CN115381789B - 含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片及其制备方法 - Google Patents

含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有黄腐酚的控释微孔双层推‑拉渗透泵片及其制备方法，涉及黄腐酚药物片剂生产技术领域，包括芯层和包裹在所述芯层外的薄膜衣层，所述芯层包括含药层和助推层；含药层的原料包括黄腐酚或含黄腐酚包合物10‑20wt％、填充剂30‑40wt％、渗透压调节剂40‑50wt％、润滑剂1‑5wt％；助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮中的至少一种；薄膜衣层的原料包括成膜材料50‑65wt％、致孔剂15‑25wt％、塑性调节剂10‑25％；薄膜衣层的质量为所述芯层的5‑15％。通过在薄膜衣的内部同时设置含药层和助推层，实现了黄腐酚双层推‑拉渗透泵片中的黄腐酚在12h左右的长时间内稳定释放，减少服药次数，并极大的提高了生物利用度问题。

Description

含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片及其制备方法
技术领域
本发明涉及黄腐酚药物片剂生产技术领域，特别涉及含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片及其制备方法。
背景技术
黄腐酚(2′，4′，4-三羟基-6′-甲氧基-3′-查尔酮)是一种含异戊二烯基的黄酮类化合物，是由植物酒花蛇麻腺体分泌产生，为酒花中的一种活性成分，含量可达到酒花干重的0.5-1.0％，被广泛用来对啤酒进行调味，且具有稳定啤酒泡沫的作用。近年来研究发现黄腐酚也是一种高效的抗氧化剂，具有一定的抗癌功效，其对乳腺癌细胞、结肠癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞的体外增殖实验显示出了明细的抑制作用，在预防动脉样硬化和降低血糖方面也具有一定的功效。最新的实验证明，黄腐酚可通过上调AMPK的活性，激活Nrf2的抗氧化信号通路，有效地改善氧化应激引起的细胞损伤。
然而，黄腐酚水溶性差，如果直接口服会不利于吸收，存在服用次数过多，生物利用度低的问题。黄腐酚结构中含有三个酚羟基，易氧化，结构相对不稳定，在4℃条件下保存时间为两年，将其制备成有薄膜衣包裹的片剂后，隔绝空气使其不易氧化，能够增加其稳定性，延长保存时间。
微孔渗透泵片是一种由药物、半透膜、渗透压活性物质和推动剂组成的，以渗透压作为释药能源的控释片。微孔渗透泵片的基本结构是先将药物与适宜辅料压制成片芯，外包一层半透性物质膜，后用激光在膜上打一个小孔。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生渗透压可透过半透膜将水分源源不断的进入片芯，由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过激光孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外，因此称为渗透泵。常用辅料不能产生足够大的渗透压时，可在片芯中加入增加渗透压的物质，如氯化钾、氯化钠等电解质，以增加药物的溶解度，提高渗透压。例如中国专利申请CN107281294A提供的一种山楂叶总黄酮渗透泵控释片及其制备方法，在包衣半透膜上设有至少一个释药孔，片芯的组分包括山楂叶总黄酮提取物、渗透剂、填充剂、粘合剂和润滑剂；包衣半透膜的组分包括成膜材料和致孔剂。然而，如果利用这种常规的渗透泵控释片制备工艺制备黄腐酚渗透泵控释片，服药后前中期的释药速度略慢，第4-5h的释药仅40％。
发明内容
针对以上现有技术的不足，本发明提供了含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片及其制备方法，通过在薄膜衣的内部同时设置含药层和助推层，实现了黄腐酚双层推-拉渗透泵片中的黄腐酚在12h左右的长时间内稳定释放，减少服药次数，并极大的提高了生物利用度问题。具体通过以下技术实现。
含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，包括芯层和包裹在所述芯层外的薄膜衣层，所述芯层包括含药层和助推层；
所述含药层的原料包括黄腐酚或含黄腐酚包合物10-20wt％、填充剂30-40wt％、渗透压调节剂40-50wt％、润滑剂1-5wt％；所述助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮中的至少一种；
所述薄膜衣层的原料包括成膜材料50-65wt％、致孔剂15-25wt％、塑性调节剂10-25％；所述薄膜衣层的质量为所述芯层的5-15％(薄膜衣厚度一般为50-300μm)。
优选地，所述含药层的原料包括黄腐酚或含黄腐酚包合物17wt％、填充剂35wt％、渗透压调节剂45wt％、润滑剂3wt％；所述薄膜衣层的原料包括成膜材料65wt％、致孔剂20wt％、塑性调节剂15％；所述薄膜衣层的质量为所述芯层的12％。
优选地，所述助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮，且质量比为(9-12):(4-6):(4-6)。
更优选地，所述助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮，且质量比为2:1:1。
优选地，所述薄膜衣层是将所有所述薄膜衣层的原料用有机溶剂溶解成包衣液，再将所述包衣液雾化、喷涂在芯层表面，干燥后制成；雾化压力为1.5-2.0Bar，喷涂流速为10-15mL/min，进风口温度为45-55℃。
更优选地，所述包衣液雾化、喷涂在芯层表面的雾化压力为1.6Bar，喷涂流速为15mL/min，进风口温度为50℃。
优选地，所述含黄腐酚包合物是将黄腐酚用包合材料包合制备而成，所述包合材料为HP-β-环糊精和/或DM-β-环糊精。
更优选地，所述含黄腐酚包合物中，黄腐酚与包合材料的质量比为1:1。
优选地，所述填充剂为可压淀粉、HP-β-环糊精、微晶纤维素、羟丙基纤维素、α-乳糖中的至少一种；所述渗透压调节剂为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、山梨醇和氯化钠中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种；所述成膜材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素；所述致孔剂为聚乙二醇、甘露醇、羟丙甲基纤维素的至少一种；所述塑性调节剂为邻苯二甲酸二丁酯和/或三醋酸甘油酯中的一种或多种。
本发明还提供了上述的任意一种含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片的制备方法，包括以下步骤：
S1、将黄腐酚或含黄腐酚包合物，以及填充剂、渗透压调节剂和润滑剂混合均匀，湿法制成颗粒，(干燥条件一般可选为50-60℃)干燥至水分含量为5-10％，压制成含药层；将助推层的原料压制在所述含药层的一侧，制成芯层；
S2、将成膜材料、致孔剂、塑性调节剂溶解于有机溶剂中制成包衣液，对步骤S1制备的芯层进行包衣处理，再干燥(例如50-60℃干燥约45-60min)去除有机溶剂制得成品。
上述制备方法中，步骤S1的湿法制颗粒，具体可以采用75％的乙醇溶液、50％乙醇溶液或其他类型润湿剂。步骤S1中，使用压片机压制含药层，并将助推层的原料压制在含药层上，压片机的压制压力、压制时间和片剂的硬度等均可参照本领域的常规参数。包衣处理具体是将包衣液雾化后喷涂在芯层表面，雾化压力为1.5-2.0bar，喷液流速10-15mL/min，进风温度为45-55℃。这些喷涂参数能够影响最终薄膜衣层的质量和厚度。
普通的推拉泵片在口服后，虽然整个释药过程能够持续12h，但一般经过3小时才开始释放药物。本发明提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，口服后半小时就开始释放。本发明提供的控释微孔双层推-拉渗透泵片在体内释放药物除了能实现恒定速度外，还不受胃肠道内复杂多变的因素影响，比如胃肠道蠕动、排空时间和pH值变化等。相较于普通的渗透泵片，微孔双层推-拉渗透泵片制备工艺简单，省去了激光打孔步骤；只需调整包衣材料，适当添加一定比例的水溶性致孔剂便可做到当片剂接触水时，由于微孔形成剂的溶解会在膜表面形成微多孔，致使薄膜衣层内外产生渗透压差，薄膜衣层内的药物会在高渗透压的作用下通过微孔以恒定速度释放出来。同时，推动层能还能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。
与现有技术相比，本发明的有益之处在于：
1、本发明提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，不受介质环境pH值，胃肠道蠕动、胃排空时间及食物等因素的影响，减少了个体差异，体内外相关性较好；
2、本发明提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，加入致孔剂，保证缓释的前提下，释药速度更快；
3、本发明提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，通过薄膜衣层形成的微孔与推动层产生的推动力联合使用形成推拉结构，进一步保证药物的有效释放。
附图说明
图1为实施例1制备的含有黄腐酚控释微孔双层推-拉渗透泵片的结构示意图；
图2为实施例1制备的黄腐酚控释微孔双层推-拉渗透泵片的扫描电镜图；
图3为实施例和对比例制备的黄腐酚片剂的体外药物释放曲线。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
以下实施例和对比例所使用的控释微孔双层推-拉渗透泵片，如果未作特殊说明，均按照以下制备方法制备而成：
S1、将黄腐酚或含黄腐酚包合物，以及填充剂、渗透压调节剂和润滑剂混合均匀，湿法制成颗粒，干燥至水分含量为8％左右，25℃，60％湿度下压制成硬度约20N的含药层；再在相同条件下，将助推层的原料用压片机压制在所述含药层的一侧，制成终硬度为40N的芯层；
黄腐酚采购自南京秋实生物科技有限公司，填充剂、渗透压调节剂和润滑剂根据实施例和对比例的不同而进行特定选择；
S2、将成膜材料、致孔剂、塑性调节剂溶解于丙酮和无水乙醇的混合液中(有机溶剂)中制成包衣液，混合液的重量为成膜材料、致孔剂、塑性调节剂总重量的5倍，丙酮和无水乙醇的重量比为2.5:1；对步骤S1制备的芯层用混合液进行包衣处理，再干燥去除有机溶剂制得成品。
实施例1
本实施例提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，包括芯层和包裹在所述芯层外的薄膜衣层，所述芯层包括含药层和助推层；含药层的原料选用黄腐酚17wt％、可压性淀粉(填充剂，采购自阿拉丁公司)35wt％、山梨醇(渗透压调节剂)40wt％、氯化钠(渗透压调节剂)5wt％、硬脂酸镁(润滑剂)3wt％；助推层的原料包括聚氧乙烯(分子相对质量大于1x105，采购自阿拉丁公司，批号：68441-17-8)、氯化钠、聚维酮(分子量24000，采购自阿拉丁公司，批号：9003-39-8)，三者的质量比为10:5:5(即2:1:1)；薄膜衣层的原料包括乙基纤维素65wt％、PEG 400 15wt％、邻苯二甲酸二丁酯20％。
对芯层进行包衣的方法中，包衣雾化压力为2.0Bar，喷涂流速为15mL/min，进风口温度为50℃；包衣后50℃干燥45min，得到成品。控制芯层的增重为15％，薄膜衣厚度为120μm左右。
本实施例制备的黄腐酚控释微孔双层推-拉渗透泵片的扫描电镜图如图2所示，从图中可以看到，包衣表面有孔径均一的小孔，保证药物的释放。
实施例2
本实施例提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其结构组成、制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：含药层的原料选用黄腐酚10wt％、可压性淀粉40wt％、山梨醇45wt％、氯化钠4wt％、硬脂酸镁1wt％；助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮，三者的质量比为9:6:5；薄膜衣层的原料包括乙基纤维素50wt％、PEG 60025wt％、邻苯二甲酸二丁酯25％；对芯层进行包衣的方法中，包衣雾化压力为1.6Bar，喷涂流速为10mL/min，进风口温度为45℃；包衣后50℃干燥30min，得到成品。控制芯层的增重为10％，薄膜衣厚度为100μm左右。
实施例3
本实施例提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其结构组成、制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：含药层的原料选用黄腐酚20wt％、α-乳糖(填充剂)30wt％、山梨醇40wt％、氯化钠5wt％、硬脂酸镁5wt％；助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮，三者的质量比为9:5:6；薄膜衣层的原料包括醋酸纤维素65wt％、PEG 40025wt％、三醋酸甘油酯10％；对芯层进行包衣的方法中，包衣雾化压力为1.5Bar，喷涂流速为10mL/min，进风口温度为55℃；包衣后50℃干燥30min，得到成品。控制芯层的增重为10％，薄膜衣厚度为100μm左右。
实施例4
本实施例提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其结构组成、制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：含药层的原料选用黄腐酚5wt％、HP-β-环糊精(黄腐酚包合材料)5wt％、微晶纤维素(填充剂)40wt％、聚乙烯比咯烷酮(渗透压调节剂)40wt％、蔗糖(渗透压调节剂)9wt％、滑石粉(润滑剂)1wt％；助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮，三者的质量比为11:4:5；薄膜衣层的原料包括醋酸纤维素65wt％、PEG 40025wt％、三醋酸甘油酯10％；对芯层进行包衣的方法中，包衣雾化压力为1.6Bar，喷涂流速为15mL/min，进风口温度为50℃；包衣后50℃干燥30min，控制芯层的增重为10％，薄膜衣厚度为100μm左右。
实施例5
本实施例提供的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其结构组成、制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于：含药层的原料选用黄腐酚10wt％、HP-β-环糊精(黄腐酚包合材料)10wt％、羟丙基纤维素35wt％、聚乙烯比咯烷酮(渗透压调节剂)35wt％、氯化钠8wt％、硬脂酸镁2wt％；助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮，三者的质量比为10:5:5(即2:1:1)；薄膜衣层的原料包括醋酸纤维素65wt％、PEG 400 22wt％、三醋酸甘油酯13％；对芯层进行包衣的方法中，包衣雾化压力为1.6Bar，喷涂流速为15mL/min，进风口温度为50℃；包衣后50℃干燥45min，控制芯层的增重为15％，薄膜衣厚度为150μm左右。
对比例1
本对比例提供的含有黄腐酚的渗透泵片，包括芯层和包裹在所述芯层外的薄膜衣层，所述芯层只包括含药层(即不含助推层)。芯层、薄膜衣层的原料组成与实施例1相同，制备方法为：
S1、将黄腐酚，以及填充剂、渗透压调节剂和润滑剂混合均匀，湿法制成颗粒，干燥至水分含量为8％左右，压制成含药层(即芯层)；
S2、将成膜材料、致孔剂、塑性调节剂溶解于丙酮和无水乙醇的混合液中(有机溶剂)中制成包衣液，混合液的重量为成膜材料、致孔剂、塑性调节剂总重量的5倍，丙酮和无水乙醇的重量比为2.5:1；对步骤S1制备的芯层用混合液进行包衣处理，包衣雾化压力为2.0Bar，喷涂流速为15mL/min，进风口温度为50℃；再50℃干燥45min，去除有机溶剂制得成品。控制芯层的增重为12％，薄膜衣厚度为120μm左右。
对比例2
本对比例提供的含有黄腐酚的普通片剂，采用常规方法制备而成，具体制备方法为：不包括助推层与薄膜包衣层；含药层的原料选用黄腐酚17wt％、可压性淀粉(填充剂，采购自阿拉丁公司)35wt％、山梨醇(渗透压调节剂)40wt％、氯化钠(渗透压调节剂)5wt％、硬脂酸镁(润滑剂)3wt％。
制备方法为，将上述原料直接混合均匀，湿法制成颗粒，干燥至水分含量为8％左右，25℃，60％湿度下压制成硬度约40N的普通片剂。
试验例：实施例和对比例制备的渗透泵片的体外释放率检测
取上述实施例和对比例制备得到的黄腐酚微孔渗透泵片进行体外释放度的研究，释放度检测方法按照《中国药典》2020版第四部中规定。溶出介质为含有0.2％十二烷基硫酸钠的水溶液，检测温度为37±0.5℃，转速为100rpm，取样间隔时间为1h，每次取样2mL，并补充相同体积的空白介质。将待测样品经0.45μm微孔滤膜过滤后，在370nm检测吸光值，采用标准品对照法，计算各样品累计释放量，以时间为横坐标，累计释放量为纵坐标，绘制黄腐酚释放曲线。如图3所示。
从图3可以看到，对比例1中的不含助推层片剂在12h内无法完全释放，不能保证药物效果；在对比例2中，普通片在5h内完全释放，无法达到缓释效果；在实施例1-5中，缓释效果明显，在4h内释药率达到40％，在5h时，释药率达到50％以上，在5-12h时间段内，药物缓慢释放，12h释药率达到90％以上，在实施例5中12h释药率达到99％，释药充分，提高药物利用率。相比于现有的CN107281294A提供的渗透泵控释片，本发明提供的双层推-拉渗透泵片在服药后4-5h是释药量就已经高于50％，释药效果明显更好。
以上具体实施方式详细描述了本发明的实施，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节。在本发明的权利要求书和技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单改型和改变，这些简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其特征在于，包括芯层和包裹在所述芯层外的薄膜衣层，所述芯层包括含药层和助推层；
所述含药层的原料包括黄腐酚或含黄腐酚包合物10-20wt%、填充剂30-40wt%、渗透压调节剂40-50wt%、润滑剂1-5wt%；所述助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮中的至少一种；所述含黄腐酚包合物是将黄腐酚用包合材料包合制备而成，所述包合材料为HP-β-环糊精和/或DM-β-环糊精；
所述薄膜衣层的原料包括成膜材料50-65wt%、致孔剂15-25wt%、塑性调节剂10-25%；所述薄膜衣层的质量为所述芯层的5-15%；
所述助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠和聚维酮，且质量比为(9-12):(4-6):(4-6)；
所述填充剂为可压淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素、α-乳糖中的至少一种；所述渗透压调节剂为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、山梨醇、氯化钠中的至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种；所述成膜材料为醋酸纤维素和/或乙基纤维素；所述致孔剂为聚乙二醇、甘露醇、羟丙甲基纤维素的至少一种；所述塑性调节剂为邻苯二甲酸二丁酯和/或三醋酸甘油酯。
2.根据权利要求1所述的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其特征在于，所述含药层的原料包括黄腐酚或含黄腐酚包合物17wt%、填充剂35wt%、渗透压调节剂45wt%、润滑剂3wt%；所述薄膜衣层的原料包括成膜材料65wt%、致孔剂20wt%，塑性调节剂15%；所述薄膜衣层的质量为所述芯层的12%。
3.根据权利要求1所述的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其特征在于，所述助推层的原料包括聚氧乙烯、氯化钠、聚维酮，且质量比为2:1:1。
4.根据权利要求1所述的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其特征在于，所述薄膜衣层是将所有所述薄膜衣层的原料用有机溶剂溶解成包衣液，再将所述包衣液雾化、喷涂在芯层表面，干燥后制成；雾化压力为1.5-2.0Bar，喷涂流速为10-15mL/min，进风口温度为45-55℃。
5.根据权利要求4所述的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其特征在于，所述包衣液雾化、喷涂在芯层表面的雾化压力为1.6Bar，喷涂流速为15mL/min，进风口温度为50℃。
6.根据权利要求1所述的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片，其特征在于，所述含黄腐酚包合物中，黄腐酚与包合材料的质量比为1:1。
7.权利要求1所述的含有黄腐酚的控释微孔双层推-拉渗透泵片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将黄腐酚或含黄腐酚包合物，以及填充剂、渗透压调节剂和润滑剂混合均匀，湿法制成颗粒，干燥至水分含量为5-10%，压制成含药层；将助推层的原料压制在所述含药层的一侧，制成芯层；
S2、将成膜材料、致孔剂、塑性调节剂溶解于有机溶剂中制成包衣液，对步骤S1制备的芯层进行包衣处理，再干燥去除有机溶剂制得成品。
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