CN110917167A

CN110917167A - 替格瑞洛肠溶缓释软胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN110917167A
Application number: CN201811091074.5A
Authority: CN
Inventors: 沙薇; 王秋影; 李晨希
Original assignee: Henan Tiansheng Taifeng Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Henan Tiansheng Taifeng Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2018-09-19
Filing date: 2018-09-19
Publication date: 2020-03-27

Abstract

本发明公开一种替格瑞洛肠溶软胶囊及其制备方法，所述肠溶软胶囊由替格瑞洛和溶解剂、稀释剂、助溶剂、缓释剂、增溶剂、助悬剂中的一个或多个混合制得软胶囊。肠溶缓释软胶囊制备过程简单，成本较低，提高了替格瑞洛的作用时间，减少了服药次数，适合产业化生产。

Description

替格瑞洛肠溶缓释软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种含有替格瑞洛的肠溶缓释软胶囊及其制备方法。经研究表明，其质量稳定，使用方便，且制备工艺简单，适合大规模生产。

背景技术

替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-丙硫基三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)-1,2-环戊二醇，能显著减少血小板聚集、阻断导致冠状动脉血栓的病理生理过程。替格瑞洛经口服给药后可快速吸收，并且在急性治疗过程中，起效时间快。替格瑞洛与受体结合为可逆性结合，这使得血小板聚集在停药后可以自行恢复。在实际生产过程中发现，替格瑞洛片在压片过程中存在粘冲等问题，制剂工艺复杂；另一方面，替格瑞洛的半衰期较短，只有12小时，如需要维持药效，每天需要服药2次；另外，替格瑞洛的服用对象多为老年患者，容易漏服药品，增加血栓形成风险；因此，将片剂改为肠溶缓释软胶囊剂型，简化工艺流程，减少辅料用量，减少服药次数，维持疗效，可以很大程度上降低成本，保证疗效。本发明人在大量实验的基础上得到的替格瑞洛肠溶缓释软胶囊，具有的优点：工艺简便，成本低廉，制剂体外溶出稳定，稳定性较好，疗效时间明显高于市售替格瑞洛片剂。目前公开的报道对替格瑞洛片剂的研究较多，而对替格瑞洛肠溶缓释软胶囊的研究较少，具有产业化前景。

发明内容

本发明旨在提高替格瑞洛固体口服制剂的疗效时间，提出了替格瑞洛肠溶缓释软胶囊的制备方法。

本发明替格瑞洛肠溶缓释软胶囊可以通过肠溶缓释软胶囊制剂的制备得到，其优选制备方法如下：将替格瑞洛和溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、缓释剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个混合制得肠溶缓释软胶囊，肠溶缓释软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、干燥，包肠溶衣；或用明胶和包含肠溶材料的辅料制得囊壳胶液，制备肠溶缓释软胶囊，肠溶缓释软胶囊经冷风固化、干燥，并经合适的溶剂洗丸、干燥，得到产品。

本发明制备方法中所述的替格瑞洛肠溶缓释软胶囊内容物的组成如下：由替格瑞洛和辅料组成。其中辅料包括溶解剂、稀释剂、助溶剂、缓释剂、助悬剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个。溶解剂主要包含PEG400，加入量12% - 92%；优选：30% - 70%；稀释剂主要包含大豆油、氢化棕搁油、橄榄油、玉米油，优选玉米油，加入量10% - 90%，优选：30% -70%；助溶剂主要包含丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类或几种醇的混合物，优选丙三醇，加入量为2% - 50%；优选：10 - 40%；增溶剂主要包含乙醇、羟丙基ß一环糊精、二乙醇胺等，优选羟丙基ß - 环糊精，加入量为0.1% - 20%，优选：1% - 10%；助悬剂包含PEG6000固态的聚乙二醇、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯或卵磷脂，优选PEG6000或卵磷脂，加入量为1%一10%，优选：2% - 6%；表面活性剂包含司盘80、司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯等，优选中性液体酯，表面活性剂的加入量为1% - 30%；优选：4% - 20%；其中替格瑞洛的含量为1% - 20%，优选： 3% - 10%；内容物各组分之和为100%。

具体实施方式：

本发明替格瑞洛肠溶缓释软胶囊可以通过肠溶缓释软胶囊制剂的合适方法制备得到，优选通过如下制备方法制得：

内容物的制备：取替格瑞洛、溶解剂(包含PEG400或PEG600及液态的聚乙二醇，优选PEG400)、稀释剂(包含大豆油、红花油、氢化棕桐油、橄榄油、玉米油或椰子油，优选玉米油)、助溶剂(包含丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物，优选丙三醇)、助悬剂(包含PEG4000， PEG6000固态的聚乙二醇、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯或卵磷脂，优选PEG6000或卵磷脂)、增溶剂(包含乙醇、羟丙基ß - 环糊精、葡甲胺、三乙醇胺、单乙醇胺或二乙醇胺，优选羟丙基ß - 环糊精)、表面活性剂(包含司盘80，司盘60、吐温80、吐温60、十二烷基硫酸钠、中性液体酯，优选中性液体酯)中的一个和/或多个混合制得溶液型、混悬液型或乳液型内容物，备用。

肠溶缓释软胶囊制备：取明胶、纯化水、山梨醇和/或甘油充分混匀得胶液，通过压制机调节压制为适宜厚度的胶带备用；采用压膜法制备肠溶缓释软胶囊，经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗丸、干燥，即得。本发明的优势主要表现在以下几方面：

1. 药物溶出完全，溶出率较高；疗效稳定，提高有效成分生物利用度；

2. 有效成分分布均匀，作用时间长，每粒肠溶缓释软胶囊装量差异容易控制；

3. 操作方便，工艺流程简单，成本较低，适合规模化生产。

举例说明，如下：

实施例1

PEG600 340g

替格瑞洛 9g

羟丙甲纤维素 20g

甘油 70g

乙醇 23g

吐温60 2g

囊壳胶液配方：明胶、甘油、水一定比例混合制成；

对采用以上配方采用制备方法制得的肠溶缓释软胶囊包肠溶衣，经过药学研究影响因素试验，考察结果如下：

结论：经过高温、高湿、强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定。

实施例2)

PEG600 340g

替格瑞洛 7g

羟丙甲纤维素 18g

甘油 70g

乙醇 25g

吐温60 2g

囊壳胶液配方：明胶、甘油、山梨醇、水一定比例混合制成；

实施例3

PEG600 350g

替格瑞洛 8g

羟丙甲纤维素 25g

甘油 80g

乙醇 23g

吐温60 2g

囊壳胶液配方：明胶、甘油、水、肠溶材料一定比例制得；

采用以上配方及制备方法制得肠溶缓释软胶囊，经过稳定性试验，考察结果如下：

实施例4

PEG600 360g

替格瑞洛 11g

羟丙甲纤维素 30g

甘油 90g

乙醇 25g

吐温60 3g

囊壳胶液配方：明胶、甘油、水、肠溶材料一定比例混合制成；

采用以上配方比例及制备方法制得的肠溶缓释软胶囊，考察因素，外观性状经过药学研究影响因素试验，考察结果如下：

结论：强光条件的影响因素考察，本品外观检查无变化、崩解时间和含量均稳定。

按照本发明工艺条件制备3批替格瑞洛肠溶肠溶缓释软胶囊，进行溶出考察，与现有三个厂家的替格瑞洛片比较，结果如下：

结论：替格瑞洛肠溶缓释软胶囊剂的溶出水平优于片剂，溶出较完全，且溶出率稳定，疗效时间较长，适合规模化生产。

Claims

1.一种替格瑞洛肠溶软胶囊，其特征在于由内容物和囊壳组成，为肠溶软胶囊；其中内容物含有替格瑞洛和其他辅料，为溶液型、混悬液型或乳液型。

2.权利要求1所述的软胶囊，其特征在于囊壳由明胶和辅料组成，其中辅料包含肠溶材料；其中的辅料包括溶解剂、缓释剂、崩解剂、助溶剂、助悬剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个。

3.权利要求2所述的软胶囊，其中的溶解剂包含PEG400或PEG600及液态的聚乙二醇；溶解剂的加入量10% - 90%，优选：30 - 70% 。

4.权利要求2所述的软胶囊，其中的稀释剂包含大豆油、红花油、氢化棕搁油、橄榄油、玉米油，优选玉米油；稀释剂的加入量10% - 90%，优选：30 - 70% 。

5.权利要求2所述的软胶囊，其中所述的缓释材料选自乙基纤维素、醋酸纤维素中的一种或几种；且缓释包衣层还含有致孔剂，优选所述致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙二醇中的一种或几种，优选：羟丙甲纤维素。

6.权利要求2所述的软胶囊，其中的助溶剂包含丙二醇、丙三醇、异丙醇等低级醇类和/或几种醇的混合物，优选甘油；助溶剂的加入量为1% - 50%，优选：10 - 40% 。

7.权利要求2所述的软胶囊，其中的增溶剂包含乙醇、羟丙基ß - 环糊精、葡甲胺、三乙醇胺、单乙醇胺或二乙醇胺，优选羟丙基ß - 环糊精；增溶剂加入量为0.1% - 20%，优选：1%- 10% 。

8.权利要求2所述的软胶囊，其中的助悬剂包含PEG4000， PEG6000及固态的聚乙二醇、甘油三酸酯、甘油二酸酯、甘油单酸酯或卵磷脂，优选PEG6000或卵磷脂；加入量为1% -10%，优选：2% - 6% 。

9.权利要求2任一项所述的软胶囊，其中所述的替格瑞洛的含量为1% - 20%，优选：3 -10% 。

10.权利要求1 - 9任一项所述软胶囊的制备方法，将替格瑞洛和溶解剂、稀释剂、助溶剂、助悬剂、增溶剂、表面活性剂中的一个和/或多个，混合制得溶液型、混悬液型或乳液型内容物，采用软胶囊制备方法制备肠溶缓释软胶囊。