CN111904924A - 化合物降低对乙酰氨基酚引起的肝毒性的用途及复方组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物降低对乙酰氨基酚引起的肝毒性的用途及复方组合。本发明公开了一种化合物在制造降低由对乙酰氨基酚所引起的肝毒性的药剂上的用途，该化合物选自由下列所组成的群组：甘露醇、三氯蔗糖、薄荷醇、丙烯酸树脂S100、聚氧乙烯聚氧丙烯、微晶纤维素及其任意组合，以降低由对乙酰氨基酚所引起肝毒性的副作用。

Description

化合物降低对乙酰氨基酚引起的肝毒性的用途及复方组合
本申请为2013年11月13日提交中国专利局、申请号为201380058666.6、 发明名称为“无肝副作用的对乙酰胺基酚新复方组合”的中国专利申请的分案 申请。
技术领域
本发明涉及一种无肝副作用的对乙酰氨基酚(Acetaminophen，APAP)复方 组合，特别涉及一种将对乙酰氨基酚合并使用具有抑制细胞色素P450 2E1(CYP2E1)酵素活性的一种或其任意组合安全、药学上可接受的常用赋型剂， 以降低由对乙酰氨基酚所引起的肝毒性等副作用的对乙酰氨基酚复方。
背景技术
对乙酰氨基酚(Acetaminophen，俗称普拿疼)，又称为扑热息痛(paracetamol) 或N-乙酰-对-氨基苯酚(N-acetyl-para-aminophenol，简称APAP)，是市面上使 用最普遍的解热镇痛剂，每年经常有许多因APAP使用不当而中毒或用于自杀 的案例发生。APAP引起的肝脏损伤是造成重症及死亡的最主要因素。已有许 多的临床经验证明APAP的肝毒性是可以预防的，早期的诊断和实时的给予解 毒剂N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)简称NAC可有效预防肝毒性的发生。
对乙酰氨基酚服药过量的早期发现是有必要的，因为在中毒后的8小时内 给予解毒剂可达到最佳的预后效果。药物中毒的早期征兆包括身体不适、恶心 和呕吐，但有些病人对乙酰氨基酚的血中浓度已达中毒浓度且肝功能也有明显 异常，初期仍无症状(第一期)，肝毒性的征兆如腹痛、持续呕吐、黄胆、右 上腹疼痛等，是在大量摄取后的24～48小时才会变得比较明显(第二期)。血清的 转胺酶通常是在服用后的16小时开始上升，伴随着临床症状开始出现。第三期 大约是在服用后的3-4天才开始出现，此时肝损伤的程度和预后情形就可以被 预估出来。肝毒性的症状可以从轻微的症状伴随着肝功能值上升(AST＞ 1,000IU/L)到严重的猛暴性肝炎并发代谢性酸中毒、黄疸、低血糖、AST＞ 10,000IU/L、凝血异常及肝脑病变等。第四期会引发寡尿性肾衰竭，严重者会 导致死亡。
有些对乙酰氨基酚中毒的病人其肝脏的伤害很轻，却有严重的肾毒性产生， 主要是因APAP直接在肾小管上的细胞色素P-450s(cytochrome P450s，简称 CYPs)代谢造成肾毒性。但急性肾衰竭也有可能是因急性肝衰竭产生的肝肾症 候群，此时可以利用钠的排泄分率(fraction excretion of Na，简写FeNa)来分辨 是原发性肾损伤(FeNa＞1)或是肝肾症候群(FeNa＜1)。FeNa的计算公式：
(尿液钠离子浓度÷尿液肌酸酐浓度)÷(血清钠离子浓度÷血清肌酸酐 浓度)×100，(即(Sodiumurinary÷Creatinineurinary)÷(Sodiumplasma÷ Creatinineplasma)×100)。
对乙酰氨基酚口服后1～2小时可达尖峰血中浓度，大部分是从肝脏代谢， 90％以上是与葡糖苷酸(glucuronide)和硫酸盐(sulfate)结合形成无毒性的代 谢产物。只有小于5％是经由不同的CYPs代谢，包括：CYP2E1、CYP1A2及 CYP3A4，其中CYP2E1与CYP1A2是主要代谢酵素。经由这些酵素代谢所产生 的代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinoneimine，简称 NAPQI)(如图1)是活性很强的亲电物质(electrophile)。在正常情况下，NAPQI 会立即和细胞内的葡糖苷酸(glutathione)反应形成无毒的硫醇化合物(mercaptide)。当对乙酰氨基酚使用过量时，使得细胞内葡糖苷酸(glutathione) 的消耗速率大于合成速率，细胞内葡糖苷酸(glutathione)含量低于正常的30％ 时，NAPQI便会和细胞内含有半胱氨酸(cysteine)的大分子或核苷酸结合， 导致肝细胞损伤。从细胞组织染色可以证明在肝细胞坏死前，NAPQI会和半胱 氨酸(cysteine)的硫醇基在肝小叶中心区域形成共价键结。
对于有肝脏疾病、酗酒、或是有服用会诱导肝脏细胞色素P450酵素活性， 如:卡马西平(Carbamazepine)、乙醇(Ethanol)、异烟肼(Isoniazid)、苯巴比 妥(Phenobarbital)(可能是其他巴比妥酸盐(barbiturates))、苯妥英(Phenytoin)、 苯磺唑酮(Sulfinpyrazone)、磺脲类药物(Sulfonylureas)、利福平(Rifampin)、 扑米酮(Primidone)等药物的病人均属于会引起APAP严重肝毒性的高危人群。 此时病人若有成人呼吸窘迫症候群、脑水肿、无法控制的出血、感染或多器管 衰竭等并发症产生时，就很容易造成死亡。以酒精为例，酒精主要是由肝脏的 CYP2E1代谢，其诱发APAP中毒的机制可分为三个阶段，第一阶段是酒精和 APAP竞争肝脏CYP2E1的接受体，此时NAPQI的浓度会先降低，第二阶段是酒 精会使得CYP2E1的半衰期从7小时延长到37小时，使得肝脏CYP2E1的含量增加，此时NAPQI的浓度会慢慢回升；第三阶段是当酒精戒断时，肝脏有较多的 CYP2E1来代谢对乙酰氨基酚，使得对乙酰氨基酚的毒性代谢产物明显增加， 造成肝细胞损伤。近年来研究证实，利用二烯丙基硫醚(diallyl sulfide)可有 效预防对乙酰氨基酚在小鼠体内所引起的肝毒性伤害，并进一步发现二烯丙基 硫醚(diallyl sulfide)具有抑制CYP2E1酵素活性作用，推论二烯丙基硫醚(diallyl sulfide)预防对乙酰氨基酚引起的肝毒性的伤害，其保护机制应是通过抑制对 乙酰氨基酚产生活性中间产物NAPQI；先前研究证实通过抑制肝细胞中还原性 葡糖苷酸(glutathione)的消耗，从而减轻NAPQI导致的氧化应激、线粒体功能 障碍和DNA损伤，减轻对乙酰氨基酚所致肝损伤，如三七(Panax notoginseng)、 腺苷(Adenosine)及其单磷酸腺苷、二磷酸腺苷和三磷酸腺苷等衍生化合物， 均可通过此保护机制有效防治对乙酰氨基酚所致的肝损伤。
利用侵入式及非侵入式方法测试大鼠肝功能，以监测肝损害的发展以及筛 选肝脏疾病，其中最常使用的方法包含测量血清中的天门冬氨酸转胺酶 (aspartateaminotransferase,AST)、丙氨酸转胺酶(alanine aminotransferase,ALT) 以及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase)数值，以及测量肝细胞产物如：胆红素 (bilirubin)、白蛋白(albumin)，以及利用量测前凝血素时间(prothrombin time)来 检测凝血因子(coagulation factors)等；肝功能定量测试是根据几乎只经过肝脏代 谢的受质在血清中的浓度而定，这些受质的清除是依肝门静脉、肝动脉血流量 以及由肝细胞对这些受质的作用而定，肝脏血流量与提供给肝脏的受质量有关， 反之，该受质的清除则决定于肝脏代谢的能力。
半乳糖(galactose)是一种具有高萃取率(extraction ratio)、90％在肝脏中代谢 的醣类，在肝脏中，半乳糖是由半乳糖激酶(galactokinase)经过差向立体异构化 反应(epimerization)，将其转换成1-磷酸葡萄糖(Glucose-1-phosphate)；半乳糖激 酶的作用反应为肝细胞中半乳糖代谢途径的速率决定步骤(rate-limiting step)。 半乳糖的高萃取率使得依赖肝脏血流量及肝脏功能的半乳糖代谢作用成为检 测肝功能最主要的方式，目前并无一定的规则来评估大鼠的残余肝功能 (residual liver function)，检测一确切化合物(如：半乳糖)的代谢能力，可推测肝 脏中一代谢作用的速率决定步骤，亦可能取得残余肝功能的代表数值。
本案发明人以半乳糖单点法测试慢性肝炎、肝硬化以及肝癌病患，结果显 示半乳糖单点法可精确测出这些肝脏疾病；半乳糖单点法已被成功的应用到测 试肝病患者排除如丙嗪(promazine)及抗生素头孢酮(cefoperazone)等药物的剩 余肝功能。此外，半乳糖单点法已在美国食品药物管理局(FDA)所出版的指南 (Guidance for Industry)中成为建议采用测试肝功能的方法之一。
由此可见，上述对乙酰氨基酚的习惯用法仍有诸多缺失，虽目前已有不少 利用药物制剂技术，添加不同辅料(excipient)作为对乙酰氨基酚剂型的改良， 如:添加矫味型辅料应用于改善口感的对乙酰氨基酚口服液等制剂，然而针对 对乙酰氨基酚的药物肝毒性副作用，至今世界仍未有无肝副作用对乙酰氨基酚 药物组合，显示已上市半世纪之久的对乙酰氨基酚药物，并非优良设计，因此， 针对对乙酰氨基酚药物，如何以不同剂量、可有效去除对乙酰氨基酚毒性代谢 物的辅料搭配，调整合适剂量于动物体内进行药效试验，以达到无肝副作用的 功效，即为本发明在此欲解决的问题。
发明内容
本案发明人鉴于上述对乙酰氨基酚的习惯用法所导致肝毒性等副作用的 缺点，极其想要加以改良创新，并经多年研究后，终于成功研发完成本无肝副 作用的对乙酰氨基酚复方。
本发明的目的即在于提供一种用以改善对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP)药物肝毒性的无肝副作用的复方组合，包含：(a)一药学有效量的对乙酰 氨基酚；及(b)一或两种以上可降低因肝脏酵素CYP2E1代谢药物所产生肝毒性 的化合物。
可选地，根据本发明的复方组合，其中所述化合物选自下列群组中的至少 一种或其任意组合：聚氧乙烯20山梨糖单月桂酸酯(Polyethylene glycol sorbitanmonolaurate；Tween 20)、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)、磷酸氢二钙(Dicalcium phosphate dihydrate)、聚氧乙烯23月桂基醚(Brij 35)、糖精(Saccharin)、甘露醇(Mannitol)、聚氧乙烯烷基醚(Cremophor RH40)、三氯蔗糖(Sucralose)、 吡咯烷酮(Crospovidone)、羟基乙酸淀粉钠(Sodium starch glycolate)、丙烯酸树 脂S100(Eudragit S100)、羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)、聚氧乙烯聚 氧丙烯(Pluronic F68)、薄荷醇(Menthol)、低取代烃丙纤维素(Low-substituted hydroxypropylcellulos)、预胶化淀粉(Pregelatinized starch)、葡萄糖水合物 NF(Dextrates NFhydrated)、柠檬酸(Citric acid)、蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)、胶态二氧化硅(Aerosil 200)、聚乙二醇单硬脂酸酯(Myrj 52)、山梨酸(Sorbic acid)、柠檬油(Lemonoil)、羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose)、山梨糖醇 (Sorbitol)、乙鲜舒泛钾(Acesulfame potassium)、羟丙甲纤维素酞酸酯 (Hydroxypropyl methylcellulose)、单水合乳糖(Lactose monohydrate)、麦芽糖糊 精(Maltodextrin)、聚氧乙烯醚(Brij 58)、聚氧乙烯硬脂酸酯(Brij 76)、吐温 80(Tween 80)、吐温40(Tween 40)、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇4000 (PEG 4000)、聚乙二醇8000(PEG 8000)、司盘60(Span 60)、苯甲酸钠(Sodium benzoate)、羟乙甲纤维素酞酸酯(Hydroxy ethylmethylcellulose)、甲纤维素酞酸 酯(Methylcellulose)、司盘80(Span 80)、甜蜜素(Sodium cyclamate)、甘油山嵛 酸酯(Glyceryl behenate)、氧化铁红(Oxide red)、甘油单硬脂酸酯(Glycerinmonostearate)、共聚维酮K28(Copovidone K28)、淀粉醋酸酯(Starch acetate)、 硬脂酸镁(Magnesium stearate)、月桂基硫酸钠(Sodium lauryl sulfate)、聚维酮 K30(Providone K30)、及聚乙二醇2000(PEG 2000)。
可选地，根据本发明的复方组合，所述化合物组成选自下列群组中的至少 一种或其任意组合，并限定其组合物的有效使用剂量：聚氧乙烯(20)山梨糖单 月桂酸酯(Polyethylene glycol sorbitan monolaurate；Tween 20其中含量为0.1～5.5 克、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)其中含量为100～1000毫克、磷酸氢 二钙(Dicalcium phosphate dihydrate)其中含量为10～1000毫克、聚氧乙烯23月 桂基醚(Brij 35)其中含量为0.1～5.5克、糖精(Saccharin)其中含量为10～2000毫 克、甘露醇(Mannitol)其中含量为0.01～5.5克、聚氧乙烯烷基醚(Cremophor RH40) 其中含量为0.1～5.5克、三氯蔗糖(Sucralose)其中含量为0.1～5.5克、吡咯烷酮 (Crospovidone)其中含量为0.1～5.5克、羟基乙酸淀粉钠(Sodium starch glycolate) 其中含量为0.1～5.5克、丙烯酸树脂S100(Eudragit S100)其中含量为0.17～5.5 克、羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium)其中含量为0.1～5.5克、聚氧乙烯 聚氧丙烯(Pluronic F68)其中含量为1.0～5.5克、薄荷醇(Menthol)其中含量为 10～1000毫克、低取代烃丙纤维素(Low-substituted hydroxypropyl cellulos)其中 含量为0.1～1.0克、预胶化淀粉(Pregelatinized starch)其中含量为1.0～5.5克、葡 萄糖水合物NF(Dextrates NFhydrated)其中含量为0.1～5.5克、柠檬酸(Citric acid) 其中含量为0.01～8.0克、蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)其中含量为1.0～5.5 克、胶态二氧化硅(Aerosil 200)其中含量为0.1～5.5克、聚乙二醇单硬脂酸酯 (Myrj 52)其中含量为1.0～5.5克、山梨酸(Sorbic acid)其中含量为5～1000毫克、 柠檬油(Lemon oil)其中含量为0.1～5.5克、羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose)其中含量为0.1～5.5克、山梨糖醇(Sorbitol)其中含量为0.1～5.5克、乙 鲜舒泛钾(Acesulfame potassium)其中含量为1.0～5.5克、羟丙甲纤维素酞酸酯 (Hydroxypropyl methylcellulose)其中含量为0.1～5.5克、单水合乳糖(Lactose monohydrate)其中含量为0.006～6.0克、麦芽糖糊精(Maltodextrin)其中含量为 0.1～5.5克、聚氧乙烯醚(Brij 58)其中含量为0.1～5.5克、聚氧乙烯硬脂酸酯 (Brij76)其中含量为0.1～5.5克、吐温80(Tween 80)其中含量为0.1～5.5克、 吐温40(Tween40)其中含量为1.0～5.5克、聚乙二醇400(PEG 400)其中含 量为1.0～5.5克、聚乙二醇4000(PEG 4000)其中含量为1.0～5.5克、聚乙二 醇8000(PEG 8000)其中含量为1.0～5.5克、司盘60(Span 60)其中含量为 1.0～5.5克、苯甲酸钠(Sodium benzoate)其中含量为0.01～15.0克、羟乙甲纤维 素酞酸酯(Hydroxy ethylmethylcellulose)其中含量为0.1～5.5克、甲纤维素酞酸 酯(Methylcellulose)其中含量为0.1～5.5克、司盘80(Span 80)其中含量为1.0～5.5 克、甜蜜素(Sodium cyclamate)其中含量为0.003～72.0克、甘油山嵛酸酯(Glyceryl behenate)其中含量为10～1000毫克、氧化铁红(Oxide red)其中含量为10～1000 毫克、甘油单硬脂酸酯(Glycerin monostearate)其中含量为1.0～5.5克、共聚维酮 K28(Copovidone K28)其中含量为0.170～5.5克、淀粉醋酸酯(Starch acetate) 其中含量为0.170～5.5克、硬脂酸镁(Magnesium stearate)其中含量为0.1～5.5克、 月桂基硫酸钠(Sodium lauryl sulfate)其中含量为0.1～5.5克、聚维酮 K30(Providone K30)其中含量为100～3000毫克、及聚乙二醇2000(PEG 2000) 其中含量为1.0～5.5克。
可选地，根据本发明的复方组合，其中该化合物是为甘露醇(Mannitol)和 三氯蔗糖(Sucalose)的组合。
可选地，根据本发明的复方组合，其中该组合是经分开、同时或依序地使 用。
可选地，根据本发明的复方组合，其中该对乙酰氨基酚和/或可降低经肝脏 酵素CYP2E1代谢药物所产生肝毒性的化合物是系以胶、喷剂、软锭剂、锭剂 或可分散性片剂的形式投予。
可选地，根据本发明的复方组合，其中该组合被包含于医药包、套组或病 患包。
本发明的另一目的在于提供一种组合于制造治疗改善对乙酰氨基酚药物 肝毒性的无肝副作用的药剂上的用途。
附图说明
图1为对乙酰氨基酚(APAP)在肝脏中的代谢途径图；
图2为(A)正常对照组、(B)APAP肝毒性组、(C)磷酸氢二钙、(D)甘露醇、 (E)薄荷醇、(F)三氯蔗糖、(G)甘露醇+三氯蔗糖(1.67+1.67mg/kg)与(H)甘露醇 +三氯蔗糖(0.83+0.83mg/kg)肝保护试验组，于管喂单一剂量后大鼠肝脏组织 切片：(A)正常对照组肝组织型态；(B)在周围中央静脉(V)的肝细胞呈现碎裂， 且有发炎细胞产生，产生坏死现象及空泡化；相较于APAP肝毒性组，肝保护 试验组大鼠，除磷酸氢二钙试验组外，其余试验组大鼠中央静脉周围肝细胞较 为完整，细胞核明显，且空泡较少(D、E、F、G、H)，又以(F)、(G)最接近正 常大鼠肝脏组织(H&E染色，200X)。
具体实施方式
本发明将就下列实施例作进一步说明，然该等实施例仅为例示说明的作用， 而不应被解释为实施本发明的限制。
本案发明人鉴于上述对乙酰氨基酚的习惯用法所导致肝毒性等副作用的 缺点，极其想要加以改良创新，并经多年苦心孤诣潜心研究后，终于成功研发 完成本件无肝副作用的对乙酰氨基酚复方。
为达成上述发明目的的无肝副作用的对乙酰氨基酚新复方，本发明首先以 对乙酰氨基酚复方诱导大鼠产生肝毒性为模式，研究合并使用一或其任意组合 的CYP2E1抑制剂对大鼠体内对乙酰氨基酚引发的肝毒性的影响；除使用一般 肝毒性标记、病理组织切片外，以半乳糖单点法(GSP)进行大鼠的残余肝功能 的定量量测，进一步评估。
本说明书中所述的所有技术性及科学术语，除非另外有所定义，皆为所属 领域普通技术人员可共同了解的意义。
在用于本文中之时，术语“组合物(combination)”，在应用于两种或更多种 化合物和/或药剂(在本文中也称为成分)之时，意欲定义其中有该两种或更多种 化合物/药剂结合的材料。术语“组合”(“combined”和“combining”)在本文中皆据 此诠释。
医药套组(pharmaceutical kits)、医药包(pharmaceutical packs)或病患包(patient packs)，其中有两种或更多种化合物/药剂经共-包装或共-呈现(如作为单 位剂批的部份者)。
本发明是以下面的实施例予以示范阐明，但本发明不受下述实施例所限制。 本发明所用的药物、生物材料皆市售易于取得，下列仅为示例可取得的渠道。
实施例1
对乙酰氨基酚合并使用一种或其任意组合安全、药学上可接受的常用赋型 剂于改善药物肝毒性动物试验。
材料与方法
1.试验材料
所有的有机溶剂均为HPLC等级，购自Tedia有限公司(Fairfield,OH,USA)， APAP购自Sigma化学公司(St.Louis,MO USA)，半乳糖注射溶液由南光化学 制药股份有限公司制备，为将400克半乳糖(Sigma)溶于1公升含有适当缓冲溶 液系统以及等张盐类的蒸馏水中，供作注射使用。
2.试验动物
体重为175-280公克的雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠购自台湾地区实验动 物中心，动物实验是遵照台湾地区动物实验指南进行，所有的大鼠均置于空气 /湿度调节环境下，光照与黑暗各12小时，水及饲料的供给不限，在试验期间 大鼠体重均持续监测，水分照常供给。
3.试验处理
挑选于体外筛选CYP2E1有效抑制剂，进行APAP不并服或并服抑制剂于 改善APAP引起肝毒性的动物试验。肝毒性试验动物是以大鼠每公斤体重管喂 给予APAP单一剂量1000毫克以产生肝毒性。肝保护实验动物是以大鼠每公 斤体重管喂给予磷酸氢二钙1.67毫克；或每公斤体重管喂给予甘露醇1.67毫 克；或每公斤体重管喂给予薄荷醇1.67毫克；或每公斤体重管喂给予 HUEXC041 1.67毫克；或每公斤体重管喂给予甘露醇1.67毫克与三氯蔗糖1.67 毫克；或每公斤体重管喂给予甘露醇0.83毫克与三氯蔗糖0.83毫克；或每公斤体重管喂给予甘露醇0.42毫克与三氯蔗糖0.42毫克；或每公斤体重管喂给 予甘露醇0.17毫克与三氯蔗糖0.17毫克，并每公斤体重管喂给予APAP单一 剂量1000毫克。以测量血浆中的天门冬氨酸转胺酶(AST)与丙氨酸转胺酶(ALT) 来代表肝发炎指标；于给药前与给药后16小时进行测定半乳糖单点法(GSP)， 分析定量大鼠剩余肝功能；同时分析每一组试验大鼠之肝脏组织病理变化，评 估其肝损伤或肝保护的机制。
4.血液样本
处理完毕后，大鼠以乙醚麻醉牺牲，血液由大鼠尾动脉抽取，置于含有 EDTA的试管中，血浆(plasma)以13,000g于4℃离心15分钟，分离后的血浆 分装到微量小管(Eppendorf tube)中并置于-80℃中储存。
5.生化分析
肝细胞损伤以量测血浆中天门冬氨酸转胺酶(AST)与丙氨酸转胺酶(ALT) 活性以进行定量，AST与ALT活性是肝脏毒性常用的指标，是以Synchron LXi 725系统来量测(Beckman Instruments,美国)。
6.光学显微镜
大鼠牺牲后肝脏随即进行组织学分析；肝脏样本以10％磷酸缓冲液配制的 福尔马林(phosphate-buffered formalin)固定，随后脱水并包埋于石蜡(paraffin)中， 以5μm厚度切片，切片样本以苏木精(hematoxylin)与伊红(eosin)染色，并进行 肝糖染色试验(Periodic acid Schiff stain,PAS)，染色后以光学显微镜进行组织学 观察。
7.肝功能的定量测试
试验结束后，所有大鼠均进行半乳糖单点法(GSP)测试，大鼠接受在30秒 内的快速静脉注射，注射0.4g/ml BW半乳糖溶液0.5g/kg；自注射后5、10、 15、30、45以及60分钟各采血一次，血液样本取自尾部静脉；以半乳糖脱氢 酶比色法(colorimetric galactosedehydrogenase)量测半乳糖含量，测试浓度范围 为50至1,000μg/ml，每个浓度的日内差异(within-day variation)是由标准偏差 (standard deviation)以及变异系数(coefficient of variation,CV)百分比计算，最大 容许的变异系数为10％CV；日间差异(day-to-day variation)则由比较标准检量 线(calibration curves)的斜率及截距来检验；半乳糖单点法(GSP)为30秒注射停 止后60分钟时血液中半乳糖浓度。
8.统计分析
所有的数据皆以平均±标准偏差(SD)表示，试验结果以单因子变异数分析(ANOVA)测试法来计算是否具有统计上的显著差异，使用社会科学统计程序 (版本13，SPSSInc)(Statistical Package of the Social Science program)(Version 13,SPSS Inc.)软件包来计算；随后使用事后比较(post hoc test)最小差异显著性 (least significantdifference)方法做多重比较，以确认族群间的显著差异；族群平 均的显著差异为p<0.05。
结果
1.生化分析结果
试验结束时，测量试验动物的体重及相对肝重量，与正常对照组动物相比 较并无显著差异；血液生化分析结果如表1所示，除APAP肝毒性组血浆中的 天门冬氨酸转胺酶(AST)与丙氨酸转胺酶(ALT)活性明显高于正常对照组(正常 对照组血浆中的AST活性为202±34IU/L；APAP肝毒性组血浆中的AST活性 为499±112IU/L,p<0.005；正常对照组血浆中的ALT活性为56±14IU/L；APAP 肝毒性组血浆中的ALT活性为368±71IU/L,p<0.005)，显示APAP肝毒性组 产生生化上的肝损伤；除磷酸氢二钙试验组未如预期外，此肝损伤现象可被同 时并用如甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖等常用安全赋形剂所改善，所测得肝发炎 指标AST、ALT、GSP与代表病理组织切片肝病变严重程度Total HAI-score评 估均有显著性地下降，实验数据如表1所示，其中又以甘露醇并用三氯蔗糖组 合最佳，与正常对照组无异。
表1正常对照组、APAP肝毒性组及磷酸氢二钙、甘露醇、薄荷醇、三 氯蔗糖等肝保护试验组小鼠，于管喂单一剂量试验后，半乳糖单点法(GSP)分 析、天门冬氨酸转胺酶(AST)、丙氨酸转胺酶(ALT)活性与病理组织切片Total HAI-score，数值的计算为平均±SD
Figure BDA0002495797010000121
Figure BDA0002495797010000131
2.组织病理学
所改善的结果也反映在相对应的肝脏组织，在经过管喂单一口服剂量1000 mg/kgAPAP的大鼠，其体内成功的产生肝毒性，APAP肝毒性组大鼠肝脏组织 切片，中央静脉周围肝细胞呈现碎裂、空泡化现象明显，细胞核少，甚至部分 肝细胞产生坏死(necrosis)征状，相较于正常对照组肝细胞损伤严重(如图2B所 示)；相对的，在正常对照组大鼠体内的肝结构则较正常，其肝细胞完整，且 排列整齐，无空泡现象(如图2A所示)；而甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖等肝保 护试验组大鼠肝组织切片结果显示，肝细胞较完整，细胞核明显且空泡较少(如 图2C、D、F、G、H所示)，显示甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖等肝保护试验组 大鼠肝组织较接近正常大鼠肝脏组织，其中以甘露醇并用三氯蔗糖组合保护效 果最好，且与剂量呈正相关，剂量愈高保护效果愈佳。
3.剩余肝功能的量测
如表1所示，正常对照组与APAP肝毒性组大鼠的半乳糖单点法(GSP)值 具有高度的显著差异(正常对照组大鼠的GSP值为289±38mg/L；APAP肝毒性 组大鼠的GSP值为848±123mg/L,p<0.005)，此外，磷酸氢二钙、甘露醇、薄 荷醇与三氯蔗糖等肝保护试验组大鼠的GSP值各为444±60mg/L、253±29mg/L、 289±20mg/L、218±31mg/L，与APAP肝毒性组相较，甘露醇、薄荷醇与三氯 蔗糖等肝保护试验组大鼠的GSP值各与APAP肝毒性组大鼠具有高度的显著差 异(p<0.005)；单独施用APAP产生肝毒性大鼠的GSP值明显增加；然而，在 APAP合并施用甘露醇、薄荷醇与三氯蔗糖等赋型剂的肝保护试验组大鼠则可 抵抗这种改变。
实施例二
细胞色素P450 2E1(CYP2E1)抑制剂的筛选-鼠肝微粒体与人肝微粒体。
材料与方法
1.试验材料
本实施例是使用大鼠与人体物种肝脏制备微粒体进行CYP2E1抑制剂的体 外筛选，针对55种常见且安全可食用的赋型剂进行细胞色素P450 2E1 (CYP2E1)抑制剂筛选，筛选出对大鼠或人类肝脏的CYP2E1有效抑制剂；该 CYP2E1抑制剂筛选原理为：是利用物种肝脏所制备微粒体中CYP2E1与其专 一性受质氯唑沙宗(Chlorzoxazone)(CZX)反应，加入测试样品作用后，再侦 测CYP2E1代谢物标准品6-羟基-氯唑沙宗(6-OH-CZX) (6-Hydroxy-Chlorzoxazone)的生成量，并以对照组(control)的6-OH-CZX生成量 为基准，计算测试样品的CYP 2E1抑制率。
各测试样品均溶于10％甲醇(methanol)或是二次水中，测试不同浓度的赋 形剂(66uM,33uM,16.5uM；0.167％,0.08％,0.042％,w/v)对CYP2E1的抑制率， 所测试的赋型剂结果如表2所列。
本实施例利用大鼠肝脏或人类肝脏微粒体筛选细胞色素CYP2E1抑制剂所 需的药剂如下：
(1)CYP2E1：100mM磷酸钾(potassium phosphate)(pH 7.4) 含有10mg/mL P450蛋白质浓度(protein concentration)。
(2)对照蛋白(Control Protein)：10mg/mL P450蛋白(Protein) 溶于100mM磷酸钾(Potassium Phosphate)(pH 7.4)中。
(3)缓冲溶液(Buffer Solution)：0.5M磷酸钾(Potassium Phosphate)(pH 7.4)。
(4)终止溶液(Stop Solution)：冰乙腈(ice-acetonitrile)。
(5)辅助因子(Cofactors)：含有100mM NADP+以及10mM葡 萄糖-6-磷酸(Glucose6-Phosphate)。
(6)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose 6-Phosphate Dehydrogenase)： 2000单位(units)/ml溶于无菌水。
(7)氯唑沙宗(Chlorzoxazone)：受质(substrate)，16mM氯唑沙 宗(Chlorzoxazone)溶于10％甲醇(methanol)。
(8)二乙基二硫代氨基甲酸(Diethyldithiocarbamic acid，缩写为 DDTC)：CYP2E1选择性抑制剂(阳性对照组)，20mM DDTC溶于10％ 甲醇(methanol)。
(9)NADPH-再生系统(NADPH-regenerating System)：于3.42mL 中加入530uL辅助因子(Cofactors)、40uL 6-磷酸葡萄糖脱氢酶溶液 (Glucose 6-PhosphateDehydrogenase Solution简称G6PDH)以及100uL 对照蛋白(Control Protein)。
2.细胞色素P450 2E1(CYP2E1)抑制剂的筛选
使用大鼠肝脏或人类肝脏微粒体进行细胞色素CYP2E1抑制剂筛选的实验 步骤如下所述：
(1)在4℃冰浴环境下，0.1M磷酸缓冲液(pH 7.4)包含0.5mg/mL 鼠肝或人肝微粒体、5mM MgCl2静置15分钟；
(2)此时实验组加入细胞色素P450 2E1反应基质药物16mM氯唑沙 宗(Chlorzoxazone)以及欲筛选化合物；对照组以甲醇：无菌水＝1：1取 代；阳性对照组则以DDTC取代；
(3)最后加入辅酶1mM NADP+、10mM G6P与2IU G6PD。将反应 液转移至37℃水浴预温(pre-incubation)1分钟，活性测试实验的反应时间 为30分钟；
(4)反应完后以500μL冰乙腈(acetonitrile)终止反应，样品静置1 分钟后加入内部标准品(5ug/mL 4-羟基-甲苯磺丁脲 (4-hydroxy-tobutamide))，离心后取上层液20uL，以甲醇:无菌水作稀 释十倍动作，取5uL的回溶液注入LC/MS/MS系统进行分析；
(5)结果分析：将LC/MS/MS测得的讯号数值换算成为CYP2E1代 谢物标准品6-羟基-氯唑沙宗(6-Hydroxy-Chlorzoxazone)生成量(pmol)后， 以对照组为基准，即对照组的CYP 2E1抑制率为0％，以下列公式计算各 阳性对照组及试验组的CYP 2E1抑制率：
Figure BDA0002495797010000161
结果
1.阳性对照组
阳性对照组(DDTC)所测出的CYP 2E1抑制率如表2所示，由表2可知当 DDTC的浓度为100μM时，CYP 2E1抑制率可达89.2％。
2.试验组CYP 2E1抑制率
赋型剂于鼠肝微粒体所测出的CYP 2E1抑制率如表2所示，由结果可知各 赋型剂于不同浓度(66μM,33μM,16.5μM；0.167％,0.08％,0.042％,w/v)的条件 下，对细胞色素P450 2E1具有不同程度的抑制效果，其中以0.167％Brij 58抑 制效果最佳(100.0±0.00％)。
表2、赋形剂于鼠肝微粒体体外筛选CYP 2E1抑制剂的抑制率
Figure BDA0002495797010000162
Figure BDA0002495797010000171
Figure BDA0002495797010000181
Figure BDA0002495797010000191
Figure BDA0002495797010000201
赋型剂于人肝微粒体所测出的CYP 2E1抑制率如表3所示，由结果可知各 赋型剂于不同浓度(66μM,33μM,16.5μM；0.167％,0.08％,0.042％,w/v)的条件 下，对细胞色素P450 2E1具有不同程度的抑制效果，其中以0.167％Brij 58抑 制效果最佳(91.2±1.3％)。
表3、赋形剂于人肝微粒体体外筛选CYP 2E1抑制剂之抑制率
Figure BDA0002495797010000202
Figure BDA0002495797010000211
Figure BDA0002495797010000221
Figure BDA0002495797010000231
用于改善对乙酰氨基酚(Acetaminophen,APAP)药物肝毒性的无肝副作用 的复方组合，各赋型剂于不同浓度(66μM,33μM,16.5μM)的条件下的有效使用 剂量范围分别为：聚氧乙烯(20)山梨糖单月桂酸酯(Polyethylene glycol sorbitan monolaurate；Tween 20)其中含量为0.1～5.5克、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose)其中含量为100～1000毫克、磷酸氢二钙(Dicalcium phosphate dihydrate) 其中含量为10～1000毫克、聚氧乙烯23月桂基醚(Brij 35)其中含量为0.1～5.5 克、糖精(Saccharin)其中含量为10～2000毫克、甘露醇(Mannitol)其中含量为 0.01～5.5克、聚氧乙烯烷基醚(CremophorRH40)其中含量为0.1～5.5克、三氯蔗 糖(Sucralose)其中含量为0.1～5.5克、吡咯烷酮(Crospovidone)其中含量为0.1～5.5 克、羟基乙酸淀粉钠(Sodium starch glycolate)其中含量为0.1～5.5克、丙烯酸树 脂S100(Eudragit S100)其中含量为0.17～5.5克、羧甲基纤维素钠 (Croscarmellose sodium)其中含量为0.1～5.5克、聚氧乙烯聚氧丙烯(Pluronic F68)其中含量为1.0～5.5克、薄荷醇(Menthol)其中含量为10～1000毫克、低取代烃丙纤维素(Low-substituted hydroxypropyl cellulos)其中含量为0.1～1.0克、预胶化淀粉(Pregelatinized starch)其中含量为1.0～5.5克、葡萄糖水合物NF(DextratesNF hydrated)其中含量为0.1～5.5克、柠檬酸(Citric acid)其中含量 为0.01～8.0克、蓖麻油聚氧乙烯醚(Cremophor EL)其中含量为1.0～5.5克、胶态 二氧化硅(Aerosil 200)其中含量为0.1～5.5克、聚乙二醇单硬脂酸酯(Myrj 52)其 中含量为1.0～5.5克、山梨酸(Sorbic acid)其中含量为5～1000毫克、柠檬油 (Lemon oil)其中含量为0.1～5.5克、羟丙基纤维素(Hydroxypropyl cellulose)其中 含量为0.1～5.5克、山梨糖醇(Sorbitol)其中含量为0.1～5.5克、乙鲜舒泛钾 (Acesulfame potassium)其中含量为1.0～5.5克、羟丙甲纤维素酞酸酯 (Hydroxypropyl methylcellulose)其中含量为0.1～5.5克、单水合乳糖(Lactose monohydrate)其中含量为0.006～6.0克、麦芽糖糊精(Maltodextrin)其中含量为 0.1～5.5克、Brij 58其中含量为0.1～5.5克、Brij 76其中含量为0.1～5.5克、Tween80其中含量为0.1～5.5克、Tween 40其中含量为1.0～5.5克、PEG 400其中含 量为1.0～5.5克、PEG 4000其中含量为1.0～5.5克、PEG 8000其中含量为1.0～5.5 克、Span 60其中含量为1.0～5.5克、苯甲酸钠(Sodium benzoate)其中含量为 0.01～15.0克、羟乙甲纤维素酞酸酯(Hydroxy ethylmethylcellulose)其中含量为 0.1～5.5克、甲纤维素酞酸酯(Methylcellulose)其中含量为0.1～5.5克、Span 80 其中含量为1.0～5.5克、甜蜜素(Sodium cyclamate)其中含量为0.003～72.0克、 甘油山嵛酸酯(Glyceryl behenate)其中含量为10～1000毫克、氧化铁红(Oxide red) 其中含量为10～1000毫克、甘油单硬脂酸酯(Glycerin monostearate)其中含量为 1.0～5.5克、Copovidone K28其中含量为0.170～5.5克、淀粉醋酸酯(Starch acetate) 其中含量为0.170～5.5克、硬脂酸镁(Magnesiumstearate)其中含量为0.1～5.5克、 月桂基硫酸钠(Sodium lauryl sulfate)其中含量为0.1～5.5克、Providone K30其中 含量为100～3000毫克、及PEG 2000其中含量为1.0～5.5克。
本发明所提供的无肝副作用的对乙酰氨基酚复方，与单独使用对乙酰氨基 酚的试验结果相互比较时，在生化分析(ALT、AST值)、病理学分析及剩余肝 功能的量测(GSP值)等各方面的分析结果，都有明显减少使用对乙酰氨基酚所 造成的肝毒性副作用的功效。
上列详细说明是针对本发明的一可行实施例的具体说明，但该实施例并非 用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作出的等效实施或变 更，例如：对乙酰氨基酚、细胞色素P450 2E1抑制剂、细胞色素P450 2E1抑 制剂选用的种类、施用浓度及比例，以及等变化的等效性实施例，均应包含于 本案的保护范围中。
综上所述，本案不但在对乙酰氨基酚的应用上确属创新，并以并用常见且 安全的常用赋型剂能来确实改善因使用对乙酰氨基酚所造成的肝毒性副作用。

Claims (23)

1.一种化合物在制造降低由对乙酰氨基酚所引起的肝毒性的药剂上的用途，其特征在于，该化合物选自由下列所组成的群组：甘露醇、三氯蔗糖、薄荷醇、丙烯酸树脂S100、聚氧乙烯聚氧丙烯、微晶纤维素及其任意组合。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肝毒性包括对乙酰氨基酚引起的组织病理学损伤。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该化合物选自由下列所组成的群组：甘露醇、三氯蔗糖、薄荷醇、及其任意组合。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该化合物为甘露醇、三氯蔗糖或其组合。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该化合物为甘露醇及三氯蔗糖的组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，该化合物及对乙酰氨基酚是分开或同时使用。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述分开使用是该化合物及对乙酰氨基酚依序地使用。
8.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，该化合物及对乙酰氨基酚是以药学上可行的形式投予。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药学上可行的形式是胶、喷剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、芳香水剂、糖浆剂、醑剂、酏剂、酊剂、流浸膏剂、软膏、乳霜剂、糊剂、注射剂、栓剂、锭剂、滴剂、泡腾片、颗粒或可分散性片剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述锭剂是软锭剂。
11.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，该化合物及对乙酰氨基酚被包含于医药包、套组或病患包。
12.一种对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，包含(a)药学有效量的对乙酰氨基酚；及(b)一或两种以上的化合物，该化合物选自由下列所组成的群组：甘露醇、三氯蔗糖、薄荷醇、丙烯酸树脂S100、聚氧乙烯聚氧丙烯、微晶纤维素及其任意组合，其中，该化合物的含量有效于降低由对乙酰氨基酚所引起的肝毒性。
13.如权利要求12所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，所述的肝毒性包括对乙酰氨基酚引起的组织病理学损伤。
14.如权利要求12所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，该化合物选自由下列所组成的群组：甘露醇、三氯蔗糖、薄荷醇、及其任意组合。
15.如权利要求12所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，该化合物为甘露醇、三氯蔗糖或其组合。
16.如权利要求12所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，该化合物为甘露醇及三氯蔗糖的组合。
17.如权利要求12所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，所述对乙酰氨基酚复方组合由对乙酰氨基酚及所述的化合物所组成。
18.如权利要求12至17中任一项所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，该化合物及对乙酰氨基酚是分开或同时使用。
19.如权利要求18所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，所述分开使用是该化合物及对乙酰氨基酚依序地使用。
20.如权利要求12至17中任一项所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，该化合物及对乙酰氨基酚是以药学上可行的形式投予。
21.如权利要求20所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，所述药学上可行的形式是胶、喷剂、胶囊剂、散剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、芳香水剂、糖浆剂、醑剂、酏剂、酊剂、流浸膏剂、软膏、乳霜剂、糊剂、注射剂、栓剂、锭剂、滴剂、泡腾片、颗粒或可分散性片剂。
22.如权利要求21所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，所述锭剂是软锭剂。
23.如权利要求12至17中任一项所述的对乙酰氨基酚复方组合，其特征在于，该化合物及对乙酰氨基酚被包含于医药包、套组或病患包。
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