CN105012264B - 丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种丙戊酸钠缓释片剂，还公开了该缓释片剂的处方和制备工艺。该缓释片剂能够在24小时内持续并稳定地释放药物，使患者服药后获得更平稳的血药浓度，降低副作用，增加患者的顺应性，且本发明缓释片剂的制备工艺简单，便于工业生产。

Description

丙戊酸钠缓释片及其制备工艺和用途

技术领域

本发明涉及丙戊酸钠缓释片剂及其制备工艺和用途。

背景技术

丙戊酸及其衍生物属于一线抗癫痫药物，被机体吸收后均以丙戊酸的形式发挥作用，拥有广泛的抗痫谱，可用于治疗癫痫小发作、肌阵挛发作、全身性发作、部分运动性发作、失神性发作和婴儿痉挛等。如今丙戊酸及其衍生物的治疗领域还在进一步扩大，除了抗癫痫外，经FDA通过的适应症还包括双相性情感障碍和偏头痛。

临床上，丙戊酸及其相关盐的有效血药浓度通常在40～100μg/ml范围内，但由于其具有较短的生物半衰期，因此，使用该药物治疗时通常需要一日多次给药（例如每日三次）以维持足够的血药浓度。但是，由于给药过于频繁，会造成患者服药的顺应性下降，从而影响治疗的效果。因此对丙戊酸及其衍生物的缓释制剂开发具有非常重要的现实意义。

但是，丙戊酸的不同的盐在吸湿性和稳定性上具有非常大的差异，丙戊酸镁和双丙戊酸钠吸湿性极小，有报道称一份丙戊酸镁样品原水分3.14%，放置4年后测定水分仅为3.72%；而丙戊酸钠却具有极强的吸湿性，丙戊酸钠在相对湿度53%的环境中，放置一晚，该丙戊酸钠样品会完全溶化，吸收水分达43%。正是由于丙戊酸钠的强吸湿性和不稳定的特点导致其固体制剂开发难度非常大，所以目前丙戊酸钠在制剂开发上，被用于制备液体制剂（如注射剂或口服液）的报道非常多，而固体制剂的报道却非常少。市场上大都开发吸湿性低、稳定性好的双丙戊酸钠或丙戊酸镁的缓控释片：

经检索发现，仅两篇专利文献报道了以丙戊酸钠为原料制备缓释制剂：其中，US5019398公开了丙戊酸钠缓释片，但文中的丙戊酸钠缓释制剂，所能达到的缓释时间仅为8小时，释放速度过快；另外，CN97198537中公开的丙戊酸钠缓释微球，其所采用的制备工艺非常复杂，生产过程中辅料需要高温熔融，同时在特定条件下进行喷雾制剂，此工艺不仅对生产条件要求高，还会导致丙戊酸钠在高温溶解过程中不稳定、产生杂质。

从现有公开技术情况来看，已知的丙戊酸或其衍生物缓释制剂还有以下不足：

1、生产工艺苛刻，环境条件要求严格。由于丙戊酸钠的强吸湿性，用于制备固体制剂时对生产条件要求非常苛刻（需要严格控制环境温度与湿度），湿度必须至少控制在20%左右，如此苛刻的生产条件，会导致生产环节能耗显著增加和工艺难度显著增加，而高能耗会导致高成本，非常不利于工业化大生产；

2、处方繁杂，辅料种类多、用量大。现有技术基本为了达到较好的释药效果，常常需要使用多种阻释材料配伍来调节药物的释药性能，这就会导致制剂的处方复杂或是用量较多，引入杂质的机会更多，增加制剂成本和制剂难度；

3、释药时间达不到24小时，一日仍需多次服用。现有技术中，并没有24小时的丙戊酸钠缓释片剂的文献报道，有公开文献报道的仅为8小时释药；

4、释药效果不理想，释药均匀度较差。现有工艺的缓释片的药物释放均匀度不够理想，血药浓度波动较大，不利于临床治疗；

我们知道，对于缓释骨架片而言，其释药过程包含药物从水化凝胶层向外扩散和凝胶溶蚀两个步骤。在研究时我们发现，凝胶层溶蚀的程度和速度取决于所用凝胶材料的整体性能，同时也与药物和其他辅料的溶解性相关，这些综合因素决定着骨架片的释药行为和释药机制，而其中还涉及到型号不同的HPMC由于所含基团数目的差别，会具有不同的水化速度，另外，药物和其他辅料的性质不同还会造成在不同骨架中的释药速度差别很大，这是药物和各种辅料综合作用的结果。所以对于辅料和阻释材料的种类、型号、用量的选择是需要经过合理的实验设计、筛选、论证后才能确定。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能在24小时内平稳释药的丙戊酸钠缓释片剂及其制备工艺和用途。

本发明提供的丙戊酸钠缓释片剂，它是由丙戊酸及丙戊酸钠作为活性成分，加上药学上常用的辅料，配伍高粘度级羟丙甲基纤维素制备而成。

所述的丙戊酸的用量为总片重的15.0%-27.2%，优选为18.6%-23.6%；丙戊酸钠的用量为总片重的34.6%-62.4%，优选为42.7%-54.1%。

所述的高粘度级羟丙甲基纤维素粘度范围80000～120000mPa·s，型号为K100M，其用量为总片重的12.0%-19.2%，优选12.0%-17.1%。

所述的药学上常用的辅料由填充剂、助流剂、润滑剂组成。其中，填充剂为总片重的2.4%-19.2%，优选4.5%-16.0%；助流剂为总片重的0.9%-8.3%；润滑剂为总片重的0.2%-0.5%。

其中，填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、预胶化淀粉中一种或任意组合，优选微晶纤维素。

其中，助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、玉米淀粉中的一种或任意组合；优选微粉硅胶。

其中，润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、氢化植物油中的一种或任意组合，优选滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠中的任意一种。

进一步地，所述制剂由如下重量配比之一的原辅料制备而成：

本发明还提供了上述缓释制剂的制备工艺，包括如下步骤：

（1）按配比称取丙戊酸钠和辅料；

（2）取丙戊酸钠、羟丙甲基纤维素、填充剂混合均匀，然后向该混合物中加入丙戊酸和适宜溶剂，混合均匀制粒；

（3）所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后，压片，即得缓释片。

进一步地，步骤（2）中所述溶剂选自乙醇、异丙醇、水中的任意一种或任意组合，优选乙醇，更优选95%乙醇。

本发明还提供了上述缓释制剂在制备治疗癫痫、双向性情感障碍和偏头痛药物中的用途。

根据需要，本发明的缓释制剂还可进一步包薄膜衣，制备成为包衣制剂。

本发明通过不同辅料种类和比例的研究后，创造性地单独使用高粘度级的羟丙甲纤维素作为丙戊酸钠缓释片的阻滞剂，不仅克服了羟丙甲纤维素K100M由于粘度太高在丙戊酸钠缓释制剂处方中并不被优选或单独使用的技术偏见，还使用具有强吸湿性的丙戊酸钠制造出了能够24小时平稳释药的丙戊酸钠固体制剂。

本发明的缓释制剂的有益效果如下：

（1）本发明缓释制剂的制备工艺简单，对生产环境、设备条件要求低，辅料种类和用量少，降低了生产成本，非常适于工业生产。丙戊酸钠是一种强吸湿性化合物，如需制备成固体制剂，在生产过程中常常需要对生产环境的温度和湿度做严格的控制。而本发明的缓释制剂，在制备过程中无需专门控制生产环境的温度和湿度，也能够生产制备得到合格的丙戊酸钠缓释制剂，巧妙地克服了现有技术制剂处方复杂、对生产条件要求苛刻而造成生产成本高、能耗高和引入杂质机会多的缺陷。

（2）本发明创造性地单独使用了羟丙甲纤维素K100M，克服了现有技术中高粘度羟丙甲纤维素K100M无法单独适用于24小时内缓释的丙戊酸钠制剂的技术偏见。

（3）本发明的缓释制剂能够在24小时内持续释放药物。本发明克服了现有技术中丙戊酸钠无法制备成为固体制剂，缓释效果也仅为8小时左右，无法达到24小时的技术难题。患者服用本发明的缓释制剂时，一天仅需服药一次，增加了患者服药的顺应性。

（4）本发明的缓释制剂释药速度稳定、持续。本发明相比于现有的其它缓释制剂具有更平稳的血药浓度，大大降低了副作用，增加了用药的安全性，且从本发明的释药曲线图可以看出，本发明的缓释制剂克服了现有技术中缓释制剂释药速度不平稳、释药不完全的缺陷。

本发明对涉及到的纤维素衍生物类中的羟丙甲基纤维素（HPMC）品种型号作如下说明：HPMC K4M的粘度范围为3000～5600mPa·s；HPMC K10M的粘度范围为8000～12000mPa·s；HPMC K15M的粘度范围为11250～21000mPa·s；HPMC K100M的粘度范围为80000～120000mPa·s。

以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变和变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

附图说明

图1实施例1中处方1-6的体外释放曲线；

图2实施例3中处方7-11的体外释放曲线；

图3实施例3中处方12-21的体外释放曲线；

具体实施方式

实施例1

制备工艺：按表1中的用量将丙戊酸钠、羟丙甲基纤维素和微晶纤维素过60目筛进行混合。将液态丙戊酸和95%乙醇加入上述混合物中，制软材，过20目筛制湿颗粒，于60℃下干燥2h，用20目筛整粒。所得颗粒加入微粉硅胶和润滑剂混合均匀后，压片，既得缓释片。

表1丙戊酸钠缓释片（1000片）

体外释放测定：

选用中国药典2010年版附录XD释放度测定法第一法，以900ml磷酸盐缓冲溶液（pH6.8）为释放介质，转速为60转/分，在预定时间点（1，2，3，4，5，6，8，10，12，16，20，24h）取样，测定丙戊酸浓度。以时间(h)为横坐标，累计释放度（%）为纵坐标，绘制释放曲线。释放度结果见表2。

表2处方释放度测定

根据表2的释放结果表明，上述丙戊酸钠缓释片能够在24小时内平稳释放，且释放完全，并且处方1～6之间的具有相似的释放效果。

实施例2

采用实施例1中的丙戊酸钠缓释片进行稳定性研究，考察用该处方工艺制得的丙戊酸钠缓释片在40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月的稳定性。分别于第0、1、2、3、6月按表9中项目测定，测定结果为实施例1中各处方下选取的样本的测定结果均值。

表3实施例1处方稳定性考察

以上稳定性试验结果表明，按实施例1中处方制备的缓释片经过6个月的加速试验，各项指标均达标，其稳定性符合要求。

实施例3

制备工艺：按表4和表7中的用量，将丙戊酸钠、阻滞剂和填充剂过60目筛进行混合。将液态丙戊酸和95%乙醇加入上述混合物中，制软材，过20目筛制湿颗粒，于60℃下干燥2h，用20目筛整粒。所得颗粒加入微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀后，压片，既得缓释片。

表4丙戊酸钠缓释片的处方（1000片）

处方	7	8	9	10	11
						丙戊酸钠（g）	333	333	333	333	333
丙戊酸（g）	145	145	145	145	145
						HPMC E5（g）	-	-	-	-	-
HPMC K4M（g）	100	-	-	-	-
						HPMC K10M（g）	-	100	-	-	-
HPMC K15M（g）	-	-	100	-	-
						HPMC K100M（g）	-	-	-	100	100

微晶纤维素（g）	50	50	50	50	-
						乳糖（g）	-	-	-	-	-
微粉硅胶（g）	50	50	50	50	50
						硬脂酸镁（g）	2	2	2	2	2
每片总重（g）	0.68	0.68	0.68	0.68	0.63

表5丙戊酸钠缓释片的处方（1000片）

处方	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21
											丙戊酸钠（g）	333	333	333	333	333	333	333	333	333	333
丙戊酸（g）	145	145	145	145	145	145	145	145	145	145
											HPMC K100M（g）	100	50	150	100	100	80	150	100	100	100
微晶纤维素（g）	50	50	50	15	150	50	100	60	50	50
											微粉硅胶（g）	50	50	50	50	50	50	50	50	10	30
硬脂酸镁（g）	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
											每片总重（g）	0.68	0.63	0.73	0.64	0.78	0.66	0.78	0.69	0.64	0.66

体外释放测定：

选用中国药典2010年版附录XD释放度测定法第一法，以900ml磷酸盐缓冲溶液（pH6.8）为释放介质，转速为60转/分，在预定时间点（1，2，3，4，5，6，8，10，12，16，20，24h）取样，测定丙戊酸浓度。以时间(h)为横坐标，累计释放度（%）为纵坐标，绘制释放曲线。释放度结果见表6和表7。

表6释放度测定

表7释放度测定

数据结果分析：

表6中处方7、8、9、11在每个时间点对应的释放度与处方10（本发明处方）在每个时间点对应的释放度使用单因素方差分析进行比较（n=3），P值小于0.05，均具有统计学差异。从释放结果可以看出，处方7、8、9的释放过快，在12小时内即释放90%以上，近乎完全，根本满足不了在24小时内缓释发挥药效的效果；处方11的释放过缓且在24小时内释放不超过85%，仍滞留大量药物未释放。而本发明处方中羟丙甲基纤维素K100M与微晶纤维素配合使用能满足在24小时内缓释且释放完全的效果。

表7中处方12和处方17-21为本发明处方，且处方12与处方13～21在每个时间点对应的释放度使用单因素方差分析进行比较（n=3），与处方13～16之间P值小于0.05，具有统计学差异，与处方17～21之间P值大于0.05，不具有统计学差异。从释放结果看出，处方13、16的释放过快，在12小时内即释放85%以上，近乎完全，满足不了在24小时内缓释发挥药效的效果；处方14、15的释放过缓且在24小时内释放不超过85%，骨架内仍滞留大量药物未释放至药效不能充分发挥，而本发明可以使丙戊酸钠在24小时内缓释且释放完全。但是，处方组合如果超出一定含量范围则会导致药物释放过快，如处方13中羟丙甲基纤维素K100M含量低于12.0%，处方16中微晶纤维素含量高于19.2%；或是释放不完全，如处方14中羟丙甲基纤维素K100M含量高于19.2%，处方15中微晶纤维素含量低于2.4%。另外，处方12与17～21的释放结果之间无统计学差异，则说明羟丙甲基纤维素K100M含量在12.0%～19.2%范围内并且微晶纤维素含量在2.4%～19.2%范围内的组合可以满足药物在24小时内缓释且释放完全的效果。

结论：本发明不仅克服了现有技术的偏见（丙戊酸钠不易于制备固体制剂且HPMCK100M无法单独用于制备丙戊酸钠缓释片），而且得到了比现有技术释放效果更好的丙戊酸钠缓释片。

Claims (7)

1.一种丙戊酸钠缓释片剂，其特征在于：所述制剂由如下重量配比之一的原辅料制备而成：

丙戊酸钠 42.7%～54.1%

丙戊酸 18.6%～23.6%

HPMC K100M 12.0%～17.1%

微晶纤维素 4.5%～16.0%

微粉硅胶 0.9%～8.3

润滑剂 0.2%～0.5%。

2.根据权利要求1所述的丙戊酸钠缓释片剂的制备方法，其特征在于它包含如下步骤：（1）按配比称取丙戊酸钠和辅料；（2）取丙戊酸钠、羟丙甲基纤维素、填充剂混合均匀，然后向该混合物中加入丙戊酸和适宜溶剂，混合均匀制粒；（3）所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后，压片，即得缓释片。

3.根据权利要求2所述的丙戊酸钠缓释片剂的制备方法，其特征在于： 步骤（2）中所述适宜溶剂选自乙醇、异丙醇、水中的任意一种或任意组合。

4.根据权利要求2所述的丙戊酸钠缓释片剂的制备方法，其特征在于： 步骤（2）中所述适宜溶剂为乙醇。

5.根据权利要求2所述的丙戊酸钠缓释片剂的制备方法，其特征在于： 步骤（2）中所述适宜溶剂为95%乙醇。

6.根据权利要求1所述的丙戊酸钠缓释片剂，其特征在于： 所述的缓释片剂还可进一步包薄膜衣，制备成为包衣制剂。

7.根据权利要求1所述的丙戊酸钠缓释片剂，其特征在于：其具有在制备治疗癫痫、双向性情感障碍和偏头痛药物中的用途。