CN102988993A - 复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法。该辅料组成含有黏合剂、润滑剂、助流剂，具体是用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机于50℃一步制备阿司匹林的单独颗粒，用5％～15％羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机于60℃一步制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒，内外加总量为1％～5％十二烷基硫酸钠，外加4％～12％微晶纤维素。通过筛选主要辅料和优化工艺条件，解决了复方对乙酰氨基酚片时黏冲、碎片、贮存期间游离水杨酸超标的问题。

Description

复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法

技术领域本发明涉及医药领域，具体是复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法。

背景技术复方对乙酰氨基酚片含有对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因，是一组方确定并广泛应用的解热镇痛药，用于感冒或流感引起的发热、头痛；也用于缓解轻、中度疼痛如关节痛、神经痛、牙痛、月经痛、肌肉痛等。其中对乙酰氨基酚和阿司匹林均能抑制前列腺素合成，具有解热镇痛作用；咖啡因为中枢兴奋药，能增强药物的解热镇痛作用。

以往复方对乙酰氨基酚片均采用常规的辅料组成，并用传统工艺制备。辅料多采用淀粉、酒石酸或枸橼酸、滑石粉等传统辅料，生产中多采用槽型混合机制软材、摇摆颗粒机制粒、箱式干燥箱干燥。近年来，药品生产企业经过GMP改造后，设备已经更新，再采用常规的辅料已不能适应新设备的要求；再有由于对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因三者混合后会产生低共熔现象，导致黏冲，虽然制粒时采取对乙酰氨基酚和咖啡因一起混合制粒、阿司匹林单独制粒的办法，但采用常规的辅料制得的对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒再与阿司匹林的单独颗粒混合后，在压片时仍会产生黏冲现象，轻者导致片剂外观不合格，重者导致生产不能顺利进行；还有对乙酰氨基酚可压性差，不易制粒和压片；另有制得的复方对乙酰氨基酚片质量不稳定，产品的脆碎度不好，贮存期间游离水杨酸超出标准规定而导致产品不合格。

复方对乙酰氨基酚片生产中黏冲和产品贮存期间游离水杨酸超标是药品生产企业多年来的一个难题，为此许多人开展了含有阿司匹林制剂的相关工艺和质量研究工作。白寅娟等用正交设计法探讨了复方乙酰水杨酸片的最佳生产工艺(黑龙江医药，2006.1)，得出了最佳工艺条件为赋形剂用量0.02g、浆糊浓度22％、浆糊用量40g、湿混时间15分钟，但该条件采用22％的浆糊，生产难以操作；万先伦等应用聚乙烯吡咯烷酮制备复方乙酰水杨酸片(贵州医药，2007.9)，该法用16％的聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制粒；饶光玲等用聚乙二醇制备复方乙酰水杨酸片(贵阳医学院学报，2009.1)，以18％、20％聚乙二醇4000乙醇液制粒，后二者均采用试验室仪器和设备制备，不适于工业化大规模生产，况且聚乙二醇4000的凝点仅为50～54℃，在压片过程中，很易熔化，反而加重了黏冲现象。目前这些研究结果，很难应用于大规模生产。

发明内容

在复方药物中，当各药物成分组成确定后，辅料的筛选和组成尤为重要，其不仅关系到制剂能否实现，更影响到药品质量甚至疗效。因而，本发明重点筛选了复方对乙酰氨基酚片的主要辅料和组成及其制备方法。

本发明通过筛选主要辅料和优化辅料组成以及制备方法的改进，成功地解决了复方对乙酰氨基酚片生产过程中黏冲、碎片和游离水杨酸超标的问题。

本发明制备和检验复方对乙酰氨基酚片时，采用的设备和仪器如下：HLSG250型湿法制粒机、YK-160型摇摆式颗粒机、FLB-120型沸腾干燥制粒机、HD-800A型多向运动混合机、ZP45A型旋转式压片机、BE-TH-225D3型微电脑恒湿恒温试验箱、FT-2000型脆碎度检查仪、ZB-1C型智能崩解仪。

辅料筛选过程中，基于对药学知识的认识并参照有关文献，筛选出的辅料包括枸橼酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、轻质液体石蜡、β-环糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠。

试验中探讨了多种试验条件。黏合剂选择：用12％～18％淀粉糊作阿司匹林单独颗粒以及对乙酰氨基酚和咖啡因混合颗粒的黏合剂；用18％聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂；用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂；用5％～15％羟丙甲纤维素水溶液作对乙酰氨基酚和咖啡因混合颗粒的黏合剂。外加辅料及润滑剂选择：用二氧化硅作润滑剂；用滑石粉作润滑剂；用润有轻质液体石蜡的滑石粉作润滑剂；内外加总量为1％～5％十二烷基硫酸钠作润滑剂和崩解、溶出促进剂；内、外加淀粉；外加预胶化淀粉；外加4％～12％微晶纤维素；外加4％淀粉与4％微晶纤维素。制粒工艺选择：采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机干燥颗粒；采用沸腾干燥制粒机一步制粒。

试验发现，用12％～18％淀粉糊作阿司匹林单独颗粒以及对乙酰氨基酚和咖啡因混合颗粒的黏合剂，压片时黏冲；采用文献方法用18％聚乙二醇6000乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，压片时黏冲较重；用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，用12％～18％淀粉糊作对乙酰氨基酚与咖啡因的混合颗粒的黏合剂，压片时黏冲减轻；用12％～18％淀粉糊作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，用5％～15％羟丙甲纤维素水溶液作对乙酰氨基酚和咖啡因混合颗粒的黏合剂，压片时黏冲减轻；用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，用5％～15％羟丙甲纤维素水溶液作对乙酰氨基酚和咖啡因混合颗粒的黏合剂，压片时无黏冲现象，制得的片子外观光滑美观。用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作阿司匹林单独颗粒的黏合剂，聚乙烯吡咯烷酮K30的浓度5％时，制得的颗粒细粉过多，浓度15％时，制得的颗粒又过于坚硬，以10％浓度较好；聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液的乙醇浓度30％时，含水量过多，不易干燥，浓度70％时，颗粒又疏松，细粉太多，以50％浓度较好；用5％～15％羟丙甲纤维素水溶液作对乙酰氨基酚和咖啡因混合颗粒的黏合剂，5％的浓度时，制得的颗粒过于松散，细粉太多，用15％的浓度时，制得的颗粒又过于坚硬，采用10％浓度较好。用滑石粉作润滑剂，黏冲现象较重；用二氧化硅作润滑剂，改变不了黏冲现象；用润有轻质液体石蜡的滑石粉作润滑剂，黏冲现象加重；内外加总量为1％～5％十二烷基硫酸钠作润滑剂和崩解、溶出促进剂，可以改变黏冲，又有利于崩解和溶出，采用3％较好；外加淀粉、外加预胶化淀粉，对于改变黏冲有一定作用；外加4％～12％微晶纤维素，黏冲现象随其用量增加显著减轻，采用8％较好；外加4％淀粉与4％微晶纤维素不如单加微晶纤维素好。采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机干燥制备阿司匹林的单独颗粒以及对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒，制得的颗粒压片时黏冲；采用采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机干燥制备阿司匹林的单独颗粒，采用沸腾干燥制粒机一步制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒，压片时黏冲减轻；采用沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒，采用湿法制粒机混料、摇摆式颗粒机制粒、沸腾干燥制粒机干燥制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒，压片时黏冲减轻；采用沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒以及对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒，压片时无黏冲现象。

优化的条件如下，用10％聚乙烯吡咯烷酮K3050％乙醇溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒；用10％羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒；内外加总量为3％十二烷基硫酸钠；外加8％微晶纤维素。采用10％聚乙烯吡咯烷酮K3050％乙醇溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备阿司匹林的单独颗粒，可使阿司匹林表面包裹一层聚乙烯吡咯烷酮K30，增加了阿司匹林的稳定性，同时又有助于药物崩解和溶出。采用10％羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机一步制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒，可使对乙酰氨基酚和咖啡因表面包裹一层羟丙甲纤维素，避免了阿司匹林和对乙酰氨基酚、咖啡因三者直接接触而导致的低共熔现象，而且制得的颗粒细小、整齐，利于压片，同时又有助于药物崩解和溶出。加入十二烷基硫酸钠可促进崩解和药物溶出，并起到润滑助流作用，防止黏冲。采用微晶纤维素可增加可压性，并有填充稀释和助流作用，使压得的片子表面光滑美观。

采用上述优化的条件，经放大生产验证可行。生产上用ZP45A型旋转式压片机压片，每分钟20～28转，每分钟产1800～2520片，连续生产100万片复方对乙酰氨基酚片再无黏冲现象，质量符合卫生部部颁标准WS₁-67(B)-89和中国药典2005年版二部标准，产品质量稳定，贮存期间产品质量无变化。

按中国药典2005年版附录《药物稳定性试验指导原则》和卫生部部颁标准WS₁-67(B)-89和中国药典2005年版二部标准，对按实施例1所述条件制得的连续三个批号的产品进行了稳定性加速试验和长期试验，并与对照例制得的样品和市售品做了比较。

1、检查标准卫生部部颁标准WS₁-67(B)-89和中国药典2005年版二部。

2、检查项目

2.1外观为白色片。

2.2游离水杨酸＜0.4％。

2.3脆碎度＜1％。

2.4崩解时限符合规定

2.5含量每片含对乙酰氨基酚(C₈H₉NO₂)与阿司匹林(C₉H₈O₄)均应为标示量的95.0～105.0％；含咖啡因(C₈H₁₀N₄O₂·H₂O)应为标示量的90.0～110.0％。

3、试验样品

3.1按实施例1所述条件制得的三批样品，批号090701、090702、090703。

3.2对照例制得的样品，批号S090701。

3.3从药店购得的市售品，批号090604。

4、试验条件

4.1加速试验按市售包装，在温度30℃±2℃，相对湿度60％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳定性检查项目检测，并与0月比较。

4.2长期试验按市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月末取样一次，按稳定性检查项目进行检测，并与0月比较。

5、试验结果稳定性加速结果见表1，稳定性长期试验结果见表2。

表1稳定性加速试验结果

表2稳定性长期试验结果

从表1和表2检验数据可以看出，按本发明实施例1所述条件制备的连续三个批号的样品，经稳定性加速试验6个月和稳定性长期试验24个月，均符合卫生部部颁标准WS₁-67(B)-89和中国药典2005年版二部标准，与零月数值基本一致，表明本发明复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法可行，制得的产品质量稳定。而对照例样品稳定性加速试验6个月、稳定性长期试验18个月时游离水杨酸就已超标，片剂外观颜色发生变化，同时阿司匹林含量下降；市售品稳定性加速试验2个月、稳定性长期试验12个月时游离水杨酸就已超标，片剂外观颜色发生变化，同时阿司匹林含量下降，不符合卫生部部颁标准WS₁-67(B)-89和中国药典2005年版二部标准的要求。

具体实施方式本发明可用下面的实施例加以说明。

实施例1：

处方：

制备：将阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因分别粉碎成细粉，过80目筛，备用。称取处方量的阿司匹林，加入溶有枸橼酸的10％聚乙烯吡咯烷酮K3050％的乙醇溶液，经沸腾干燥制粒机于50℃一步制粒、干燥，制得阿司匹林的单独颗粒，备用。称取处方量的对乙酰氨基酚、咖啡因、1/2处方量的十二烷基硫酸钠、2/3处方量的淀粉，混合均匀，加入10％羟丙甲纤维素水溶液经沸腾干燥制粒机于60℃一步制粒、干燥，制得对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒。将上述两种颗粒混合，加入微晶纤维素和剩余的淀粉、十二烷基硫酸钠，过14目筛整粒，混合均匀，用φ12mm平冲压片，即得。

实施例2：

处方：

制备：

将阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因分别粉碎成细粉，过80目筛，备用。称取处方量的阿司匹林，加入溶有枸橼酸的5％聚乙烯吡咯烷酮K3070％的乙醇溶液，经沸腾干燥制粒机于50℃一步制粒、干燥，制得阿司匹林的单独颗粒，备用。称取处方量的对乙酰氨基酚、咖啡因、1/2处方量的十二烷基硫酸钠、2/3处方量的淀粉，混合均匀，加入15％羟丙甲纤维素水溶液经沸腾干燥制粒机于60℃一步制粒、干燥，制得对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒。将上述两种颗粒混合，加入微晶纤维素和剩余的淀粉、十二烷基硫酸钠，混合均匀，过14目筛整粒，用φ12mm平冲压片，即得。

对照例：传统处方和工艺

处方：

制备：

将阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因分别粉碎成细粉，过80目筛，备用。称取处方量的阿司匹林，加入溶有枸橼酸的15％的淀粉浆适量制成软材，过16目筛制粒，于55℃沸腾床干燥，制得阿司匹林的单独颗粒，备用。称取处方量的对乙酰氨基酚与咖啡因，混合均匀，加入15％淀粉浆适量制成软材，过14目筛制粒，于65℃沸腾床干燥，制得对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒。将上述两种颗粒混合，加入其余辅料，过14目筛整粒，混合均匀，用φ12mm平冲压片，即得。

Claims (5)

1.复方对乙酰氨基酚片主要辅料的筛选和组成及其制备方法，该辅料组成含有黏合剂、润滑剂、助流剂。

2.如权利要求1所述，筛选的辅料范围是枸橼酸、淀粉、二氧化硅、滑石粉、轻质液体石蜡、β-环糊精、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠。

3.如权利要求1所述，筛选的主要辅料组成及其浓度或用量范围是，用5％～15％的聚乙烯吡咯烷酮K3030％～70％乙醇溶液作黏合剂制备阿司匹林的单独颗粒，用5％～15％羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒，内外加总量为1％～5％十二烷基硫酸钠作润滑剂和崩解、溶出促进剂，外加4％～12％微晶纤维素。

4.如权利要求1所述，优选的主要辅料组成及其浓度或用量范围是，用10％的聚乙烯吡咯烷酮K3050％乙醇溶液作黏合剂制备阿司匹林的单独颗粒，用10％羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒；内外加总量为3％十二烷基硫酸钠作润滑剂和崩解、溶出促进剂；外加8％微晶纤维素。

5.如权利要求1所述，用10％的聚乙烯吡咯烷酮K3050％乙醇溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机于50℃一步制备阿司匹林的单独颗粒，用10％羟丙甲纤维素水溶液作黏合剂经沸腾干燥制粒机于60℃一步制备对乙酰氨基酚和咖啡因的混合颗粒。