JP2024016228A - アセトアミノフェン（ａｐａｐ）によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための方法および組成物 - Google Patents

アセトアミノフェン（ａｐａｐ）によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための方法および組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】アセトアミノフェン(APAP)によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための方法および組成物を提供する。【解決手段】オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールなどの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法とする。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、2018年2月14日出願の米国仮出願第62/630,489号に対する優先権を主張する。上記出願の開示の全体は、参照することにより本出願に包含される。
技術分野
本発明は、アセトアミノフェン(APAP)によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための方法および組成物に関する。
アセトアミノフェン(パナドールとしても知られています)は、パラセタモールまたはN-アセチル-パラ-アミノフェノール(APAP)とも呼ばれ、市場で最も広く使用されている鎮痛および解熱薬である。毎年、APAPの不適切な使用と毒性などの薬物中毒または自殺の多数の症例が報告されており、APAPによって引き起こされる肝毒性と腎毒性は、重篤な疾患と死の主な原因である。多くの臨床研究により、APAPによって誘発される肝毒性は予防可能であり、早期診断および解毒剤であるN-アセチルシステイン(NAC)の即時投与が肝毒性の発生を防ぐことができることが実証されている。
中毒後8時間以内に解毒剤を投与すれば最良の予後を達成できるため、アセトアミノフェンの過剰摂取の早期発見が必要である。薬物中毒の初期の兆候として、不快感、吐き気および嘔吐が挙げられる。しかしながら、アセトアミノフェンの血中濃度が中毒レベルであり、肝機能の異常が明らかに異常であっても、一部の患者は初期(ステージ1)で中毒の兆候を示さない場合がある。腹痛、持続性の嘔吐、黄疸、右上腹部痛などの肝毒性の兆候は、通常、大量のアセトアミノフェンの摂取後24～48時間で明らかになる(ステージ2)。血清アミントランスフェラーゼは通常、投与後16時間で臨床症状を伴って上昇し始める。ステージ3は通常、投与後3～4日で発生し、その時点で肝障害の程度と予後を十分に予測することができる。肝毒性の兆候は、肝機能値の上昇(AST＞1,000IU/L)を伴う軽度の症状から、代謝性アシドーシス、黄疸、高血糖、AST＞1,000IU/L、異常な血液凝固および肝/脳病変を伴う重症急性劇症肝炎まで進行する。ステージ4は、乏尿の腎不全または重症例の死亡を引き起こす。
アセトアミノフェン中毒の一部の患者は、軽度の肝障害のみを示すが、重度の腎毒性は、主に腎尿細管のP-450(チトクロームP450、CYP)におけるAPAPの直接代謝によって引き起こされる。それにもかかわらず、急性腎不全は、急性肝不全によって引き起こされる肝腎症候群からも生じる可能性があり、Na(FeNa)の部分排泄は、肝腎症候群(FeNa＞1)から(FeNa＞1)を区別するために使用することができる。FeNaの計算式は(尿中ナトリウム÷尿中クレアチニン)÷(血漿ナトリウム÷血漿クレアチニン)×100である。
血中のアセトアミノフェンのピーク濃度は、経口投与の1～2時間後に達成され、肝臓によってかなりの量が排除され、90％以上がグルクロニドおよび硫酸塩に結合して非毒性代謝物を形成し、CYP2E1、CYP1A2およびCYP3A4などのさまざまなCYPによって、5％未満のみ排除され、それらのうち、CYP2E1およびCYP1A2は、代謝のための主要な酵素である。これらの酵素によって生成される代謝産物、N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン(NAPQI)は、非常に活性な求電子試薬である。正常条件下で、NAPQIは、細胞内のグルタチオンとすぐに反応し、無毒のメルカプチドを形成する。アセトアミノフェンの過剰摂取により、グルタチオンの消費率がその合成率よりも高くなり、細胞のグルタチオンレベルが通常の範囲の30％よりも低い場合、NAPQIはシステインを含む大きな分子または核酸に結合し、肝臓の損傷をもたらす。組織化学的染色から、NAPQIは、システインのチオール基に結合し、肝細胞壊死が発生する前に小葉中心領域で共有結合を形成する。
肝疾患、アルコール依存症のある患者、またはカルバマゼピン、エタノール、イソニアジド、フェノバルビタール(他のバルビツール酸塩でもありうる)、フェニトイン、スルフィンピラゾン、スルホニル尿素、リファンピンおよびプリミドンなどのP450の活性を誘発する可能性のある薬物を服用している患者は、APAPによって引き起こされる重度の肝毒性を発症し受けやすいグループであり、患者が、成人呼吸窮迫症候群、脳浮腫、制御不能な出血、感染症または多臓器不全症候群(MODS)などの合併症を発症すると、簡単に死亡する可能性がある。アルコールを例にとると、アルコールは、主として肝臓のCYP2E1によって排除され、APAP中毒のそのメカニズムは3つの段階に分けられる：第1段階では、アルコールは、肝臓中APAPとCYP2E1の受容体に対して競合し、NAPQIの濃度は、この段階中に低下し；第2段階では、アルコールは、CYP2E1の半減期を7時間から37時間に延長し、これにより、肝臓のCYP2E1のレベルが増加し、この段階でNAPQ1の濃度が徐々に増加し；そして、第3段階では、アルコール離脱中、肝臓に多くのCYP2E1が見出され、アセトアミノフェンが排除され、その結果、アセトアミノフェンの毒性代謝物が大幅に増加し、肝臓の損傷をもたらす。最近の研究では、硫化ジアリルがマウスのアセトアミノフェンによって引き起こされる肝毒性を効果的に予防できることが明らかにされ、さらに硫化ジアリルがCYP2E1の活性を阻害することができることが実証されている。アセトアミノフェンによって誘発される肝毒性に対する硫化ジアリルの保護メカニズムは、アセトアミノフェンからの中間体NAPQIの産生を阻害することによると推測される。以前の研究は、肝細胞における還元型グルタチオンの消費、酸化活性化、ミトコンドリア機能障害、およびNAPQIによって引き起こされるDNA損傷を抑制し、アセトアミノフェンによって誘発される肝損傷を最小限に抑えることができることを示唆している。たとえば、サンシチニンジン、アデノシンおよびその誘導体であるアデノシン一リン酸、アデノシン二リン酸およびアデノシン三リン酸は、この保護メカニズムを通じてアセトアミノフェンによって誘発される肝臓損傷を予防することができる。
APAPの毒性を解決し、効果的な鎮痛薬のアプローチおよび毒性の少ない、または毒性のないAPAP製剤を提供する必要がある。
実施態様は、本発明を例示するために以下に示される。しかしながら、本発明は、示される好ましい実施対象に限定されないことを理解すべきである。
組織学的検査結果を示す：(図1A)正常対照群の腎臓の正常構造；(図１B)アセトアミノフェン1g/kg群の腎臓の染色切片。重度の壊死、充血および赤血球の血管外遊出が見られた；(図1C)アセトアミノフェン1g/kgおよびNAC群の腎臓の染色切片。軽度から中程度の変性が見られた：(図1D)アセトアミノフェン1g/kgおよびオイドラギットS100、スクラロースおよびルテオリンの組み合わせである試験化合物群の腎臓の染色切片。腎臓の構造は、正常対照群と同様であった。ヘマトキシリンおよびエオシン。倍率200倍。
発明の概略
1つの態様では、本発明は、アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または低減または根絶する方法を提供し、該方法は、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。
1つの態様では、本発明は、アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または低減または根絶する方法を提供し、該方法は、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様では、化合物は、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物を含む。いくつかの実施態様では、化合物は、マンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を含む。
1つの態様では、本発明は、アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または低減または根絶する方法を提供し、該方法は、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様では、毒性は、腎毒性および/または肝毒性である。
いくつかの実施態様では、第1の化合物は、オイドラギットS100、プルロニックF68およびナリンゲニンの組み合わせを包含する。
いくつかの実施態様では、本発明の方法はさらに、マンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を、対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様では、対象に投与される第1の化合物および第2の化合物は、以下：
(i)オイドラギットS100およびスクラロースの組み合わせ；
(ii)プルロニックF68およびスクラロースの組み合わせ；
(iii)オイドラギットS100およびマンニトールの組み合わせ；
(iv)プルロニックF68およびマンニトールの組み合わせ；
(v)オイドラギットS100、スクラロースおよびルテオリンの組み合わせ；
(vi)ケンフェロール、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；ならびに
(v)ナリンゲニン、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；
からなる群から選択される組み合わせである。
アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶する(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)ための薬剤(たとえば、解毒剤)を製造するための、本明細書に記載の化合物(第1の化合物および/または第2の化合物および/またはそれらの任意の組み合わせ)の使用も提供される。本明細書に記載の化合物(第1の化合物および/または第2の化合物および/またはそれらの任意の組み合わせ)を含む、アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための組成物がさらに提供される。特に、第1の化合物は、本明細書に記載されるように、必要に応じて、第2の化合物と組み合わせて使用される。
もう1つの態様では、本発明は、アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶する方法を提供し、該方法は、化合物(第1の化合物および/または第2の化合物および/または任意の組み合わせ)を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む。
いくつかの実施態様では、第1の化合物は、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を包含する。いくつかの実施態様では、化合物は、マンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を包含する。
アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または根絶する(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)ための薬剤(たとえば、解毒剤)を製造するための、本明細書に記載の化合物(第1の化合物および/または第2の化合物および/またはそれらの任意の組み合わせ)の使用も提供される。さらに、本明細書に記載の化合物(第1の化合物および/または第2の化合物および/またはそれらの任意の組み合わせ)を含む、アセトアミノフェン(APAP)によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または根絶するための組成物が提供される。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される1つ以上の解毒化合物と組み合わせたAPAPによって治療可能な状態を治療するためにAPAPを投与する方法を提供する。本明細書に記載される1つ以上の解毒化合物と組み合わせたAPAPの組み合わせも提供される。
本発明の1つ以上の実施態様の詳細は、以下の説明に記載される。本発明の他の特徴または利点は、以下のいくつかの実施態様の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
発明の詳細な記載
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される、冠詞「a」および「an」は、1つまたは1つ以上(すなわち、少なくとも1つ)の、冠詞の文法上の目的を意味する。例として、「an element」は1つの要素または1つ以上の要素を意味する。
「含む(comprise)」または「含む(comprising)」という用語は、一般に、1つまたは複数の特徴、成分、または構成要素の存在を許可することを意味する、包含する/包含する(include/including)という意味で使用される。「含む(comprise)」または「含む(comprising)」という用語は、「からなる(consists)」または「からなる(consisting of)」という用語を包含する。
本明細書で使用される、「約」または「およそ」という用語は、当業者によって理解される許容可能な偏差の程度を意味し、使用される状況によってある程度異なる場合がある。一般に、「約」または「およそ」は、引用された値を中心に±10％の範囲を有する数値を意味しうる。
本発明は、本明細書に記載の化合物の1つ以上が、アセトアミノフェン(APAP)によって引き起こされる毒性を予防、低減、または根絶する効果を有することを開示する。したがって、本発明は、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減、または根絶するための薬剤(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤)を製造するための、本明細書に記載の1つ以上の化合物の使用を提供する。本発明はまた、有効量の本明細書に記載の化合物の1つ以上を、必要とする対象に投与することにより、APAPによって引き起こされる毒性を予防、軽減または根絶する方法を提供する。本発明はさらに、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに使用するための、本明細書に記載の1つ以上の化合物を含む組成物を提供する。
本明細書で使用される、「アセトアミノフェン(APAP)」という用語は、等価な薬学的効果を有するアセトアミノフェン構造の化学的誘導体を包含することを意図する。
本明細書で使用される、APAPによって引き起こされる毒性は、腎毒性および/または肝毒性を含みうる。腎毒性および肝毒性は、腎臓および肝臓における機能的毒性と組織学的変化の両方を含みうる。肝臓の損傷として、肝細胞または組織の傷害、損傷または損失が挙げられ、異常な肝機能または肝臓タンパク質の含量をもたらす。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の肝障害は、比較的急速に、たとえば、症状の発現時から12週間未満、特に6週間未満の期間などに発症する肝障害を意味する急性肝傷害である。いくつかの実施態様では、急性肝傷害の患者は、慢性肝疾患の背景を持たない。肝機能は、肝機能のためのアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)分析などの多くのルーチンアッセイによって決定されうる。腎臓の損傷として、腎細胞または組織の傷害、損傷または損失が挙げられ、異常な腎機能をもたらす。このような腎障害は、たとえば、糸球体濾過率の低下、尿排出量の減少、血清クレアチニンの増加、血清シスタチンCの増加などによって特定することができる。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の腎傷害は、急性腎損傷であり、これは、たとえば、14日以内、好ましくは7日以内、より好ましくは72時間以内、さらにより好ましくは48時間以内の腎濾過機能の突然敵または急速な低下を意味しうる。腎機能は、クレアチニンまたは血中尿素窒素(BUN)測定などの、多くのルーチンアッセイによって決定することができる。
毒性の指標または状態のレベルの増加は、その対照(または正常)レベルと比較して、毒性(毒性状態)の誘発または発生の指標として使用されうる。本明細書で使用される、「正常レベル」または「対照レベル」は、当業者および/または医療専門家、たとえば、医師が、健康な個人または同様の身体的特徴および病歴のある集団を予測する値の許容範囲内である値を記載することを意味する。毒性の指標または状態の「減少した」レベルは、対応する毒性状態のものと比較した場合の毒性の減少または除去の指標として使用されうる。特に、毒性の指標または状態のレベルの低下が、正常レベルまたは対照レベルに近づくか、またはさらに低下した場合、毒性が「根絶された」と見なすことができる。
本明細書で使用される、腎毒性および/または肝毒性などの毒性は、APAPの過剰摂取によって引き起こされうる。過剰投与は、食品医薬品局などの薬物規制当局によって承認されるか、または疾患状態の治療または予防または疾患の症状の緩和のために医師によって処方された有効用量である、有用または標準用量を超える用量の投与を示しうる。たとえば、パラセタモール錠剤は、経口投与の市場で承認されている現在のAPAP薬であり、ヒト成人では、その標準用量は、500mg～1gのパラセタモールを、必要に応じて4～6時間ごとに、一日最大4回である。APAPの過剰摂取は、たとえば、5％、10％、20％、30％、50％、75％、100％、またはそれ以上、APAPの有用なまたは標準的な投与量よりも多い投与量を意味する。
本明細書で使用される、「治療する」という用語は、疾患または疾患の症状または状態に対する治療的手段を示し、これには、1つ以上の活性薬剤を、該疾患または該疾患の症状または状態または該疾患の悪化に苦しむ対象に適用または投与することを包含するが、これらに限定されない。治療的手段の目的は、疾患、疾患の症状または状態、疾患によって引き起こされる障害、あるいは疾患の悪化を、治療、治癒、軽減、緩和、変更、改善するか、またはそれに影響を及ぼすことである。
本明細書で使用される、「個体」または「対象」という用語には、ヒトまたはヒト以外の動物、特に哺乳動物、たとえば、コンパニオンアニマル(イヌ、ネコなど)、家畜(ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど)または実験動物(ラット、マウス、モルモットなど)が包含される。
本明細書で使用される、「有効量」という用語は、治療されている対象において所望の生物学的効力または治療効果を達成する、たとえば、APAPの過剰摂取を受けている対象の肝臓または腎臓における毒性を予防または低減する、有効成分の量を示す。
輸送および摂取を目的として、本発明による有効成分の有効量を、薬学的に許容される担体と共に製剤化して、適切な形態の医薬組成物を形成することができる。投与経路によれば、本発明の医薬組成物は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて、約0.1重量％～約100重量％の有効成分を含む。本明細書で使用される、「薬学的に許容される」という用語は、担体が組成物の有効成分と適合し(かつ有効成分の効果に影響を及ぼさない)、かつ、好ましくは、担体が有効成分を安定化することができ、治療されている対象にとって安全であることを意味する成分である。担体は、有効成分のための希釈剤、ビヒクル、賦形剤、または媒体でありうる。本発明の組成物は、患者への投与後に、有効成分の即時、継続、または遅延放出の効果を提供することができる。本発明によれば、前記組成物の形態は、錠剤、丸薬、粉末、ロゼンジ、パケット、トローチ、エリキシル、懸濁液、ローション、溶液、シロップ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、および包装された粉末でありうる。
本発明の組成物は、経口、非経口(筋肉内、静脈内、皮下、および腹腔内など)、経皮、坐剤、および鼻腔内などの生理学的に許容される経路を介して送達することができる。非経口投与に関しては、溶液を血液に対して等張にするのに十分な塩またはグルコースなどの他の物質を含みうる滅菌水溶液の形態で使用することが好ましい。滅菌条件下での適切な非経口組成物の調製は、当業者に周知の標準的な薬理学的技術を用いて達成することができ、追加の創造的な労力は要求されない。
本発明はまた、APAPが本明細書に記載の1つ以上の解毒化合物と組み合わせて、同時にまたは連続投与されることを特徴とする、APAPによって治療可能な状態(たとえば、疼痛)を治療するためにAPAPを投与する方法を提供する。特定の実施態様では、APAPは、本明細書に記載の1つ以上の解毒化合物なしでの同じ用量のAPAP単独の投与と比較した場合、毒性が低減されるか、または無い過剰投与で投与することができる。たとえば、APAPは、成人に対して、1日4g以上、たとえば、1日5g以上、1日6g以上、1日7g以上、1日8g以上、1日9g以上または１日10g以上投与されうる。
本発明はさらに、本明細書に記載されるAPAPと1つ以上の解毒化合物の組み合わせを提供する。特定の実施態様では、組み合わせは、単回投与のための通常の用量(たとえば、成人の場合500mg)よりも高い量、たとえば、600mg以上、700mg以上、800mg以上、900mg以上、1,000mg以上のAPAPの量を含む。
本発明を、限定ではなく実証の目的で提供される以下の実施例によってさらに説明する。
1. 材料および方法
1.1 動物
雄性スプラーグドーリーラット(体重220-300g)を、American Country Health Research Institute (USA)のゴンザレス博士から入手し、3匹のオスと4匹のメスのマウスを導入し、ペアは自発的に生殖する。実験はすべて、国立衛生研究所の動物のガイドラインに準拠して行われた。すべてのマウスは、空気/湿度制御および12時間の明/暗サイクルのある部屋で飼育され、実験中は自由に餌と水に自由にアクセスすることができた。
1.2 動物モデルにおけるAPAP誘発毒性
APAP誘発性腎毒性に対するAPAP代謝酵素阻害の解毒効果の単回投与研究において、ラットをランダムに3つの処置群に分けた：(1)正常対照群(NC、n=5)：正常SDラットに、生理食塩水を1日4回、1mL/kgの用量で複数回投与にて経口投与した；(2)APAP対照群(APAP、n=5)：正常SDラットに、生理食塩水中のAPAPを1g/kg(1,000mg/kg)の用量で単回経口投与にて経口投与した；(3)陽性対照群(NAC、n=5)：正常SDラットに、APAPおよびN-アセチルシステイン(NAC)を生理食塩水中で1g/kgおよび140mg/kgの用量で単回経口投与にて経口投与した；(4)さまざまな選択された解毒剤試験群(各グループ、n=5)：正常SDラットに、生理食塩水中のAPAPを1,000mg/kgの用量で、およびさまざまな解毒剤をそれぞれ体重60kgあたり200mg以下の単回経口用量投与で投与した。さらに、米国FDAガイダンス「成人の健康なボランティアにおける治療のための初期臨床試験での最大安全開始用量の評価」に従って、60kgの成人のためのHED(ヒト等価用量)を、次のように計算することができる：HED=動物用量(ラットで1,000mg/kg)xヒトの体重(60kg)/6.2=9.677g(約10g)。
1.3 採血
処置の終了時に、動物をジエチルエーテル麻酔下で犠牲にした。血液をマウスの心臓からヘパリンチューブに採取し、13,000 x gで4℃にて5分間遠心分離して血漿を分離した。血漿のアリコートをエッペンドルフチューブに移し、分析まで-80℃にて保存した。
1.4 腎機能についての血清の生化学的調査
血清クレアチニンおよびBUNレベルを、市販のキット(BEN)(Biochemical Enterprise、Milano、Italy)CR280およびBK151を使用して、自動生化学分析装置(ChemWell、Palm City、FL)にて、それぞれ340nmおよび510nmで測定した。
1.5 肝臓ASTおよびALTの測定
血漿酵素活性(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]およびアラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT])を、製造者によって提供されたキットを備えたSynchron LXi 725(Beckman Instruments、Palo Alto、CA. USA)を使用して、37℃にて測定した。
1.6 組織学的検査
腎臓群を10％中性ホルマリンで48-72時間固定した。その後、組織をトリミングし、通常の組織病理学的検査用に加工した。組織をパラフィンワックスに埋め込み、4-5mmの厚さの切片を切り取った。すべての組織切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H＆E)で染色し、次に、光学顕微鏡(OlympusBX51、東京、日本)で検査した。ラットの腎病変を、Zhangら(2008)に従って評価し、0-5のスケールを使用することによって5つのカテゴリーに分類した：ここで、0=正常な組織構造であり；1=尿細管上皮細胞の変性、有意な壊死/アポトーシスなし；2-5：<25％、<50％、<75％、および≧75％の尿細管は、他の付随する変化を伴って尿細管上皮細胞の壊死/アポトーシスをそれぞれ示す。
1.7 統計分析
すべてのデータを平均±標準偏差(SD)で表し、結果を、ANOVAを使用して計算して、有意性を判断する。社会科学プログラムの統計パッケージ(Statistical Package of the Social Science program)(バージョン13、SPSS Inc.)を使用して計算を行い、その後、事後検定を行って、複数の比較のための最小有意差を調べ、グループ間の有意差とグループ間の平均差が有意であることを確認した。p <0.05。
2. 結果
試験終了時に、実験動物の体重、肝臓および腎臓の相対重量を測定した。対照動物と比較して、統計的有意差はなかった。
腎毒性および肝毒性などの毒性は、1日1回単回投与のためのAPAP 1,000mg/kgの用量での経口投与によって成功裏に誘発された。毒性対照群では、血清BUN(87.8±6.6mg/dL)およびクレアチニン(1.13±0.17 mg/dL)が、正常対照群(それぞれ、18.7±2.5および0.29±0.04 mg/dL)と比較して、有意に増加し(p <0.005)、毒性対照群において腎障害が発生したことを示す；そして、血漿ASTレベル(591.0±59.2 IU/L)と血漿ALTレベル(382.3±32.1 IU/L)が、正常対照群(それぞれ、190.0±27.2 IU/Lおよび49.9±4.7 IU/L)と比較して有意に増加し、毒性対照群において肝障害が発生したことを示す。APAPによって引き起こされる毒性に対する解毒作用について、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニンおよびケンフェロールなどの化合物の第1のグループ、およびマンニトール、スクラロースおよびルテオリンなどの化合物の第2のグループをテストした。結果を表1に示す。
表1は、テストした化合物がAPAPによって引き起こされる毒性(腎毒性および肝毒性)に対する解毒剤として有効であることを示す。
Figure 2024016228000001
表1に示すように、第1のグループの化合物(オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール)および第2のグループの化合物(マンニトール、スクラロース、ルテオリン)などのテストされた化合物は、APAPによって引き起こされる毒性(腎毒性および肝毒性)の低減または根絶に有効である。特に、ナリンゲニン、プルロニックF68およびオイドラギットS100の組み合わせは、優れた解毒活性を発揮する。さらに、化合物の第1のグループの1つを、化合物の第2のグループの1つ以上と組み合わせて、第1の化合物または第2の化合物単独よりも優れた(相乗的)解毒活性を示す。
さらに、図1の組織学的検査結果に示されるように、APAP過量投与群では壊死、うっ血、赤血球の血管外漏出などの重度の腎病変が観察された(図1B)。対照的に、そのような腎病変は、NAC群では軽度から中程度のレベルに減少し(図1C)、本発明の試験化合物を投与された群では、正常対照状態に近いレベルまで大きく減少した(図1D)。
上記のことから、本明細書に記載の化合物は、APAPによって引き起こされる毒性(腎毒性および肝毒性)を予防、軽減または根絶するための解毒剤として使用することができる。これらの化合物は、薬学的に許容される賦形剤または天然植物フェノール化合物に属し、これらはすべて動物実験でを介して安全と見なされている。したがって、本発明は、そのような解毒化合物の1つ以上を使用して、アセトアミノフェン(APAP)によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための方法および組成物を提供する。本発明はまた、APAP単独の投与と比較して毒性が低減または根絶された、そのような解毒剤化合物の1つ以上と組み合わせた、APAPにより治療可能な状態を治療するために、APAPを投与する方法を提供する。APAPおよび1つ以上のそのような解毒化合物の組み合わせも提供される。

Claims (33)

  1. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または低減または根絶する方法であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  2. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または低減または根絶する方法であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  3. 毒性が、腎毒性および/または肝毒性である、請求項１または２に記載の方法。
  4. 第1の化合物が、オイドラギットS100、プルロニックF68およびナリンゲニンの組み合わせを包含する、請求項２に記載の方法。
  5. マンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を、対象に投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
  6. 対象に投与される第1の化合物および第2の化合物が、以下：
    (i)オイドラギットS100およびスクラロースの組み合わせ；
    (ii)プルロニックF68およびスクラロースの組み合わせ；
    (iii)オイドラギットS100およびマンニトールの組み合わせ；
    (iv)プルロニックF68およびマンニトールの組み合わせ；
    (v)オイドラギットS100、スクラロースおよびルテオリンの組み合わせ；
    (vi)ケンフェロール、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；ならびに
    (v)ナリンゲニン、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；
    からなる群から選択される組み合わせである、請求項５に記載の方法。
  7. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶する(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)ための薬剤(たとえば、解毒剤)を製造するための、化合物の使用であって、
    該化合物がオイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、使用。
  8. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶する(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)ための薬剤(たとえば、解毒剤)を製造するための、第1の化合物の使用であって、
    該第1の化合物が、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、使用。
  9. 毒性が、腎毒性および/または肝毒性である、請求項７または８に記載の使用。
  10. 第1の化合物が、オイドラギットS100、プルロニックF68およびナリンゲニンの組み合わせを包含する、請求項８に記載の使用。
  11. 第1の化合物が、マンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物とともに投与される、請求項８に記載の使用。
  12. 第1の化合物および第2の化合物が、以下：
    (i)オイドラギットS100およびスクラロースの組み合わせ；
    (ii)プルロニックF68およびスクラロースの組み合わせ；
    (iii)オイドラギットS100およびマンニトールの組み合わせ；
    (iv)プルロニックF68およびマンニトールの組み合わせ；
    (v)オイドラギットS100、スクラロースおよびルテオリンの組み合わせ；
    (vi)ケンフェロール、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；ならびに
    (v)ナリンゲニン、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；
    からなる群から選択される組み合わせである、請求項１１に記載の使用。
  13. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するための組成物(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む、組成物。
  14. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶すること(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)における使用のための組成物であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物を含む、組成物。
  15. 毒性が、腎毒性および/または肝毒性である、請求項１３または１４に記載の組成物。
  16. 第1の化合物が、オイドラギットS100、プルロニックF68およびナリンゲニンの組み合わせを包含する、請求項１４に記載の組成物。
  17. 組成物が、マンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
  18. 第1の化合物および第2の化合物が、以下：
    (i)オイドラギットS100およびスクラロースの組み合わせ；
    (ii)プルロニックF68およびスクラロースの組み合わせ；
    (iii)オイドラギットS100およびマンニトールの組み合わせ；
    (iv)プルロニックF68およびマンニトールの組み合わせ；
    (v)オイドラギットS100、スクラロースおよびルテオリンの組み合わせ；
    (vi)ケンフェロール、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；ならびに
    (v)ナリンゲニン、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；
    からなる群から選択される組み合わせである、請求項１７に記載の組成物。
  19. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または低減または根絶する方法であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  20. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または低減または根絶する方法であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物、および/またはマンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
  21. 第1の化合物が、オイドラギットS100、プルロニックF68およびナリンゲニンの組み合わせを包含する、請求項２０に記載の方法。
  22. 第2の化合物が、マンニトールおよびスクラロースを包含する、請求項２０に記載の方法。
  23. 第1の化合物および第2の化合物の組み合わせが、対象に投与される、請求項２０に記載の方法。
  24. 第1の化合物および第2の化合物が、以下：
    (i)オイドラギットS100およびスクラロースの組み合わせ；
    (ii)プルロニックF68およびスクラロースの組み合わせ；
    (iii)オイドラギットS100およびマンニトールの組み合わせ；
    (iv)プルロニックF68およびマンニトールの組み合わせ；
    (v)オイドラギットS100、スクラロースおよびルテオリンの組み合わせ；
    (vi)ケンフェロール、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；ならびに
    (v)ナリンゲニン、マンニトールおよびスクラロースの組み合わせ；
    からなる群から選択される組み合わせである、請求項２３に記載の方法。
  25. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または根絶する(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)ための薬剤(たとえば、解毒剤)を製造するための、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物の使用。
  26. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または根絶する(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)ための薬剤(たとえば、解毒剤)を製造するための、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物の、および/またはマンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物の使用。
  27. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または根絶すること(たとえば、アセトアミノフェン毒性防止剤または阻害剤として)における使用のための組成物であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む、組成物。
  28. アセトアミノフェン(APAP)またはその誘導体によって引き起こされる腎毒性を予防、低減または根絶することにおける使用のための組成物であって、
    オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物、および/またはマンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を含む、組成物。
  29. APAPによって治療可能な状態を治療するために、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物との併用で、治療有効量のAPAPまたはその誘導体を、それを必要とする対象にAPAPを投与する方法。
  30. APAPによって治療可能な状態を治療するために、APAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物、および/またはマンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物との併用で、治療有効量のAPAPまたはその誘導体を、それを必要とする対象にAPAPを投与する方法。
  31. 治療有効量のAPAP、およびAPAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロール、マンニトール、スクラロース、ルテオリン、メントール、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート(Tween 20)、微結晶セルロース、Brij 35、サッカリン、クレモフォールRH40、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、オイドラギットS100、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、デキストレートNF水和物、クエン酸、クレモフォールEL、アエロジル200、Myrj 52、ソルビン酸、レモン油、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、アセスルファムカリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、Brij 58、Brij 76、Tween 80、Tween 40、PEG 400、PEG 4000、PEG 8000、Span 60、安息香酸ナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、メチルセルロース、Span 80、シクラミン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、オキサイドレッド、グリセリンモノステアレート、コポビドンK28、デンプンアセテート、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、プロビドンK30、PEG 2000およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される化合物を含む、組み合わせ。
  32. 治療有効量のAPAP、およびAPAPによって引き起こされる毒性を予防、低減または根絶するのに有効な量で、オイドラギットS100、プルロニックF68、ナリンゲニン、ケンフェロールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第1の化合物、および/またはマンニトール、スクラロース、ルテオリンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される第2の化合物を含む、組み合わせ。
  33. APAPが、通常の用量よりも高い量で投与される、請求項２９または３０に記載の方法あるいは請求項３１または３２に記載の組み合わせ。
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