;
(2) 펠로디핀, 소듐 클로라이드, 소듐 도데실 설페이트, 미결정 셀룰로즈, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈의 조제량을 칭량하여 습윤-타입 과립기 내에서 균일하게 혼합하였다;
(3) 95% 에탄올 중의 0.2% n-프로필 갈레이트 및 10% PVP K30 용액을 이용하여 축축한 덩어리를 제조하였다;
(4) 상기 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시킨 다음, 24-메쉬 체를 통과시켜 체질하였다;
(5) 조제량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 균일하게 혼합하여 약물-함유 층의 입자를 얻었다.
푸쉬 층:
(1) 소듐 클로라이드를 분쇄하고 80-메쉬 체를 통과시켰다;
(2) 히프로멜로즈 K4M, 미결정 셀룰로즈, 소듐 클로라이드 및 산화철 적색의 조제량을 칭량하여 습윤-타입 과립기 내에서 균일하게 혼합하였다;
(3) 70% 에탄올 중의 8% PVP K30 용액을 이용하여 축축한 덩어리를 제조하였다;
(4) 상기 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시킨 다음, 24-메쉬 체를 통과시켜 체질하였다;
(5) 조제량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 균일하게 혼합하여 푸쉬 층의 입자를 얻었다.
상기 2가지 종류의 입자를 8 mm 원형 펀치를 사용하여 이중-층 정제로 압축하였다.
2.2 반투성 막의 제조 과정
조제량의 셀룰로즈 아세테이트를 칭량하여 조제량의 에탄올 중에 용해시켜 용액 1을 얻었다. 조제량의 폴리에틸렌 글리콜-6000을 조제량의 에탄올 및 물에 첨가하고 교반하여 완전하게 용해시켜 용액 2를 얻었다. 상기 2가지 용액을 혼합하고 고르게 교반하여 반투성 막을 얻었다.
2.3 코팅(반투성 막):
정제 코어를 다중-기능 코팅 기기에 넣고 코팅하였다. 분무 속도는 3 내지 5 ml/min이었고, 코팅 후 중량 증가는 12-13%이었다.
2.4 열 처리:
상기 정제를 16 시간, 24 시간 및 48 시간 동안 40℃, 60℃에서 열 처리하였다.
2.5 레이저 천공:
0.3-0.7 mm의 직경을 갖는 오리피스를 레이저 천공 기기를 이용하여 약물-함유 층의 일 측면에 천공하였다.
3 방출 측정: 방법은 실시예 1A와 동일하였다.
3.1 다른 조건 하에서의 열 처리 후 방출 결과를 하기 표 5에 나타내었다:
다른 조건 하에서의 열 처리 후 방출 결과
샘플링 시간 (h)
열 처리 조건 2 6 10
40℃-16h 15.4 62.3 93.5
40℃-24h 13.2 56.8 89.1
40℃-48h 10.5 48.0 83.2
60℃-16h 10.8 46.3 83.7
60℃-24h 7.5 40.8 75.1
60℃-48h 3.6 34.9 70.5
상기 결과는, 필름-형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한 펠로디핀 제어 방출 정제의 경우, 막이 더욱 급속하게 노화하고 방출이 열 처리 온도 및 열 처리 시간이 증가함에 따라 계속적으로 감소함을 보여준다.
3.2 장기간 저장 후 방출 측정: 40℃-16h의 열 처리 조건을 겪은 샘플을 사용하였다. 방출은 자연 조건 하에서 저장한 후 0 개월, 6 개월, 12 개월 및 24 개월에 측정하였다. 그 결과를 표 6에 나타내었다:
장기간 저장 후 방출 결과
샘플링 시간 (h)
저장 시간 2 6 10
0 개월 15.4 62.3 93.5
6 개월 13.8 56.3 87.2
12 개월 10.2 50.9 83.6
24 개월 7.1 40.2 71.4
상기 실험 결과는 필름-형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한 펠로디핀 제어 방출 정제가 초기 단계에는 우수한 방출 프로파일을 나타냄을 보여준다. 6개월 동안 저장된 후, 방출은 일정량까지 감소하였다. 시간이 증가함에 따라, 막은 심하게 노화하였고 방출은 더욱 현저하게 감소하였다. 24 개월 시점에서, 펠로디핀 제어 방출 정제는 이미 부적격이었다.
4 막의 중량 손실 실험
실험 방법: 반투성 막을 정제 코어로부터 벗겨내었다. 반투성 막에 잔류하는 정제 코어의 분말을 제거한 후, 반투성 막을 칭량하고 37℃에서 500 ml의 증류수를 담고 있는 용해 컵(dissolution cup)에 두었다. 중국약전의 부록(Appendix of Chinese Pharmacopoeia, 2005 edition)의 용해 측정 방법 I(회전 검체통 방법, rotating basket method)에 따라, 회전 속도는 50 rpm이었고, 샘플은 각각 1 시간 및 2 시간에 취한 후, 50℃에서 건조시킨 다음, 상온이 되게 한 후 칭량하였다. 중량 손실 비율을 계산하였다.
계산식은 다음과 같았다: 막의 중량 손실 백분율(%) = WT/W0×100%
WT: 다른 샘플링 시점에서 건조 후 막의 중량; W0: 막의 초기 중량.
그 결과를 표 7에 나타내었다:
장기간 저장 후 중량 손실 결과
막의 중량 손실 백분율(%)
저장 시간 1 시간 2 시간
0 개월 28.3 28.4
6 개월 25.4 25.4
12 개월 20.2 20.3
24 개월 17.9 18.0
상기 중량 손실 실험 결과는 PEG 및 셀룰로즈 아세테이트의 결합 비율(binding rate)이 저장 시간이 증가함에 따라 계속적으로 증가하여, 가용성 PEG가 점차 감소하고 막의 투과성이 점차 감소하며, 방출 속도가 점차 감소함을 보여줌으로써, 막의 노화가 셀룰로즈 아세테이트-PEG를 함유하는 반투성 막에 항상 동반됨을 나타낸다.
실시예 1C: 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 사용한 펠로디핀 제어 방출 정제
1. 조제법
1.1 정제 코어(1000개의 정제)의 조제법, 표 8에 나타낸 바와 같음.
실시예 1C의 정제 코어(1000개의 정제)의 조제법
조성 사용된 양
약물-함유 층 펠로디핀 5g
락토즈 60g
소듐 클로라이드 100g
소듐 도데실 설페이트 15g
소듐 카복시메틸 셀룰로즈 20g
microcrystalline cellulose 10g
95% 에탄올 중의 0.2% n-프로필 갈레이트 및 10% PVP K30 적당량
PVP K30 5g
마그네슘 스테아레이트 3g
푸쉬 층 히프로멜로즈 K4M 60g
미결정 셀룰로즈 40g
소듐 클로라이드 30g
산화철 적색 0.5g
70% 에탄올 중의 8% PVP K30 적당량
PVP K30 5g
마그네슘 스테아레이트 1g
1.2 코팅 용액의 조성: 표 9에 나타낸 바와 같음.
실시예 1C의 코팅 용액의 조제법
조제법 1 조제법 2 조제법 3
에틸 셀룰로즈 N-100 30g 30g 30g
PVP k30 18g 16g 15g
에탄올 950ml 950ml 950ml
물 50ml 50ml 50ml
2 제조 과정
2.1 정제 코어의 제조 과정: 상기 과정은 실시예 1B와 동일하였다.
2.2 반투성 막의 제조 과정
조제량의 에틸 셀룰로즈 N-100 및 PVP k30을 칭량하고 조제량의 에탄올에 첨가한 후, 상기 혼합물을 교반하여 완전히 용해시켰다.
2.3 코팅(반투성 막):
상기 정제 코어를 다중-기능 코팅 기기 내에 넣어 코팅하였다. 분무 속도는 3 내지 5 ml/min이었다. 조제법 1의 경우, 코팅 후 중량 증가는 16-17%이었다. 조제법 2의 경우, 코팅 후 중량 증가는 14-15%이었다. 조제법 3의 경우 코팅 후 중량 증가는 11-12%이었다.
2.4 열 처리:
상기 정제를 16 시간, 24 시간 및 48 시간 동안 40℃, 60℃에서 열 처리하였다.
2.5 레이저 천공:
0.3-0.7 mm의 직경을 갖는 오리피스를 레이저 천공 기기를 이용하여 약물-함유 층의 일 측면에 천공하였다.
3 방출 측정: 방법은 실시예 1A와 동일하였다.
3.1 다른 조건 하에서의 열 처리 후 방출 결과, 및 상업적으로 입수 가능한 펠로디핀 서방형-방출 정제(제조사 아스트라제네카(AstraZeneca), 상표명: 플렌딜(plendil)®, 배치 번호: 0706023)와의 비교를 표 10에 나타내었다:
다른 조건 하에서의 열 처리 후 방출 결과
조제법 번호
 열 처리 조건
 샘플링 시간 (h)
2 6 10
코팅 조제법 1 미처리 17.2 65.3 98.6
40℃-16h 18.5 66.5 100.1
40℃-24h 17.3 65.0 99.0
40℃-48h 18.9 64.9 98.9
60℃-16h 17.4 66.3 98.7
60℃-24h 18.8 65.4 99.1
60℃-48h 17.1 66.0 98.5
코팅 조제법 2 미처리 15.4 62.1 100.2
40℃-16h 16.3 63.4 100.0
40℃-24h 15.8 62.8 98.9
40℃-48h 15.3 63.3 99.1
60℃-16h 15.9 63.6 98.7
60℃-24h 15.1 62.5 99.6
60℃-48h 15.5 62.0 98.3
코팅 조제법 3 미처리 10.2 56.1 97.9
40℃-16h 9.6 55.3 97.2
40℃-24h 10.3 56.8 98.5
40℃-48h 10.6 57.9 98.1
60℃-16h 11.2 56.7 99.1
60℃-24h 10.8 56.0 98.2
60℃-48h 10.9 58.1 97.1
플렌딜® 20.1 56.7 95.4
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 다른 조건 하에서 열 처리 후 펠로디핀 삼투 펌프 제어 방출 정제 간에 유의적인 차이가 없으며, 방출 결과가 열 처리가 없는 제어 방출 정제의 방출 결과와 유사함을 알 수 있다. 또한, 조제법 2 및 3의 시험관 내 방출 결과가 플렌딜의 방출 결과와 매우 비슷하였다.
3.2 조제법 3의 방출을 자연 조건 하에서 저장한 후 0 개월, 6 개월, 12 개월 및 24 개월에 측정하였다. 그 결과를 표 11에 나타내었다:
장기간 저장 후 조제법 3으로 코팅된 샘플의 방출 결과

저장 시간
샘플링 시간 (h)
2 6 10
조제법 3으로 코팅된 샘플 0 개월 11.2 57.8 98.3
6 개월 12.3 58.2 97.8
12 개월 11.7 60.3 96.5
24 개월 12.5 60.8 97.4
플렌딜® 0 개월 20.1 56.7 95.4
6 개월 19.8 54.3 95.3
12 개월 21.2 57.4 96.9
24 개월 23.5 58.7 97.3
상기 상온에서 장기간 저장 후 샘플의 결과 비교를 통해, 직접 제조한 펠로디핀 제어 방출 정제가 저장 중에 상당히 안정하고, 시험관 내 방출 결과가 아스트라제네카사에서 제조한 펠로디핀 서방형 방출 정제(플렌딜®)의 방출 결과와 유사하다는 것을 알 수 있다. 본 발명에 따른 펠로디핀의 삼투 펌프 제어 방출 제제의 경우, 정제 코어 내부로 물이 들어가게 하는 것, 고분자 물질이 팽윤되어 추진력(pushing force)을 발생시키기 위한 용해 및 투과 강화를 포함하는 비교적 긴 과정을 겪을 필요가 있고, 이의 2 시간 이내의 초기 방출이 이의 표면 상에서 약물을 방출하는 서방형 방출 정제만큼 빠르지 않다. 그러나, 이러한 10 시간을 초과하는 반감기를 갖는 펠로디핀과 같은 약물의 경우, 2 시간 이내의 10%의 방출 차이가 전체적인 약물 농도-시간 곡선 및 약물 동력학에 유의적인 영향을 주지 않으며, 또한 위장 운동성과 같은 생체 내 환경이 삼투 펌프 제어 방출 제제의 방출에 영향을 주지 않아, 이에 따라 생체 내 및 시험관 내 상관 관계가 더욱 우수하다.
4 막의 중량 손실
실험 방법: 반투성 막을 정제 코어로부터 벗겨내었다. 반투성 막의 정제 코어 잔류 분말을 제거한 후, 반투성 막을 칭량하고 37℃에서 500 ml의 증류수를 담고 있는 용해 컵(dissolution cup)에 두었다. 중국약전의 부록(Appendix of Chinese Pharmacopoeia, 2005 edition)의 용해 측정 방법 I(회전 검체통 방법, rotating basket method)에 따라, 회전 속도는 50 rpm이었고, 샘플은 각각 1 시간 및 2 시간에 취한 후, 50℃에서 건조시킨 다음, 상온이 되게 한 후 칭량하였다. 중량 손실 비율을 계산하였다.
계산식은 다음과 같았다: 막의 중량 손실 백분율(%) = WT/W0×100%
여기에서, WT: 다른 샘플링 시점에서 건조 후 막의 중량; W0: 막의 초기 중량. 그 결과를 하기 표 12에 나타내었다:
장기간 저장 후 중량 손실
막의 중량 손실 백분율(%)
저장 시간 1h 2h
0 개월 30.2 31.5
6 개월 30.1 31.5
12 개월 30.2 31.3
24 개월 29.8 30.9
상기 막 중량 손실 실험은 에틸 셀룰로즈 및 포비돈으로 제조된 반투성 막의 중량 손실이 저장 시간이 증가함에 따라 실질적으로 일정하게 유지되는 것을 보여주며, 이는 막의 안정성과 투과성이 실질적으로 일정하게 유지된다는 것을 나타낸다.
실시예 1D: 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜-4000을 사용한 펠로디핀 제어 방출 정제
1. 정제 코어의 조제법, 표 13에 나타낸 바와 같음.
실시예 1D의 정제 코어(1000개의 정제)의 조제법
조성 사용된 양
약물-함유 층 펠로디핀 5g
락토즈 60g
소듐 클로라이드 100g
소듐 도데실 설페이트 15g
소듐 카복시메틸 셀룰로즈 20g
미결정 셀룰로즈 10g
95% 에탄올 중의 0.2% n-프로필 갈레이트 및 10% PVP K30 적당량
PVP K30 5g
마그네슘 스테아레이트 3g
푸쉬 층 히프로멜로즈 K4M 60g
미결정 셀룰로즈 40g
소듐 클로라이드 30g
산화철 적색 0.5g
70% 에탄올 중의 8% PVP K30 적당량
PVP K30 5g
마그네슘 스테아레이트 1g
2. 코팅 용액의 조성: 표 14에 나타낸 바와 같음.
실시예 1D의 코팅 용액의 조제법
조성 사용된 양
에틸 셀룰로즈 N-100 30g
폴리에틸렌 글리콜-4000 15g
에탄올 800ml
물 200ml
3. 조제법 조합, 실시 조건 및 측정 결과
본 실시예의 구체적인 실시 및 측정 방법은 실시예 1B를 참조할 수 있다.
4. 다른 조건에서의 열 처리 후 방출 측정
방법은 실시예 1A와 동일하였으며, 결과는 표 15에 나타내었다.
실시예 1D의 방출 측정 결과
중량 증가 (%) 열 처리 조건 0 개월 6 개월 12 개월 24 개월
샘플링 시간(h) 샘플링 시간 (h) 샘플링 시간 (h) 샘플링 시간 (h)
2 6 10 2 6 10 2 6 10 2 6 10
11.0 40℃/14h 13.2 55.1 96.5 10.8 50.7 89.2 8.9 43.2 80.5 6.3 38.4 77.9
60℃/14h 11.5 53.0 92.1 9.4 51.3 88.7 7.8 42.9 81.0 5.4 36.9 75.4
상기 방출 결과는 반투성 막의 필름 형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜-4000을 사용한 펠로디핀 제어 방출 정제의 방출이 저장 시간이 증가함에 따라 감소함을 보여주며, 이는 에틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜-4000의 조합이 반투성 막의 물리적 노화를 해결할 수 없다는 것을 나타낸다.
실시예 2 살부타몰 설페이트 삼투 펌프 제어 방출 정제의 비교 실험
실시예 2A: 필름-형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한 살부타몰 설페이트 제어 방출 정제
1. 조제법
1.1 정제 코어(1000개 정제)의 조제법, 표 16에 나타낸 바와 같음.
실시예 2A의 정제 코어의 조제법
조성 사용된 양
살부타몰 설페이트 8g
락토즈 150g
전분 60g
만니톨 30g
80% 에탄올 중의 6% PVP K30 적당량
마그네슘 스테아레이트 2g
1.2 제어 방출 코팅의 조제법, 표 17에 나타낸 바와 같음.
실시예 2A의 제어 방출 코팅의 조제법
조성 사용된 양
셀룰로즈 아세테이트 30g
PEG 4000 10g
아세톤 800ml
물 200ml
1.3 코팅 용액의 조제법, 표 18에 나타낸 바와 같음.
실시예 2A의 코팅 용액의 조제법
조성 사용된 양
위 필름 코팅 분말(stomach film coating powder) 10.0g
물 100ml
2. 상세한 제조 과정
2.1 정제 코어의 조제법의 제조 과정:
(1) 살부타몰 설페이트를 100-메쉬 체로 통과시켰다;
(2) 조제량의 살부타몰 설페이트, 락토즈, 전분 및 만니톨을 칭량하고 균일하게 혼합하였다;
(3) 80% 에탄올 중의 6% PVP K30 용액으로 축축한 덩어리를 제조하였다;
(4) 상기 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시킨 다음, 24-메쉬 체를 통과시켜 체질하였다;
(5) 이론상의 정제 중량을 계산하였다;
(6) 상기 혼합물을 9 mm의 직경을 갖는 얕은 오목형 펀치를 사용하여 정제 코어 내로 압축하였다.
2.2. 반투성 막의 코팅 용액의 제조 과정
조제량의 셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 칭량하고 아세톤/물 용액 중에-분배한 다음, 교반하여 완전히 용해시켜 반투성 막을 얻었다.
반투성 막의 중량 증가: 9.0-10.5%
열 처리: 정제를 60℃에서 16 시간 동안 열 처리하였다.
레이저 천공: 0.3-0.7 mm의 직경을 갖는 오리피스를 레이저 천공 기기를 사용하여 제조된 정제의 일 측면 상에 천공하였다.
3. 필름 코팅 용액의 제조 과정
조제량의 필름 코팅 분말을 칭량하고, 여기에 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 교반하여 완전히 용해시켜 필름 코팅 용액을 얻었다.
필름 코팅: 천공된 정제의 중량 증가는 4.0-5.0%이었다.
3 방출 측정:
방출은 중국의 약학 수입 표준 제X20000429호에 따라 측정하고, 구체적인 방출 측정 방법은 하기와 같았다:
방출 측정 방법(Chinese Pharmacopoeia, 1995 edition, Part II, Appendix XD, method I)에 따라, 샘플을 취한 후, 용해 측정 방법 III을 위한 장치를 적용하였다. 200 ml 물을 용매로서 사용하고, 회전 속도는 50 rpm이었다. 3 ml의 샘플을 각각 3 시간, 6 시간 및 8 시간에 취하고 여과하였다. 그 다음, 동일한 부피의 물을 즉시 첨가하였다. 연속된 여과액을 취하여 상기 분석의 크로마토그래피 조건에 따라 측정하였다. 다른 시간에서의 각 정제의 용해량을 계산하였다. 3 시간, 6 시간 및 8 시간에서 각 정제의 용해량은 각각 라벨링된 양의 25-50%, 45-85% 및 80% 이상의 범위이어야 하며 규정을 충족해야 한다. 그 결과를 하기 표 19에 나타내었다.
실시예 2A의 방출 측정 결과
샘플링 시간 (h)
저장 시간 3 6 8
0 개월 40.4 76.7 90.7
6 개월 35.2 65.8 81.5
12 개월 25.1 55.0 71.3
24 개월 15.0 45.1 65.2
상기 실험 결과는 필름-형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한 살부타몰 설페이트 제어 방출 정제가 초기 단계에 우수한 방출 프로파일을 나타냄을 보여준다. 6 개월 동안 저장된 후, 방출은 일정량으로 감소하였다. 시간이 증가함에 따라, 막은 심하게 노화하였고 방출은 더욱 현저하게 감소하였다. 12 개월 시점에, 살부타몰 설페이트 제어 방출 정제의 방출은 이미 부적격이었다.
실시예 2B: 반투성 막의 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 사용한 살부타몰 제어 방출 정제
1. 조제법
1.1 정제 코어의 조제법: 실시예 2A와 동일함.
1.2 제어 방출 코팅 필름의 조제법: 표 20에 나타낸 바와 같음.
실시예 2B의 제어 방출 코팅 필름의 조제법
조제법 번호 1 2 3 4 5 6
에틸 셀룰로즈 N-100 30g 30g 30g 30g 30g 30g
포비돈 K30 30g 20g 15g 12g 10g 7.5g
에탄올 (ml) 950 950 950 950 950 950
물 (ml) 50 50 50 50 50 50
1.3 필름 코팅 용액의 조제법: 실시예 2A와 동일함.
2. 제조 과정, 반투성 막의 코팅 용액을 제조하는 과정이 다른 것을 제외하고는 실시예 2A와 동일함. 구체적인 과정은 하기와 같다:
조제량의 에틸 셀룰로즈 N-100 및 포비돈 K30을 칭량하고 무수 에탄올/물 용액 중에 분산시킨 후, 상기 혼합물을 교반하여 완전히 용해시켰다.
코팅의 중량 증가 및 열 처리 조건을 하기 표 21에 나타내었다.
3. 방출 측정, 실시예 2A와 동일함, 그 결과를 하기 표에 나타내었다:
장기간 저장 후 실시예 2B의 다른 조제법 및 제조 과정에 의해 제조된 샘플의 방출 측정 결과
제어 방출 필름 번호 중량 증가 % 열 처리 조건 0 개월의 방출 데이터 (%) 6 개월의 방출 데이터 (%) 12 개월의 방출 데이터 (%) 24 개월의 방출 데이터 (%)
3h 6h 8h 3h 6h 8h 3h 6h 8h 3h 6h 8h
1 25.0 40℃/16h 40.4 77.8 96.3 40.0 76.1 95.5 39.2 74.7 94.6 38.5 73.2 92.3
60℃/16h 38.7 72.4 97.5 39.1 74.1 93.8 38.2 73.5 91.7 38.0 72.2 89.8
2 17.1 40℃/16h 38.1 77.5 95.8 38.5 78.3 93.6 37.4 78.9 93.0 36.5 76.1 92.1
60℃/16h 37.2 75.4 93.2 36.2 75.0 92.8 37.2 74.7 91.9 35.2 73.5 90.8
3 15.2 40℃/16h 40.8 80.3 97.3 40.3 79.1 96.5 40.2 79.7 95.6 38.5 77.2 94.3
60℃/16h 39.4 79.3 96.0 40.5 80.3 96.1 39.0 78.1 94.7 37.9 76.2 92.0
4 13.2 40℃/16h 45.3 80.9 93.9 44.4 80.7 96.5 43.2 79.8 94.9 42.8 78.3 95.0
60℃/16h 45.0 81.3 95.7 43.8 80.3 95.8 41.8 78.1 94.8 40.9 79.2 93.7
5 9.6 40℃/16h 40.3 71.6 89.8 40.3 71.6 89.8 40.3 71.6 89.8 40.3 71.6 89.8
60℃/16h 40.9 71.3 86.0 39.7 72.5 87.8 38.9 70.3 87.2 40.5 70.1 85.0
10.5 40℃/16h 40.4 76.7 90.7 40.9 74.4 89.0 40.0 74.8 91.2 39.4 72.6 89.0
60℃/16h 38.8 72.2 87.5 39.1 71.1 87.8 38.2 73.5 88.7 38.8 72.2 86.8
6 5.2 40℃/16h 37.7 73.4 92.2 36.2 72.0 91.8 35.2 71.7 91.3 34.2 70.5 88.8
60℃/16h 36.5 73.0 91.4 35.7 70.9 90.4 34.5 70.6 88.4 33.7 67.9 86.1
8.1 40℃/16h 35.0 71.9 90.3 34.4 70.6 88.7 33.8 68.7 87.3 32.4 66.6 84.5
60℃/16h 33.2 69.7 87.8 32.4 68.4 86.5 31.6 66.5 85.1 30.7 64.3 82.4
상기 표를 통해, 에틸 셀룰로즈 및 포비돈으로 이루어진 반투성 막이 또한 단일-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제에서 우수한 열 안정성을 나타내며, 적당한 막 투과성을 가져, 코팅의 중량 증가에 대한 요건이 코팅 과정 중에 감소하고, 더욱 우수한 가공 가능성(production feasibility)을 달성함을 알 수 있다. 예를 들어, 코팅 조제법 5에 관해서는, 중량 증가가 9.6 내지 10.5%의 범위일 때 방출 차이가 매우 작았으며, 이로 인하여 가공 중 더욱 우수한 품질 제어를 촉진한다. 상기 장기간 저장 후 샘플의 결과는 다른 코팅 조제법의 살부타몰 삼투 펌프 제어 방출 정제 모두 더욱 우수한 안정성을 가짐을 보여준다. 0 일째의 샘플과 24 개월 동안 상온에서 저장된 후의 샘플 간 방출 데이터의 유의적인 차이는 없었다.
실시예 3 글리피지드 삼투 펌프 제어 방출 정제에 대한 비교 실험
실시예 3A 상업적으로 입수 가능한 글리피지드 정제
제조사: 화이자(Pfizer Inc.), 상표명: 글루코트롤 엑스엘®(Glucotrol XL®)
배치 번호: 85807012
설명서(Specification): 5mg
방출 측정:
방출은 중국의 약학 수입 표준 제X19990222호에 따라 측정하고, 구체적인 방출 측정 방법은 하기와 같았다:
방출 측정 방법(Chinese Pharmacopoeia, 1995 edition, Part II, Appendix XD, method I)에 따라, 샘플을 취한 후, 용해 측정 방법 II를 위한 장치를 적용하였다. 췌장효소를 함유하지 않은 900 ml의 인공 장액(intestinal fluid)을 용매로서 사용하고, 회전 속도는 50 rpm이었다. 8 ml의 샘플을 각각 4 시간, 8 시간 및 16 시간에 취하고 여과하였다. 그 다음, 췌장효소를 함유하지 않은 8 ml의 인공 장액을 상기 작동중인 용기에 각각 즉시 첨가하였다. 연속된 여과액을 취하여 276 nm의 파장에서 분광 광도 방법(Chinese Pharmacopoeia, 1995 edition, Part II, Appendix IV A)으로 각각 흡광도를 측정하였다. 약 50 mg의 글리피지드(Glipizide) 표준시료를 취하여 정확히 칭량한 다음, 100 ml 플라스크에 첨가하였다. 여기에 20 ml의 메탄올을 첨가하였다. 글리피지드 표준시료를 초음파 처리로 용해시키고, 마크(mark)까지 메탄올로 희석시킨 후 균일하게 흔들어 스톡 용액으로 사용하였다. 췌장효소를 함유하지 않은 인공 장액을 용매로서 사용하였다. 하기 희석 방법에 따라, 일정 부피의 스톡 용액을 취하고 적절한 부피의 용매를 이용하여 글리피지드 기준 용액의 농도까지 희석하였다:
Figure 112012027314925-pct00001
6#, 4#, 1#, 2# 및 5# 대조구 용액을 각각 취하였다. 흡광도를 동일한 방법으로 측정하고, 표준 곡선을 플롯팅하였다. 각 정제에 대하여 다른 시간에서의 방출량을 상기 표준 곡선에 따라 계산하였다. 4 시간, 8 시간 및 16 시간에서의 각 정제에 대한 방출량은 각각 라벨링된 양의 30%, 30-70% 및 85% 이하에 상응하여야 하며 규정을 충족해야 한다.
방출은 자연 조건 하에서 저장 후 0 개월, 6 개월, 12 개월 및 24 개월에 측정하였으며 그 결과를 하기 표 22에 나타내었다:
다른 저장 시간에서 상업적으로 입수 가능한 글리피지드 제어 방출 정제 글루코트롤 엑스엘®의 방출
샘플링 시간 (h)
저장 시간 4 8 12 16
표준 한도 <30 30-70 >85
0 개월 15.8 55.4 87.9 108.7
6 개월 13.2 51.2 83.2 98.5
12 개월 10.8 45.7 78.8 93.5
24 개월 7.0 40.1 72.4 90.2
상기 실험 결과는 상업적으로 입수 가능한 글리피지드 제어 방출 정제 글루코트롤 엑스엘®이 초기 단계에 우수한 방출 프로파일을 나타냄을 보여준다. 6 개월 동안 저장된 후, 방출이 감소하였다. 시간이 증가함에 따라, 막은 심하게 노화하였고 방출은 계속하여 감소하였다. 비록 방출이 여전히 허용 가능한 한도 내에 있을지라도, 약물 잔여물이 증가하였다.
안정성에 영향을 주는 요인들을 상업적으로 입수 가능한 글루코트롤 엑스엘®을 사용하여 더욱 가혹한 조건 하에서 조사하고 그 결과를 하기 표 23에 나타내었다.
상업적으로 입수 가능한 글리피지드 제어 방출 정제 글루코트롤 엑스엘®의 안정성에 영향을 주는 요인들의 결과
샘플링 시간 (h)
저장 시간
표준 한도		 4
<30		 8
30-70		 12 16
>85
0 일 14.1 48.5 87.2 108.6
40℃-48h 13.2 47.2 84.5 107.1
40℃-5 일 13.8 49.2 91.6 104.6
40℃-10 일 17.4 54.6 87.9 107.4
60℃-24h 11.7 37.2 71.1 98.8
60℃-48h 10.9 35.4 62.8 81.7
60℃-5 일 9.9 41.8 54.5 68.1
60℃-10 일 4.2 20.7 40.3 58.9
RH 75%-5 일 10.2 49.0 86.4 106.9
RH 75%-10 일 9.3 47.2 85.1 105.4
RH 92.5%-5 일 9.8 48.3 86.4 106.1
RH 92.5%-10 일 8.1 47.4 85.9 109.3
안정성에 영향을 주는 상기 요인들의 결과는 상기 정제가 가소제로서 PEG 6000을 사용함으로 인하여 60℃의 조건 하에서 더욱 작은 안정성을 가짐을 보여준다(Physican's Desk Reference 참조, Glucotrol XL®). DSC 서머그램은 PEG 6000의 융점보다 더욱 높은 60℃에서 이것이 액화 상태로 존재함을 보여주었다. 따라서, PEG 6000와 셀룰로즈 아세테이트의 융합이 가속화되고, 과도한 노화가 이루어졌다.
막 노화의 존재로 인하여 글루코트롤 엑스엘®에 대하여 방출 잔여물이 발생하였다. 방출이 2 년의 유효 기간 내에 표준을 충족하는 것을 보장하기 위하여, 공급을 제조시 증가시켰다. 약물 함량은 표준에서 규정된 것의 105%-115%이나, 측정된 약물 함량은 114.3%이었다.
실시예 3B: 필름-형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜( PEG)을 사용한 글리피지드 제어 방출 정제
1. 조제법
1.1 정제 코어(1000개 정제)의 조제법, 표 24에 나타낸 바와 같음.
실시예 3B의 정제 코어의 조제법
조성 사용된 양
약물-함유 층 글리피지드 10g
락토즈 35g
소듐 클로라이드 25g
소듐 도데실 설페이트 10g
소듐 카복시메틸 셀룰로즈 20g
PVP k30 10g
85% 에탄올 중의 10% PVP k30 적당량
마그네슘 스테아레이트 2g
푸쉬 층 히프로멜로즈 K4M 40g
미결정 셀룰로즈 50g
소듐 클로라이드 30g
PVP k30 10
산화철 적색 0.5g
85% 에탄올 중의 10% PVP K30 적당량
마그네슘 스테아레이트 1g
1.2 코팅 용액의 조성: 표 25에 나타낸 바와 같음.
실시예 3B의 코팅 용액의 조제법
조성 사용된 양
셀룰로즈 아세테이트 12g
폴리에틸렌 글리콜 4000 4g
디에틸 프탈레이트 3g
아세톤 150ml
에탄올 30ml
물 20ml
2 제조 과정
2.1 정제 코어의 제조 과정:
(1) 글리피지드를 100-메쉬 체로 통과시켰다;
(2) 약물-함유 층에 따른 조제량의 락토즈, 소듐 클로라이드, 소듐 도데실 설페이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 및 PVP K30을 칭량하고 균일하게 혼합하였다;
(3) 85% 에탄올 중의 10% PVP k30 용액으로 축축한 덩어리를 제조하였다;
(4) 상기 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시킨 다음, 24-메쉬 체를 통과시켜 체질하였다. 조제량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 사용하기 위한 약물-함유 층의 입자를 얻었다;
(5) 푸쉬 층에 따른 조제량의 히프로멜로즈 K4M, 미결정 셀룰로즈, 소듐 클로라이드, PVP k30 및 산화철 적색(iron oxide red)을 칭량하고 균일하게 혼합하였다;
(6) 85% 에탄올 중의 10% PVP k30 용액으로 축축한 덩어리를 제조하였다;
(7) 상기 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시킨 다음, 24-메쉬 체를 통과시켜 체질하였다. 조제량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 사용하기 위한 푸쉬 층의 입자를 얻었다;
(8) 이론상의 정제 중량을 계산하였다;
(9) 이중-층 정제 코어를 이중-층 정제-압축 기기 상에서 9 mm의 직경을 갖는 원형의 펀치를 사용하여 압축하였다.
2.2 반투성 막을 위한 코팅 용액의 제조 과정:
조제량의 셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 4000을 아세톤/에탄올/물 용액 중에 분산시키고 교반하여 완전히 용해시켜 코팅 용액을 얻었다.
2.3 반투성 막의 중량 증가: 16.8%, 18.7% 및 20.2%.
2.4 열 처리: 정제를 16 시간 동안 40℃에서 열 처리하였다.
2.5 레이저 천공: 0.5 mm의 직경을 갖는 오리피스를 레이저 천공 기기를 사용하여 약물-함유 층의 일 측면 상에 천공하였다.
3. 방출 측정: 방법은 실시예 3A와 동일하였다. 그 결과를 하기 표 26-29에 나타내었다.
실시예 3B의 0 일의 방출 측정 결과
중량 증가 (%) 0 일의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
16.8 28.1 62.0 87.4 96.9
18.7 26.3 57.9 85.6 95.1
20.2 20.0 53.1 82.9 93.1
실시예 3B의 6 개월의 방출 측정 결과
중량 증가 (%)
 6 개월의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
16.8 17.3 55.3 85.4 93.8
18.7 15.1 50.9 80.6 92.6
20.2 13.4 48.9 77.3 90.1
실시예 3B의 12 개월의 방출 측정 결과
중량 증가 (%)
 12 개월의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
16.8 15.2 51.6 82.1 90.5
18.7 13.2 46.0 75.1 89.1
20.2 10.8 40.5 73.2 85.3
실시예 3B의 24 개월의 방출 측정 결과
중량 증가 (%)
 24 개월의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
16.8 11.5 40.8 73.2 85.9
18.7 10.2 38.4 70.5 83.0
20.2 7.9 33.5 68.2 79.8
상기 실험 결과는 필름-형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용한 글리피지드 제어 방출 정제가 초기 단계에 우수한 방출 프로파일을 나타냄을 보여준다. 6 개월 동안 저장된 후, 방출은 일정량으로 감소하였다. 시간이 증가함에 따라, 막은 심하게 노화하였고 방출은 더욱 현저하게 감소하였다. 18.7% 및 20.2%의 코팅 중량 증가를 갖는 조제법의 방출은 24 개월 시점에서 이미 부적격이었다. 상기 결과는 장기간 저장 후 상업적으로 입수 가능한 제품의 결과와 일치하였으며(방출이 24 개월 후 약 20%까지 감소하였음), 이는 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 조합은 노화의 문제점이 있고, 이에 따라 샘플의 안정성이 잠재적인 위험성을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 3C: 필름-형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈을 사용한 글리피지 드 제어 방출 정제
1. 조제법
정제 코어의 조제법: 실시예 3B와 동일함.
코팅 용액의 조제법: 조제법 및 코팅 중량 증가를 하기 표 30에 나타내었다:
실시예 3C의 코팅 용액의 조제법 및 코팅 중량 증가
조성 조제법 1 조제법 2 조제법 3
에틸 셀룰로즈 N-100 30 30 30
PVP k30 14 16 18
에탄올 950ml 950ml 950ml
물 50ml 50ml 50ml
중량 증가 % 10.9 13.3 16.7
13.0 15.1 18.5
2 제조 과정
반투성 막을 위한 코팅 용액의 제조 과정은 하기와 같았다:
조제량의 에틸 셀룰로즈 및 PVP k30을 칭량하고, 에탄올-물 용액 중에 분산시킨 다음, 교반하여 완전히 용해시켜 코팅 용액을 얻었다.
열 처리 조건: 정제를 14 시간 동안 40℃ 및 14 시간 동안 60℃에서 열 처리하였다.
제조 과정의 다른 부분은 실시예 3B와 동일하였으며, 중량 증가는 하기 표 30에 나타내었다.
3 방출 측정: 결과를 표 31-34에 나타내었다:
0 일의 실시예 3C의 방출 측정 결과
조제법 번호
 중량 증가
 열 처리 조건
 0 일의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
1 10.9% 40℃/14h 23.1 60.2 90.0 101.2
60℃/14h 22.9 58.6 87.8 100.5
13.0% 40℃/14h 18.0 49.6 79.3 98.6
60℃/14h 17.8 48.3 79.0 99.4
2 13.3% 40℃/14h 18.9 53.2 85.4 99.6
60℃/14h 17.3 53.0 84.8 99.1
15.1% 40℃/14h 14.4 48.2 73.9 98.3
60℃/14h 13.2 44.4 71.9 98.0
3 16.7% 40℃/14h 20.3 51.8 83.7 97.4
60℃/14h 19.8 52.1 84.0 98.5
18.5% 40℃/14h 13.9 44.1 73.0 97.7
60℃/14h 14.7 43.8 70.4 96.2
6 개월의 실시예 3C의 방출 측정 결과
조제법 번호
 중량 증가
 열 처리 조건
 6 개월의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
1 10.9% 40℃/14h 22.8 61.5 90.2 100.8
60℃/14h 20.9 57.0 88.4 99.3
13.0% 40℃/14h 18.2 50.5 79.6 97.0
60℃/14h 17.1 47.3 79.4 100.2
2 13.3% 40℃/14h 17.0 51.7 83.2 98.3
60℃/14h 17.4 52.8 83.1 97.5
15.1% 40℃/14h 12.5 47.6 74.5 99.6
60℃/14h 11.0 43.5 75.7 98.2
3 16.7% 40℃/14h 18.1 50.2 82.4 98.2
60℃/14h 18.4 51.3 83.5 99.3
18.5% 40℃/14h 12.6 42.7 72.4 97.0
60℃/14h 13.3 43.6 71.9 96.7
12 개월의 실시예 3C의 방출 측정 결과
조제법 번호
 중량 증가
 열 처리 조건
 12 개월의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
1 10.9% 40℃/14h 20.7 57.1 86.5 99.3
60℃/14h 19.2 53.8 84.7 96.5
13.0% 40℃/14h 17.4 48.3 80.2 99.3
60℃/14h 16.8 45.2 77.8 98.0
2 13.3% 40℃/14h 15.5 45.3 80.2 95.9
60℃/14h 16.3 52.7 82.8 98.4
15.1% 40℃/14h 12.8 46.9 76.8 96.4
60℃/14h 13.2 44.4 77.9 98.0
3 16.7% 40℃/14h 16.3 48.6 79.3 99.0
60℃/14h 17.5 50.1 82.9 96.7
18.5% 40℃/14h 10.9 43.2 74.8 96.0
60℃/14h 13.3 43.6 72.3 96.9
24 개월의 실시예 3C의 방출 측정 결과
조제법 번호
 중량 증가
 열 처리 조건
 24 개월의 방출 결과 (%)
4h 8h 12h 16h
1 10.9% 40℃/14h 18.8 55.3 84.7 98.6
60℃/14h 17.9 52.4 83.1 97.0
13.0% 40℃/14h 16.0 46.2 78.3 96.5
60℃/14h 14.7 43.0 74.8 95.3
2 13.3% 40℃/14h 14.7 42.0 75.9 96.8
60℃/14h 13.1 43.5 76.4 97.8
15.1% 40℃/14h 10.5 47.2 75.3 99.1
60℃/14h 9.7 43.5 74.8 96.7
3 16.7% 40℃/14h 15.4 46.9 77.1 98.2
60℃/14h 14.5 42.7 73.2 98.0
18.5% 40℃/14h 11.0 45.1 76.3 96.7
60℃/14h 12.8 44.7 74.5 94.8
상기 표를 통해, 다른 열 처리 조건 하의 각 조제법의 다른 코팅 중량 증가를 갖는 샘플이 장기간 저장 후에 우수한 안정성을 갖는다는 것을 알 수 있다. 방출은 하기 2가지 모드에 의해 조정될 수 있다: (1) 막 투과성을 제어하기 위하여 에틸 셀룰로즈 대 포비돈의 중량비를 변화시키는 것; 및 (2) 코팅 중량 증가를 변화시키는 것. 막이 저장 중에 노화하지 않기 때문에, 다른 코팅 중량 증가를 갖는 다른 막들이 우수한 안정성을 나타내었다. 또한, 막이 저장 중에 노화하지 않기 때문에, 방출 잔여물이 매우 적었고, 이에 따라 과도한 공급이 요구되지 않았다.
상업적으로 입수 가능한 글리피지드 서방형-방출 정제(Glucotrol XL®)를 제외하고, 종래의 가장 일반적인 형태가 실시예 1-3의 정제를 위해 사용됨, 즉 약물-함유 층의 각도 θ1 및 L1/r 비 뿐만 아니라 푸쉬 층의 각도 θ2 및 L2/r 비가 모두 약 110° 및 0.18이었다는 점을 주목해야 한다. 반대로, 측정된 상업적으로 입수 가능한 글리피지드 서방형-방출 정제(Glucotrol XL®)의 각도 및 비는 약간 더 큼, 즉 약 115-119° 및 0.22-0.26이었다.
실시예 4 니페디핀 삼투 펌프 제어 방출 정제에 대한 비교 실험
실시예 4A 상업적으로 입수 가능한 니페디핀 삼투 펌프 제어 방출 정제의 방출 데이터
상표명: 아다라트(Adalat)
제조사: 바이어 헬쓰케어 컴퍼니 리미티드(Bayer Healthcare Company Limited)
배치 번호: 110300
설명서: 30 mg
제조일: 2006년 10월 25일
형태: 대칭, 약물-함유 층의 각도 θ1 및 L1/r 비 뿐만 아니라 푸쉬 층의 각도 θ2 및 L2/r 비의 측정된 값이 모두 약 115-119° 및 0.22-0.26이었다.
1. 영향 인자 시험
실험 방법:
샘플을 40℃, 60℃, RH75%, RH92.5% 및 빛(4500lx) 하에 각각 두었다. 샘플을 취하여 각각 5일 및 10일에 측정하였다.
측정 방법 및 방출을 위한 표준:
방출은 니페디핀 제어 방출 정제(Adalat)에 대한 약학 수입 표준 제X20010169호에 따라 측정하였다. 구체적인 방법은 하기와 같았다: 용해 측정 방법(Chinese Pharmacopoeia (2000 edition), Part II, Appendix XC, method II)에 따라, 암흑 조건 하에서, 정제를 취하여 금속 검체통에 두었다. 용매는 인산염-시트르산 완충 용액(pH=6.8) 중의 1% 소듐 도데실 설페이트 900ml이었다. 회전 속도는 100 rpm이었다. 여과액의 적절한 양을 각각 4, 12 및 24 시간에 취하였다. 또한, 약 18 mg의 니페디핀을 대조구로서 취하여, 50 ml 갈색 부피 플라스크(volumetric flask) 내에 정확히 칭량하였다. 니페디핀을 용해시키고 아세토니트릴-메탄올(50:50) 혼합 용액을 첨가하여 마크까지 희석시켰다. 5 ml 용액을 정확히 취하여 25 ml 갈색 부피 플라스크에 넣었다. 아세토니트릴-메탄올-물(25:25:50) 혼합 용액을 첨가하여 마크까지 희석시킨 다음, 균일하게 흔들어 주었다.
HPLC 조건: 옥타데실실란이 화학적으로 결합된 실리카를 충진제로서 사용하였다. 가드 컬럼(guard column)을 장착하였다. 아세토니트릴-메탄올-물(20:30:50) 혼합 용액을 이동상으로서 사용하였다. 검출 파장은 265 nm이었고, 이론상의 단 수(theoretical plate number)는, 니페디핀의 피크에 기초하여 계산되었을 때, 5000 이상이었다.
상기 HPLC 조건에 따라, 10 ㎕ 용액을 취하고 각각 액체 크로마토그래프에 주입하여 피크 영역을 측정하였다. 다른 시간에서의 니페디핀 함량을 외부 표준법에 따라 계산하였다. 4, 12 및 24 시간에서의 각 정제의 용해량은 각각 라벨링된 양의 5% 내지 17%, 43% 내지 80% 및 85% 이상의 범위이어야 한다. 그 결과를 하기 표 35에 나타내었다:
아다라트의 영향 인자의 결과
인자 함량 (%) 4h 6h 12h 24h
0 일 114.5 9.9 26.1 52.8 97.8
40℃, 10 일 113.9 7.3 24.5 48.9 96.0
60℃, 10 일 114.0 11.2 23.2 45.0 75.5
빛 조건 하, 10 일 114.4 10.1 24.4 50.3 95.4
RH75%, 10 일 113.8 10.5 29.6 57.3 97.9
RH92.5%, 10 일 114.0 15.3 30.0 60.9 98.4
2. 상온에서 장기간 저장: 정제를 상온에서 저장하였다. 방출 데이터를 제조일 후 3 개월, 6 개월, 12 개월 및 24 개월에 측정하였다. 방출 측정 방법 및 표준은 상기에 기재한 바와 같다. 그 결과를 표 36에 나타내었다.
다른 저장 시간에서 아다라트의 방출
저장 시간
 샘플링 시간 (h) 및 방출 (%)
4h 6h 12h 24h
3 개월 9.9 26.1 52.8 97.8
6 개월 8.7 24.8 50.2 95.4
12 개월 9.0 23.1 48.9 92.0
24 개월 7.5 22.6 45.9 88.3
상기 실험 결과는 상업적으로 입수 가능한 니페디핀 삼투 펌프 제어 방출 정제가 초기 단계에 우수한 방출 프로파일을 나타냄을 보여준다. 상온에서 6 개월 동안 저장된 후, 방출은 일정량까지 감소하였다. 시간이 증가함에 따라, 막은 심하게 노화하였고 방출은 더욱 현저하게 감소하였다.
또한, 상기 두 실험의 실험 데이터는, 상업적으로 입수 가능한 니페디핀 삼투 펌프 제어 방출 정제 아다라트가 명백히 약물 잔여물을 가져, 과도한 공급이 필요하며, 제조일의 함량이 110% 이상에 달하나, 단지 95-100%만이 일반적으로 방출될 수 있다는 것을 보여준다. 장기간 저장 후, 방출은 더욱 명백히 감소하였다.
실시예 4B: 다른 각도 θ 1 및 L 1 /r 값을 갖는 니페디핀 이중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제의 방출에 대한 비교 실험
1. 조제법
1.1 정제 코어(1000개 정제)의 조제법
정제 코어의 약물-함유 층
Figure 112012027314925-pct00002
정제 코어의 푸쉬 층
Figure 112012027314925-pct00003

1.2 코팅 용액의 조성: 하기 표 37에 나타낸 바와 같음.
실시예 4의 코팅 용액의 조제법
조성 사용된 양
셀룰로즈 아세테이트 12g
폴리에틸렌 글리콜 6000 4g
디에틸 프탈레이트 3g
아세톤 150ml
에탄올 30ml
물 20ml
2 제조 과정
2.1 정제 코어의 제조 과정:
(1) 니페디핀을 100-메쉬 체로 통과시켰다;
(2) 약물-함유 층에 따른 조제량의 락토즈, 소듐 클로라이드, 소듐 도데실 설페이트, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈 및 PVP K30을 칭량하고 균일하게 혼합하였다;
(3) 70% 에탄올 중의 10% PVP K30 용액으로 축축한 덩어리를 제조하였다;
(4) 상기 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시킨 다음, 24-메쉬 체를 통과시켜 체질하였다. 조제량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 사용하기 위한 약물-함유 층의 입자를 얻었다;
(5) 푸쉬 층에 따른 조제량의 히프로멜로즈 K4M, 미결정 셀룰로즈, 소듐 클로라이드, PVP k30 및 산화철 적색을 칭량하고 균일하게 혼합하였다;
(6) 70% 에탄올 중의 10% PVP k30 용액으로 축축한 덩어리를 제조하였다;
(7) 상기 혼합물을 24-메쉬 체를 통과시켜 과립화하고, 40℃에서 건조시킨 다음, 24-메쉬 체를 통과시켜 체질하였다. 조제량의 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 사용하기 위한 푸쉬 층의 입자를 얻었다;
(8) 이론상의 정제 중량을 계산하였다; 니페디핀을 100-메쉬 체로 통과시켰다;
(9) 이론상의 정제 중량을 계산하였다;
(10) 이중-층 정제를 이중-층 정제-압축 기기 상에서 압축하였으며, 이때 푸쉬 층은 8 mm의 직경을 갖는 얕은 원형 펀치를 사용하여 압축하고, 약물-함유 층은 8 mm의 직경과 다른 각도를 갖는 깊은 원형 펀치를 사용하여 압축하였다. 비대칭 정제 코어를 각각 제조하였으며, 이때 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1 및 L1/r 비는 각각 110°(0.18), 120°(0.27), 130°(0.36), 140°(0.47), 150°(0.58), 160°(0.70), 170°(0.84), 및 180°(1.0)이었으며(참조: 괄호 안의 값이 L1/r 비임), 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ2 및 L2/r 비는 110°(0.18)이었다.
2.2 반투성 막을 위한 코팅 용액의 제조 과정:
조제량의 셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 6000을 칭량하고, 아세톤/에탄올/물 용액 중에 분산시킨 다음, 교반하여 완전히 용해시켜 코팅 용액을 얻었다.
2.3 반투성 막의 코팅 중량 증가: 18.4-18.6%.
2.4 열 처리: 정제를 16 시간 동안 40℃에서 열 처리하였다.
2.5 레이저 천공:
0.5 mm의 직경을 갖는 오리피스를 레이저 천공 기기를 사용하여 약물-함유 층의 일 측면 상에 천공하였다.
3 방출 측정:
방법은 실시예 4A와 동일하였다. 그 결과를 표 38에 나타내었다.
실시예 4B의 방출 결과

다른 각도 θ1 및 L1/r 비에서의 누적 방출 (%)
110°
（0.18)		 120°
（0.27)		 130°
（0.36)		 140°
（0.47)		 150°
（0.58)		 160°
（0.70)		 170°
（0.84)		 180°
（1.0)
중량 증가 18.4％ 18.5％ 18.4％ 18.5％ 18.6％ 18.5％ 18.4％ 18.5％
샘플링 시간 4h 8.3 8.5 9.3 11.3 11.1 10.9 12.2 11.9
6h 22.9 23.5 26.9 28.1 28.7 27.6 29.2 28.2
12h 58.8 60.2 64.7 66.9 68.3 67.0 68.2 70.4
24h 92.3 93.5 98.0 98.1 97.7 97.7 97.8 98.3
함량 (%) 102.6 102.3 102.4 101.7 100.8 100.6 101.6 101.4
잔여물 (%) 10.3 8.8 4.4 3.6 3.1 2.9 2.8 3.1
상기 결과를 통해, 동일한 방출 조건 하에서, 각도 θ1 및 L1/r 비가 110°(0.18)인 정제의 방출 속도가 각도 θ1 및 L1/r 비가 150°(0.58)인 정제의 방출 속도보다 유의적으로 더욱 느림을 알 수 있다. 또한, 전자의 24 시간에서의 누적 방출량이 유의적으로 더욱 낮았으며(<90%), 잔여물 양은 더욱 컸다(>10%). 각도 θ1 및 L1/r 비가 증가함에 따라, 약물 잔여물은 계속적으로 감소하였고, 120°(0.27)부터 10% 미만이 되기 시작하였으며, 130°(0.36)부터 5% 미만이 되기 시작하였고, 24 시간의 누적 방출량은 95%보다 더욱 컸다. 각도 θ1이 150°(0.58)로 증가하였을 때, 잔여물은 3.1%이었고, 각도 θ1이 180°로 증가를 계속하였을 때, 방출 속도의 변화는 매우 작았으며, 약물 방출은 거의 완료되었고, 잔여물은 거의 일정하였다. 매우 큰 각도가 대개 압축된 정제 코어를 몰드 밖으로 밀어 내는 것을 어렵게 만들 수 있다는 점을 고려하여, 각도 θ1은 바람직하기로 130° 내지 170°, 가장 바람직하기로 150°이었다.
각도 θ1 및 L1/r 비가 150°(0.58)인 정제를 장기간 동안 상온에서 저장하였으며, 다른 저장 시간에서의 방출을 조사하였다. 그 결과를 표 39에 나타내었다.
다른 저장 시간에서의 방출
저장 시간
 샘플링 시간 (h) 및 방출 (%)
4h 6h 12h 24h
0 개월 11.1 28.7 68.3 98.0
3 개월 9.2 26.1 63.3 96.4
6 개월 8.5 23.8 61.0 94.3
12 개월 8.0 22.1 59.9 92.5
24 개월 7.2 20.6 45.9 89.3
상기 실험 결과는 필름-형성 물질로서 종래 가장 일반적으로 사용되는 반투성 막 물질 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 사용하고 각도 θ1 및 L1/r 비가 150°(0.58)인 니페디핀 제어 방출 정제가 초기 단계에 우수한 방출 프로파일을 나타냄을 보여준다. 상온에서 6 개월 동안 저장된 후, 방출은 일정량으로 감소하였다. 시간이 증가함에 따라, 막은 심하게 노화하였고 방출은 더욱 현저하게 감소하였으며, 이로써 셀룰로즈 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 조합이 노화에 이르게 함을 나타내었다. 비록 방출 초기 단계의 약물 잔여물이 정제 코어의 각도 θ1 및 L1/r 비를 변화시킴으로써 감소될 수 있을지라도, 샘플의 방출 잔여물은 반투성 막의 이후의 계속적인 노화로 인하여 증가하는 경향이 있고, 이에 따라 여전히 잠재적인 안정성 위험이 있었다.
실시예 4C: 본 발명에 따른 반투성 막 물질을 사용하고 다른 각도 θ 1 을 갖는 니페디핀 이중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제의 방출에 대한 비교 실험
1. 조제법
1.1 정제 코어(1000개 정제)의 조제법
정제 코어의 약물-함유 층의 조제법은 실시예 4B와 동일하였다.
정제 코어의 푸쉬 층의 조제법은 실시예 4B와 동일하였다.
2. 코팅 용액의 조제법
Figure 112012027314925-pct00004
2 제조 과정
반투성 막을 위한 코팅 용액의 제조 과정은 하기와 같았다:
조제량의 에틸 셀룰로즈 및 PVP k30을 칭량하고, 에탄올 중에 분산시킨 다음, 교반하여 완전히 용해시켜 코팅 용액을 얻었다.
제조 과정의 다른 단계들은 실시예 4B와 동일하였으며, 이때 코팅 중량 증가는 14.5-14.8%이었다.
3 방출 측정:
측정 방법은 실시예 4A와 동일하였으며, 그 결과를 표 40에 나타내었다.
실시예 4C의 방출 결과

각도 θ1 및 L1/r 비와 누적 방출 (%)
110°
(0.18)		 120°
(0.27)		 130°
(0.36)		 140°
(0.47)		 150°
(0.58)		 160°
(0.70)		 170°
(0.84)		 180°
(1.0)
중량 증가 % 14.5 14.7 14.5 14.8 14.7 14.5 14.6 14.8
샘플링 시간 4h 9.3 9.5 10.3 11.5 11.3 10.7 12.1 11.8
6h 23.5 24.3 26.9 28.3 28.5 28.0 28.4 28.7
12h 60.8 62.2 64.3 67.9 68.1 67.5 67.0 70.5
24h 94.2 95.5 99.5 99.0 98.0 98.7 98.9 99.3
함량 (%) 101.7 101.3 102.4 101.3 99.8 100.6 101.7 101.3
잔여물 양 (%) 7.5 5.8 2.9 2.3 1.8 1.9 1.8 2.0
상기 결과를 통해, 본 발명에 따른 반투성 막 물질을 사용하여 얻은 결과가 실시예 4B의 결과와 유사함을 알 수 있다. 각도 θ1이 증가함에 따라, 약물 잔여물은 계속적으로 감소하였다. 각도 θ1 및 L1/r 비가 150°(0.58)까지 증가한 후, 방출 잔여물의 감소가 분명하지 않았으며, 약물 방출이 거의 완료되었다. 종합적인 고려 후, 각도 θ1 및 L1/r 비의 최적 값은 150°(0.58)로서 결정되었다. 동일한 조건 하에서, 각도 θ1 및 L1/r 비가 110°(0.18)인 정제의 방출 속도는 각도 θ1 및 L1/r 비가 150°(0.58)인 정제의 방출 속도보다 유의적으로 더욱 느렸다. 또한, 24 시간에서의 누적 방출량이 유의적으로 더욱 낮았으며 잔여물 양은 더욱 컸다.
또한, 상기 결과를, 반투성 필름 형성 물질로서 셀룰로즈 아세테이트 및 PEG 6000을 사용한 실시예 4B의 결과와 비교하면, 2 종류의 정제가 정확히 제조되었을 때, 더 큰 각도 θ1 및 L1/r 비의 경우, 본 발명에 따른 반투성 막 물질을 사용한 정제와, 실시예 4B 정제의 잔여물이 모두 매우 낮음을 알 수 있다. 그러나, 더 작은 각도 θ1 및 L1/r 비의 경우, 실시예 4B 정제의 잔여물 양이 더욱 컸다.
상기 각도 θ1 및 L1/r 비가 150°(0.58)인 정제를 장기간 동안 상온에서 저장하고, 방출을 다른 저장 시간에서 측정하였다. 그 결과를 표 41에 나타내었다.
다른 저장 시간에서의 방출
저장 시간
 샘플링 시간 (h) 및 방출 (%)
4h 6h 12h 24h
0 개월 11.3 28.4 67.1 98.5
3 개월 11.2 28.2 66.9 98.1
6 개월 10.7 27.8 67.0 98.2
12 개월 11.2 29.0 66.9 97.8
24 개월 11.3 28.7 68.5 99.3
상기 실험 결과는, 실시예 4B와 비교하여, 본 발명에 따른 반투성 필름 형성 물질을 사용한 정제의 막이 장기간 저장 중에 노화하지 않았으며, 방출 잔여물이 증가하지 않았음을 보여준다.
결론적으로, 상기 실험 결과를 통해, 이중-구획 삼투 펌프 제어 방출 정제의 경우, 반투성 필름으로 본 발명의 필름-형성 물질을 사용하고 약물-함유 층에 대해 더 큰 각도 θ1 및 L1/r 비를 갖는 정제가 제어 방출 정제의 방출 잔여물을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 장기간 저장 후 방출 잔여물이 증가하지 않도록 효과적으로 보장될 수 있음을 알 수 있다.
실시예 5 반투성 막으로 본 발명에 따른 필름-형성 물질을 사용한 니페디핀 제어 방출 정제의 다른 형태(대칭 및 비대칭)에 대한 비교 실험
1. 조제법(1000개 정제)
정제 코어의 약물-함유 층의 조제법: 실시예 4B와 동일함
정제 코어의 푸쉬 층의 조제법: 실시예 4B와 동일함
코팅 용액의 조제법: 실시예 4C와 동일함
Figure 112012027314925-pct00005
2. 제조 과정
실시 단계들은 실시예 4C와 동일하였다. 압축할 때, 대칭 정제 코어의 경우, 약물-함유 층의 각도 θ1 및 L1/r 비와, 푸쉬 층의 각도 θ2 및 L2/r 비는 모두 135°(0.41)이었고, 코팅 후 중량 증가는 각각 14% 및 15.4%이었으나, 비대칭 정제 코어의 경우, 약물-함유 층의 각도 θ1 및 L1/r 비는 135°(0.41)이었고, 푸쉬 층의 각도 θ2 및 L2/r 비는 110°(0.18)이었으며, 코팅 후 중량 증가는 각각 14.2% 및 15.1%이었다.
3. 방출 측정:
측정 방법은 실시예 4A와 동일하였다. 그 결과를 표 42에 나타내었다.
실시예 5의 방출 측정 결과
형태
 중량 증가
 샘플링 시간 (h) 및 방출 (%)
4h 6h 12h 24h
대칭 14.0% 10.8 25.2 66.1 100.3
15.4% 10.1 23.7 63.0 99.2
비대칭 14.2% 11.8 27.4 65.6 99.8
15.1% 12.3 25.6 65.0 100.1
상기 결과를 통해, 약물-함유 층의 각도 θ1 및 L1/r 비가 동일할 때, 대칭 삼투 펌프 정제 및 비대칭 삼투 펌프 정제의 방출이 유사함을 알 수 있으며, 이는 삼투 펌프 제제의 방출에 대한 푸쉬 층과 옆면 간에 형성된 각도 θ2와 L2/r 높이 비의 영향이 매우 작다는 것을 나타낸다.
상온에서 장기간 저장 후 15.1%의 코팅 후 중량 증가를 갖는 비대칭 니페디핀 제어 방출 정제의 방출 측정 결과를 하기 표 43에 나타내었다:
상온에서 장기간 저장 후 방출 측정 결과
저장 시간
 샘플링 시간 (h) 및 방출 (%)
4h 6h 12h 24h
0 일 12.3 25.6 65.0 100.1
6 개월 11.8 24.3 63.5 99.2
12 개월 11.4 23.7 62.9 99.7
24 개월 10.9 22.5 63.0 99.0
상기 상온에서 장기간 저장 후 결과는 방출 특성이 조금 변화하고 방출 잔여물이 저장 기간 중에 실질적으로 증가하지 않았음을 보여준다.
본 실시예의 실험 결과는, 새로운 반투성 필름-형성 물질과 본 발명의 약물-함유 층의 더 큰 각도 θ1 및 L1/r 비를 동시에 이용하는 것이 제어 방출 정제의 방출 잔여물을 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라, 방출 잔여물이 실질적으로 증가하거나 노화하지 않고, 방출이 장기간 저장 후에도 완료되어, 과도한 공급이 요구되지 않는 것을 효과적으로 보장할 수 있다는 것을 보여준다.

Claims (22)

  1. 정제 코어, 반투성 막 및 임의의 필름 코팅 층으로 이루어진 삼투 펌프 제어 방출 정제로서,
    상기 반투성 막의 필름 형성 물질로서 에틸 셀룰로즈 및 포비돈이 사용되고,
    상기 정제 코어는 약물-함유 층 및 푸쉬 층을 포함하며,
    (1) 약물-함유 층의 외부 곡면과 약물-함유 층의 옆면 간에 형성된 각도 θ1은 120° 내지 180°이거나,
    (2) L1/r 비는 0.27-1.0이며, 여기에서 L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  2. 제1항에 있어서, 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 중량 비가 1:1 내지 4:1인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  3. 제1항에 있어서, 에틸 셀룰로즈 및 포비돈의 중량 비가 1.5:1 내지 3:1인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  4. 제1항에 있어서, 코팅 후 상기 반투성 막의 중량 증가가 5% 내지 25%인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  5. 제1항에 있어서, 코팅 후 상기 반투성 막의 중량 증가가 8% 내지 15%인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  6. 삭제
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  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각도 θ1이 130°내지 170°이거나, 상기 L1/r 비가 0.36-0.84인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 각도 θ1이 150°이거나, 상기 L1/r 비가 0.58인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  18. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ2가 95°- 120°이거나, L2/r 비가 0.04-0.27이며, 여기에서 L2는 푸쉬 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  19. 제18항에 있어서, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ1이 150°이거나, L1/r 비가 0.58이며, 여기에서 L1은 약물-함유 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 약물-함유 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경이며; 또한 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간에 형성된 각도 θ2가 95°- 120°이거나, L2/r 비가 0.04-0.27이며, 여기에서 L2는 푸쉬 층의 외부 곡면의 중앙 꼭지점으로부터, 푸쉬 층의 외부 곡면과 옆면 간의 교차선에 의해 형성된 평면까지의 수직 거리이고, r은 정제 코어의 반경인, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 푸쉬 층에 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히프로멜로즈, 폴리옥시에틸렌, 카보머, 소듐 카복시메틸 전분, 카복시메틸 셀룰로즈 또는 이의 소듐염, 가교결합 카복시메틸 셀룰로즈 소듐, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추진제가 사용되는, 삼투 펌프 제어 방출 정제.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 삼투 펌프 제어 방출 정제를 제조하는 방법으로서, 큰 곡률 표면을 갖는 펀치를 약물-함유 층을 압축하는 중에 사용하는, 삼투 펌프 제어 방출 정제를 제조하는 방법.
  22. 제18항의 삼투 펌프 제어 방출 정제를 제조하는 방법으로서, 상대적으로 더 큰 곡률 표면을 갖는 펀치를 약물-함유 층을 압축하는 중에 사용하고, 상대적으로 더 작은 곡률 표면을 갖는 펀치를 푸쉬 층을 압축하는 중에 사용하는, 삼투 펌프 제어 방출 정제를 제조하는 방법.
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