CN102488671A - 一种拉米夫定控释片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药科技领域,涉及拉米夫定控释片的配方及制备方法,它包括含有拉米夫定的药物片芯、带有小孔的半透性薄膜衣,其中片芯由拉米夫定、释放阻滞剂、促渗剂、药学中可接受的惰性赋形剂、润滑剂、按照一定的比例组成;半透性薄膜包衣由半透膜包衣材料和致孔剂组成;膜上小孔由机械或激光打孔的方式在半透膜上产生一定大小的孔道,形成单层渗透泵型控释系统,提供拉米夫定的零级释放。该制剂组成合理、能达到较好的控释效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种拉米夫定控释片制剂及其制备方法,支持拉米夫定的零级释放。
技术背景
拉米夫定(lamivudine)是一种新型的核苷类抗病毒药,其化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮。拉米夫定在细胞内磷酸化为活性的三磷酸衍生物,通过竞争性抑制乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶而抑制HBV-DNA的合成,同时又与新合成的HBV结合引起链的中断,从而抑HBV病毒的复制。拉米夫定于1998年分别通过美国FDA和我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎,现已成为HBV感染的一线治疗药物。现国内市场上已有不同厂家生产的拉米夫定普通片制剂,但至今还没有拉米夫定缓释及控释制剂的相关研究报道,本发明即是关于拉米夫定控释制剂的研究,填补这一空白。
本发明是采用渗透泵技术。其技术核心是拉米夫定与释放阻滞剂混合制成片芯,包裹带有小孔的半透膜。可提供拉米夫定24小时控释,并能保证其自身的稳定性。
发明内容
本发明的目的是提供一种拉米夫定控释片的配方,按照处方比例制备的控释片在不同pH释放介质中释药速度稳定,保证了拉米夫定控释片在胃肠道环境中以基本恒定的速率释放,从而使拉米夫定血药浓度长时间的恒定维持在有效浓度范围内,避免峰谷现象,降低毒副作用,还可提高生物利用度。
本发明的另一个目的是提供一种拉米夫定控释片制剂的制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:提供一种拉米夫定控释片制剂,由包含拉米夫定的药物片芯和带有小孔的半透性薄膜衣构成,其中药物片芯由活性成分拉米夫定、0-70%释放阻滞剂、0-70%促渗剂、0-30%填充剂、0-20%黏合剂和0-5%润滑剂组成。
其中,释放阻滞剂是指甲基纤维素、树脂、淀粉、硬脂酸、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯等中的一种或一种以上的混合物;促渗剂是指氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、蔗糖、葡萄糖等中的任意一种或一种以上的混合物;填充剂是指微晶纤维素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖中的任意一种或一种以上的混合物;黏合剂是指聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、水、水和醇的混合溶液中的任意一种或一种以上的混合物;润滑剂是指硬脂酸镁、滑石粉中的任意一种或一种以上的混合物;
半透膜包衣材料是指是指纤维素衍生物如乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素;多聚环氧化物;烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物;聚乳酸衍生物;丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一种或一种以上混合物。
药物片芯可以是由下述重量配比的组分组成:活性成分拉米夫定、2-30%释放阻滞剂、20-50%促渗剂、0-20%填充剂、1-10%黏合剂和0.1-5%润滑剂组成;
经多次实验优选,片芯配方由活性成分拉米夫定、20-30%释放阻滞剂、20-30%促渗剂、10-15%填充剂、5-10%黏合剂和0.1-3%润滑剂组成;半透性薄膜包衣由5-15%半透膜包衣材料和0.01-3%致孔剂组成;
药物片芯的最佳组成配方为:40%拉米夫定、20%甲基纤维素、4%羟丙甲纤维素、25%蔗糖、10%微晶纤维素、0.5%聚乙烯吡咯烷酮和0.5%硬脂酸镁。
半透性薄膜包衣由半透性薄膜包衣由40%-100%乙基纤维素和0-60%聚乙二醇组成;优选的配比为60%-95%乙基纤维素和5-40%聚乙二醇组成;最佳配比为90%乙基纤维素和10%聚乙二醇组成。
半透性薄膜包衣占片芯重2%-20%。优选的比重为10%。
上述拉米夫定控释片制剂的半透性薄膜包衣上用激光或机械方法制备一个或多个释药小孔。小孔数量优选为一个,其直径为0.3-1.0mm,优选为0.5-0.7mm。
上述拉米夫定控释片制剂可以通过包括以下步骤的方法制备:
(1)制备药物片芯:取所述配比的拉米夫定、释放阻滞剂、促渗剂、填充剂和黏合剂,混合均匀,按常规方法制粒,再加入所述配比的润滑剂,混匀,压片,即制得拉米夫定的药物片芯;
(2)制备半透性薄膜包衣液:取所述配比的半透膜包衣材料和致孔剂,混和均匀,加入适量包衣溶剂,混匀,制得半透性薄膜包衣液备用;
(3)包衣:将(1)步所得的药物片芯置于包衣锅中,将(2)步所得的包衣溶液喷在药物片芯上,按常规方法包衣,即得包衣片;
(4)打孔:用激光或机械方法在(3)步所得的办包衣片上打一个或多个直径为0.3~1.0mm的小孔;
其中,(2)步所述半透性薄膜包衣溶液溶剂可以是体积比为10~30∶1的丙酮-水或丙酮-乙醇溶液;(6)步中所述的小孔数量优选一个,其直径优选0.5-0.7mm。
为达到理想的控释效果,实现发明的目的,本发明人对辅料中对药物制剂释放度影响较大的释放阻滞剂、促渗剂、黏合剂、包衣膜中的致孔剂等的种类和用量,拉米夫定与各种辅料之间的配比,以及半透性薄膜衣占药物片芯的比重等进行了细致的考察,取得了较为理想的结果。
1、释放阻滞剂的选择
据文献报道,缓控释制剂水溶性骨架片常用亲水性胶体物质如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮等为材料。实验发现,甲基纤维素遇水后形成的凝胶黏度大,控释效果明显,用量以2%-30%即得达到制剂要求。
2、促渗剂的选择
药剂学上作为促渗剂,能够提高片芯内渗透压的有氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、蔗糖、葡萄糖;本发明对其进行优选,发现蔗糖作为促渗剂可达到到良好的促渗效果,且释药速度较为平缓。
3、黏合剂的选择
黏合剂对制剂成型和释放度等均有影响,选择适宜的黏合剂,可达到理想的外观和释放度,通过实验结果表明:聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液具有良好的粘合作用。
4、包衣膜中的致孔剂的选择
致孔剂对释放度有较大的影响,选择适宜的致孔剂及其用量,可达到理想的释放度。通过实验结果表明:选择聚乙二醇类,其用量为半透膜包衣材料的5-20%时,释放较好,尤其以聚乙二醇1500最为理想。
4、拉米夫定与各种辅料之间的配比
发明人经反复筛选,确定了如技术方案部分所述的拉米夫定与各种辅料之间的优选配比和最佳配比,以确保最终产品安全有效,同时可达到控释的目的。
5、半透性薄膜衣占药物片芯的比重选择
通过对不同衣膜重量的药物制剂释放度考察,结果表明,控制衣膜增重为8-12%时,药物释放曲线较为理想,且都能保证产品的质量稳定,所以确定制备工艺中半透性薄膜衣增重的优选范围为9-11%。
为了说明本发明药物的释放情况,发明人还进行了释放度检查,其方法如下:
取本发明实施例所制得的药物制剂样品,按照中国药典2010版二部附录X C释放度测定法第二法,采用溶出度测定法装置,以蒸馏水900ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,在第1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、16小时、20小时、24小时分别取溶液10ml,0.8μm微孔滤膜过滤,并及时补充同温同体积的蒸馏水10ml,精密量取续滤液5ml,至50ml容量瓶中,用蒸馏水稀释并定容,蒸馏水作空白,按照中国药典2010版二部附录IV A分光光度法,在271nm波长处分别测定吸收度;另精密称取拉米夫定对照品适量,用蒸馏水制成每1ml中约含0.1mg拉米夫定溶液,作为储备液,分别精密量取储备液、0.2ml、0.5ml、1.0ml、2.0ml、3.0ml、5.0ml置于50ml容量瓶中,加蒸馏水定容之刻度,按样品测定方法检测其吸光度,绘制标准曲线,计算样品释放度。样品释放曲线见说明书附图1。
附图说明:
图1、典型实施例1:拉米夫定控释片样品在水中的释放曲线。
图2、实施例2:拉米夫定控释片的释放(溶出介质:0.1mol/L盐酸)。
图3、实施例2:拉米夫定控释片的释放(溶出介质:pH7.8磷酸盐缓冲液)。
图4、实施例2:拉米夫定控释片的释放(溶出介质:水)。
实施例1:
片芯组成
半透膜
制法:
称取处方量的拉米夫定、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、蔗糖、微晶纤维素,粉碎过筛,混合,形成混合料,备用;将聚乙烯吡咯烷酮制成10%的80%乙醇溶液,作为黏合剂加入上述混合料中制软材,过筛制粒,40~50℃干燥,过筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,使用合适的工具将其压制成片,即得药物片芯,备用;将乙基纤维素和聚乙二醇400溶解于乙醇和水(95∶5体积比)混合液中,制备3%(重量体积比)的溶液,包衣,干燥,用激光打孔机打孔,形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片,即得。
实施例2
片芯组成
半透膜
制法:
称取处方量的拉米夫定、羟丙甲纤维素、氯化钠、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮,粉碎过筛,混合,形成混合料,备用;以80%乙醇溶液,作为黏合剂加入上述混合料中制软材,过筛制粒,40~50℃干燥,过筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,使用合适的工具将其压制成片,即得药物片芯,备用;将乙基纤维素和聚乙二醇400溶解于乙醇和水(95∶5体积比)混合液中,制备3%(重量体积比)的溶液,包衣,干燥,用激光打孔机打孔,形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片,即得。
实施例3
片芯组成
半透膜
制法:
称取处方量的拉米夫定、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、蔗糖、羧甲基淀粉钠,粉碎过筛,混合,形成混合料,备用;将聚乙烯吡咯烷酮制成10%的80%乙醇溶液,作为黏合剂加入上述混合料中制软材,过筛制粒,40~50℃干燥,过筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,使用合适的工具将其压制成片,即得药物片芯,备用;将醋酸纤维素和聚乙二醇1500溶解于丙酮和水(95∶5体积比)混合液中,制备3%(重量体积比)的溶液,包衣,干燥,用激光打孔机打孔,形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片,即得。
实施例4
片芯组成
半透膜
制法:
称取处方量的拉米夫定、羟丙甲纤维素、乳糖,粉碎过筛,混合,形成混合料,备用;将羟丙甲纤维素制成10%的85%乙醇溶液,作为黏合剂加入上述混合料中制软材,过筛制粒,40~50℃干燥,过筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,使用合适的工具将其压制成片,即得药物片芯,备用;将醋酸纤维素和聚乙二醇1500溶解于丙酮和水(95∶5体积比)混合液中,制备3%(重量体积比)的溶液,包衣,干燥,用激光打孔机打孔,形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片,即得。
实施例5
片芯组成
半透膜
制法:
称取处方量的拉米夫定、羟丙甲纤维素、乳糖,粉碎过筛,混合,形成混合料,备用;将聚乙烯吡咯烷酮制成10%的80%乙醇溶液,作为黏合剂加入上述混合料中制软材,过筛制粒,40~50℃干燥,过筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,使用合适的工具将其压制成片,即得药物片芯,备用;将醋酸纤维素和聚乙二醇1500溶解于丙酮和水(95∶5体积比)混合液中,制备3%(重量体积比)的溶液,包衣,干燥,用激光打孔机打孔,形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片,即得。
实施例6
片芯组成
半透膜
制法:
称取处方量的拉米夫定、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、氯化钠,粉碎过筛,混合,形成混合料,备用;将聚乙烯吡咯烷酮制成10%的80%乙醇溶液,作为黏合剂加入上述混合料中制软材,过筛制粒,40~50℃干燥,过筛整粒,加入处方量的硬脂酸镁,混合均匀,使用合适的工具将其压制成片,即得药物片芯,备用;将醋酸纤维素和聚乙二醇1500溶解于丙酮和水(95∶5体积比)混合液中,制备3%(重量体积比)的溶液,包衣,干燥,用激光打孔机打孔,形成带有一个小孔的半透膜薄膜衣片,即得。
Claims (10)
1.一种拉米夫定控释片制剂及其制备方法,由包含拉米夫定的药物片芯和带有小孔的半透膜构成,其特征在于,药物片芯由活性成分拉米夫定、0-70%释放阻滞剂、0-70%促渗剂、0-30%填充剂、0-20%黏合剂和0-5%润滑剂组成;半透膜由半透膜包衣材料和致孔剂组成。
2.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,所述释放阻滞剂选自:甲基纤维素、树脂、淀粉、硬脂酸、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯等中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,所述的促渗剂选自:氯化钾、氯化钠、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸镁、蔗糖、葡萄糖等中的任意一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,所述药学上可接受的填充剂选自:微晶纤维素、淀粉及其衍生物、糊精、甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖等中的任意一种或一种以上的混合物。
5.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,所述黏合剂是指甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲纤维素等中的一种或一种以上的混合物。
6.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,所述润滑剂是指硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的任意一种或一种以上的混合物。
7.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,所述半透膜包衣材料是指纤维素衍生物如乙基纤维素、醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸氨基甲酸乙酯纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸氨基甲酸甲酯纤维素、醋酸琥珀酸酯纤维素、醋酸二甲基氨基醋酸酯纤维素、醋酸碳酸乙酯纤维素、醋酸氯醋酸酯纤维素、醋酸草酸乙酯纤维素、醋酸磺酸甲酯纤维素、醋酸磺酸丁酯纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸二乙酸纤维素、醋酸辛酸纤维素、醋酸月桂酸纤维素、醋酸对甲苯磺酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、多聚环氧化物、烯烃氧化物和烷基缩水甘油醚的共聚物、聚乳酸衍生物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物等中的一种或一种以上混合物。
8.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,所述的致孔剂是指:聚乙二醇类如聚乙二醇-100、聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-8000;蔗糖;山梨醇;甘露醇;羟丙基纤维素;丙二醇;甘油;聚乙烯基吡咯烷酮;水溶性无机盐等其中的一种或一种以上混合物。
9.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于:所述制剂的半透性薄膜包衣上用激光或机械方法制备一个或多个释药小孔。
10.如权利要求1所述的拉米夫定控释片制剂,其特征在于,一种权利要求1~9中任意一项所述得数拉米夫定控释片制剂,其制备方法包括以下步骤:
(1)制备药物片芯:取所述配比的拉米夫定、释放阻滞剂、填充剂和黏合剂,混和均匀,按常规方法制粒,干燥,再加入所述配比的润滑剂,混匀,压片;或取所述配比的拉米夫定、释放阻滞剂、填充剂、黏合剂和润滑剂,混和均匀,直接压片,即得拉米夫定药物片芯;
(2)制备半透性薄膜包衣液:取所述配比的半透膜包衣材料和致孔剂,混和均匀,加入适量包衣溶剂,混匀,制得半透性薄膜包衣液备用;
(3)包衣:将(1)步所得的药物片芯置于包衣锅中,将(2)步所得的包衣溶液喷在药物片芯上,按常规方法包衣,即得包衣片;
(4)打孔:用激光或机械方法在(3)步所得的办包衣片上打一个或多个直径为0.3~1.0mm的小孔。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: Science and Technology Industrial Park D-5 No. 168 high tech Zone camphor road in Hefei city of Anhui Province in 230088 Applicant after: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co., Ltd. Address before: Tianda high tech Zone 230088 Hefei Road, Anhui province No. 71 Huayi Science Park G block four building Applicant before: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co., Ltd. |
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120613 |