BR112020016033A2 - Métodos para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade e nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno ou seu derivado e para administrar acetaminofeno, uso de um composto, composições para uso na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade e da nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno ou seu derivado, e, combinação. - Google Patents

Métodos para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade e nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno ou seu derivado e para administrar acetaminofeno, uso de um composto, composições para uso na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade e da nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno ou seu derivado, e, combinação. Download PDF

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Tung-Yuan Shih
Cheng-Huei Hsiong
Hsin-Tien HO
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Abstract

a presente invenção se refere aos métodos e composições para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (apap). especificamente, a toxicidade é nefrotoxicidade e/ou hepatotoxicidade.

Description

1 / 18 MÉTODOS PARA PREVENIR, REDUZIR OU ERRADICAR A
TOXICIDADE E NEFROTOXICIDADE CAUSADA PELO ACETAMINOFENO OU SEU DERIVADO E PARA ADMINISTRAR ACETAMINOFENO, USO DE UM COMPOSTO, COMPOSIÇÕES PARA USO NA PREVENÇÃO, REDUÇÃO OU ERRADICAÇÃO DA TOXICIDADE E DA NEFROTOXICIDADE CAUSADA PELO ACETAMINOFENO OU SEU DERIVADO, E, COMBINAÇÃO PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. No. 62/630.489, depositado em 14 de fevereiro de 2018, o conteúdo do qual é por meio deste incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO TECNOLÓGICO
[002] A presente invenção se refere a métodos e composições para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP).
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] O acetaminofeno (também conhecido como Panadol) é também chamado de paracetamol ou N-acetil-para-aminofenol (APAP) e é o fármaco mais amplamente usado para aliviar a dor e reduzir a febre no mercado. A cada ano, numerosos casos de intoxicação ou suicídio por fármaco são reportados devido ao uso inadequado de APAP e a toxicidade por exemplo, hepatotoxicidade e nefrotoxicidade causada pelo APAP é a causa principal de doenças severas e morte. Vários estudos clínicos têm demonstrado que a hepatotoxicidade induzida pelo APAP é evitável e o diagnóstico precoce junto com a administração em tempo real do antídoto N- acetilcisteína (NAC) pode prevenir a ocorrência de hepatotoxicidade.
[004] A detecção precoce da overdose de acetaminofeno é necessária porque o melhor prognóstico pode ser obtido se o antídoto é dado dentro de 8 horas depois do envenenamento. Os sinais iniciais de intoxicação por fármaco
2 / 18 incluem desconforto, náusea e vômito. Entretanto, alguns pacientes podem não apresentar nenhum sinal de intoxicação no estágio inicial (estágio 1) mesmo se as suas concentrações sanguíneas de acetaminofeno estiverem nos níveis de envenenamento e sua função hepática anormal estiver aparentemente anormal. Os sinais de hepatotoxicidade, tais como dor abdominal, vômito persistente, icterícia, dor no quadrante superior direito, usualmente tornam-se evidentes 24 a 48 horas depois da ingestão de uma quantidade significante de acetaminofeno (estágio 2). A aminotransferase sérica usualmente começa a se elevar 16 horas depois da administração com sintomas clínicos. O estágio 3 usualmente ocorre 3 a 4 dias depois da administração e o grau de dano hepático assim como o prognóstico podem ser bem prognosticados em tempo. Os sinais de progresso da hepatotoxicidade a partir de sintomas brandos com valores de função hepática elevados (AST＞1.000 IU/L) até hepatite fulminante aguda severa acompanhada por acidose metabólica, icterícia, hiperglicemia, AST＞1.000 IU/L, coagulação sanguínea anormal e lesões hepáticas/cerebrais. O estágio 4 causará insuficiência renal com oligúria ou morte em casos severos.
[005] Alguns pacientes com intoxicação por acetaminofeno mostram apenas dano hepático brando, mas com toxicidade renal severa que é principalmente causada pelo metabolismo direto de APAP em P-450s (citocromo P450s，CYPs) do túbulo renal. Não obstante, a insuficiência renal aguda também pode resultar da síndrome hepatorrenal causada pela insuficiência hepática aguda e a excreção fracionária de Na (FeNa) pode ser usada para a diferenciação de dano renal primário (FeNa＞1) da síndrome hepatorrenal (FeNa＞1). A fórmula de cálculo para FeNa é (Sódio urinário ÷ Creatinina urinária) ÷ (Sódio plasmático ÷ Creatinina plasmática) × 100.
[006] A concentração de pico de acetaminofeno no sangue é obtida 1 a 2 horas depois da administração oral e uma quantidade significante é eliminada pelo fígado, mais do que 90% são conjugados para glucuronida e
3 / 18 sulfato e formam metabólitos não tóxicos e apenas menos do que 5% são eliminados pelos diferentes CYPs, incluindo CYP2E1, CYP1A2 e CYP3A4 e entre os quais CYP2E1 e CYP1A2 são as enzimas principais para o metabolismo. O metabólito produzido por estas enzimas, N-acetil-p- benzoquinoneimina (NAPQI) é um eletrófilo muito ativo. Sob condições normais, NAPQI reagirá imediatamente com a glutationa na célula e formam mercaptídeo não tóxico. A dose excessiva de acetaminofeno torna a taxa de consumo de glutationa maior do que a sua taxa de síntese e quando o nível de glutationa da célula estiver mais baixo do que a faixa normal de 30%, a NAPQI ligar-se-á às moléculas maiores ou ácidos nucleicos contendo cisteína e levará ao dano hepático. A partir das cepas histoquímicas, NAPQI ligar-se-á ao grupo tiol da cisteína e formará uma ligação covalente nas áreas centrilobulares antes da ocorrência de necrose de célula hepática.
[007] Os pacientes com doença hepática, dependência de álcool ou que estão tomado fármacos que possam induzir a atividade de P450 tais como carbamazepina, etanol, Isoniazida, Fenobarbital (podem ser outros barbituratos), Fenitoína, Sulfinpirazona, Sulfonilureias, Rifampina e Primidona são os grupos susceptíveis de desenvolver hepatotoxicidade severa causada pelo APAP e podem facilmente morrer se o paciente também desenvolve complicações tais como síndrome da angústia respiratória do adulto, edema cerebral, hemorragia incontrolável, infecção ou síndrome da disfunção de órgão múltiplo (MODS). Ingerir álcool por exemplo, o álcool é principalmente eliminado pelo CYP2E1 do fígado e o seu mecanismo de intoxicação pelo APAP é dividido em três estágios: no primeiro estágio o álcool compete com os receptores para CYP2E1 com o APAP no fígado e a concentração de NAPQI reduzirá durante o estágio, no segundo estágio o álcool prolonga a meia-vida de CYP2E1 de 7 horas para 37 horas o que aumenta o nível de CYP2E1 no fígado e a concentração de NAPQ1 lentamente aumentará durante este estágio, e no terceiro estágio, durante a
4 / 18 retirada do álcool, mais CYP2E1 é encontrado no fígado para eliminar acetaminofeno e consequentemente os metabólitos tóxicos de acetaminofeno aumentam significantemente e levam ao dano hepático. Estudos recentes mostraram que o sulfeto de dialila pode eficazmente prevenir a hepatotoxicidade causada pelo acetaminofeno em camundongos e demonstraram adicionalmente que o sulfeto de dialila pode inibir a atividade de CYP2E1. É especulado que o mecanismo de proteção de sulfeto de dialila contra a hepatotoxicidade induzida pelo acetaminofeno é pela inibição da produção do intermediário NAPQI a partir do acetaminofeno. Estudos anteriores sugeriram pela inibição do consumo de glutationa reduzido nas células hepáticas, que a ativação de oxidação, disfunção mitocondrial e dano ao DNA causado pelo NAPQI podem ser reduzidos e subsequentemente minimizam o dano hepático induzido pelo acetaminofeno. Por exemplo, Panax notoginseng, adenosina e seus derivados monofosfato de adenosina, difosfato de adenosina e trifosfato de adenosina podem prevenir dano hepático induzido pelo acetaminofeno através deste mecanismo de proteção.
[008] Existe ainda uma necessidade para esclarecer a toxicidade de APAP e prover uma estratégia analgésica eficaz e uma preparação de APAP com toxicidade reduzida ou livre de toxicidade.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[009] A modalidade é mostrada abaixo para ilustrar a presente invenção. Deve ser entendido, entretanto, que a presente invenção não é limitada à modalidade preferida mostrada. No desenho: A Fig. 1 mostra resultados do exame histológico que (Fig. 1A) a estrutura Normal dos rins no grupo de controle normal; (Fig. 1B) Seção tingida de rim do grupo de acetaminofeno 1 g/kg. Necrose severa, congestão e extravasação de células sanguíneas vermelhas foram observadas; (Fig. 1C) Seção tingida de rim do grupo de acetaminofeno 1 g/kg e NAC. Degenerações de branda a moderada foram observadas; e (Fig. 1D) Seção tingida de rim do
5 / 18 grupo de acetaminofeno 1 g/kg e composto de teste, uma combinação de Eudragit S100, sucralose e Luteolina. As estruturas de rim foram semelhantes ao grupo do controle normal. Haematoxilina e eosina. Ampliação 200x.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] Em um aspecto, a presente invenção provê um método para prevenir, reduzir ou reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré- gelatinizado, dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidroxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
[0011] Em um aspecto, a presente invenção provê um método para prevenir, reduzir ou reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos, em uma
6 / 18 quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
[0012] Em algumas modalidades, o composto inclui um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto inclui um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos.
[0013] Em um aspecto, a presente invenção provê um método para prevenir, reduzir ou reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
[0014] Em algumas modalidades, a toxicidade é nefrotoxicidade e/ou hepatotoxicidade.
[0015] Em algumas modalidades, o primeiro composto inclui uma combinação de Eudragit S100, Pluronic F68 e Nariagenina.
[0016] Em algumas modalidades, o método da presente invenção compreende adicionalmente administrar ao sujeito um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos.
[0017] Em algumas modalidades, o primeiro composto e o segundo composto administrados ao sujeito são uma combinação selecionada do grupo consistindo em: (i) uma combinação de Eudragit S100 e sucralose; (ii) uma combinação de Pluronic F68 e sucralose; (iii) uma combinação de Eudragit S100 e manitol;
7 / 18 (iv) uma combinação de Pluronic F68 e manitol; (v) uma combinação de Eudragit S100, sucralose e Luteolina; (vi) uma combinação de Kaempferol, Manitol e Sucralose; e (v) uma combinação de Nariagenina, Manitol e Sucralose.
[0018] Também é provido o uso de um composto (um primeiro composto e/ou um segundo composto e/ou qualquer combinação dos mesmos) como aqui descrito para a fabricação de um medicamento (por exemplo, um antídoto) para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno). É provida adicionalmente uma composição para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado compreendendo um composto (um primeiro composto e/ou um segundo composto e/ou qualquer combinação dos mesmos) como aqui descrito. Em particular, um primeiro composto é usado opcionalmente em combinação com um segundo composto como aqui descrito.
[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um método para prevenir, reduzir ou erradicar a nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP), compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto (um primeiro composto e/ou um segundo composto e/ou qualquer combinação dos mesmos), em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da nefrotoxicidade causada pelo APAP.
[0020] Em algumas modalidades, o composto inclui um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto inclui um segundo composto selecionado do grupo consistindo em um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos.
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[0021] Também é provido o uso de um composto (um primeiro composto e/ou um segundo composto e/ou qualquer combinação dos mesmos) como aqui descrito para a fabricação de um medicamento (um antídoto) para prevenir, reduzir ou erradicar a nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno). É provido adicionalmente uma composição para prevenir, reduzir ou erradicar a nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) compreendendo um composto (um primeiro composto e/ou um segundo composto e/ou qualquer combinação dos mesmos) como aqui descrito.
[0022] Em um aspecto adicional, a presente invenção provê um método para administrar APAP para tratar uma condição tratável pelo APAP em combinação com um ou mais compostos antídotos como aqui descritos. Também é provida uma combinação de APAP em combinação com um ou mais compostos antídotos como aqui descritos.
[0023] Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outros traços ou vantagens da presente invenção estarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada de diversas modalidades e também a partir das reivindicações anexas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0024] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm os mesmos significados como é habitualmente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual essa invenção pertence.
[0025] Como aqui usado, os artigos “um” e “uma” se referem a um ou mais do que um(a) (isto é, pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. Por via de exemplo, “um elemento” significa um elemento ou mais do que um elemento.
[0026] O termo “compreende” ou “compreendendo” é geralmente usado no sentido de incluir/incluindo que significa permitir a presença de um
9 / 18 ou mais traços, ingredientes ou componentes. O termo “compreende” ou “compreendendo” abrange os termos “consiste” ou “consistindo em”.
[0027] Como aqui usado, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” se refere a um grau de desvio aceitável que será entendido pelas pessoas versadas na técnica, que pode variar em algum grau dependendo do contexto no qual o mesmo é usado. No geral, “cerca de” ou “aproximadamente” pode significar um valor numérico tendo uma faixa de ± 10% em torno do valor citado.
[0028] A presente invenção divulga que um ou mais dos compostos como aqui descritos têm os efeitos na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP). Assim, a presente invenção provê o uso de um ou mais dos compostos como aqui descritos para a fabricação de um medicamento (por exemplo, um antídoto) para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo APAP (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno). A presente invenção também provê um método para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo APAP pela administração a um sujeito em necessidade de uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos como aqui descritos. A presente invenção provê adicionalmente uma composição compreendendo um ou mais dos compostos como aqui descritos para o uso na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
[0029] Como aqui usado, o termo “acetaminofeno (APAP)” é intencionado a incluir os derivados químicos da estrutura do acetaminofeno tendo efeito farmacêutico equivalente.
[0030] Como aqui usada, a toxicidade causada pelo APAP pode incluir a nefrotoxicidade e/ou hepatotoxicidade. A nefrotoxicidade e hepatotoxicidade podem incluir tanto a toxicidade funcional e mudanças histológicas no rim e fígado. Lesões no fígado podem incluir lesões, danos ou perda de células ou tecidos hepáticos, levando às funções hepáticas ou
10 / 18 conteúdos de proteínas hepáticas anormais. Em algumas modalidades, as lesões hepáticas como aqui descritas são lesões hepáticas agudas que significam lesões hepáticas de início relativamente rápido por exemplo, menos do que 12 semanas, particularmente menos do que 6 semanas de duração a partir do tempo de início dos sintomas. Em algumas modalidades, pacientes com lesões hepáticas agudas estão sem nenhum motivo para doenças hepáticas crônicas. A função hepática pode ser determinada por muitos ensaios de rotina, tais como análise de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato transaminase (AST) para função hepática. As lesões nos rins podem incluir lesões, danos ou perda de células ou tecido renal, levando às funções renais anormais. Tais lesões renais podem ser identificadas, por exemplo, por uma diminuição na taxa de filtração glomerular, uma redução no débito urinário, um aumento na creatinina sérica, um aumento na cistatina C sérica, etc. Em algumas modalidades, as lesões renais como aqui descritas são lesões renais agudas, que podem significar um declínio abrupto ou rápido na função de filtração renal, por exemplo, dentro de 14 dias, preferivelmente dentro de 7 dias, mais preferivelmente dentro de 72 horas e ainda mais preferivelmente dentro de 48 horas. A função renal pode ser determinada por muitos ensaios de rotina, tais como medições de creatinina ou nitrogênio da ureia do sangue (BUN).
[0031] Um nível aumentado de um índice ou condição de toxicidade pode ser usado como um indicador da indução ou ocorrência da toxicidade (um estado tóxico) que é comparado com referência a um nível de controle (ou normal) do mesmo. Como aqui usado, um “nível normal” ou “nível de controle” é intencionado a descrever um valor dentro de uma faixa aceitável de valores que uma pessoa versada na técnica e/ou um profissional médico por exemplo, um doutor esperaria que um indivíduo ou população saudáveis de características físicas e histórico médico semelhantes tivessem. Um nível “diminuído” de um índice ou condição de toxicidade pode ser usado como um
11 / 18 indicador da redução ou remoção de toxicidade quando comparada com aquele de um estado tóxico correspondente. Especialmente, quando um nível diminuído de um índice ou condição de toxicidade chega perto de ou ainda se torna mais baixo do que um nível normal ou nível de controle, a toxicidade pode ser considerada “erradicada”.
[0032] Como aqui usado, a toxicidade tal como a nefrotoxicidade e/ou hepatotoxicidade pode ser causada pela dose excessiva de APAP. A dose excessiva pode se referir à administração de uma dose maior do que uma dose útil ou padrão que seja uma dose eficaz aprovada por uma autoridade reguladora de fármaco tal como a Food & Drug Administration ou prescrita por um médico para o tratamento ou prevenção de uma condição de doença ou alivio dos sintomas da mesma. Por exemplo, tabletes de paracetamol são os fármacos de APAP correntemente aprovados no mercado para a administração oral, a dose padrão do qual é de 500 mg a 1 g de paracetamol tomados a cada 4 a 6 horas como requerido, até um máximo de 4 g diárias, para um adulto humano. A dose excessiva de APAP pode significar uma dose maior do que uma dose útil ou padrão de APAP, por exemplo, em 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 75%, 100% ou mais.
[0033] Como aqui usado, o termo “tratar” se refere às medidas terapêuticas para uma doença ou os sintomas ou condições de uma doença, que incluem mas não são limitadas à aplicação ou administração de um ou mais ingredientes ativos a um sujeito sofrendo da doença ou com os sintomas ou condições da doença ou exacerbação da doença. O propósito das medidas terapêuticas é tratar, curar, mitigar, aliviar, alterar, remediar, melhorar, restabelecer ou afetar a doença, os sintomas ou condições da doença, incapacidade causada pela doença ou exacerbação da doença.
[0034] Como aqui usado, os termos “indivíduo” ou “sujeito” incluem seres humanos ou animais não humanos, em particular mamíferos, por exemplo, animais de estimação (tais como cães, gatos e semelhantes), animais
12 / 18 de fazenda (tais como bovino, ovinos, suínos, equinos, etc.) ou animais de laboratório (tais como ratos, camundongos, porquinhos da Índia, etc.).
[0035] Como aqui usado, o termo “quantidade eficaz” se refere à quantidade de um ingrediente ativo alcançando a eficácia biológica ou efeitos terapêuticos desejados em um sujeito sendo tratado, por exemplo, prevenindo ou reduzindo a toxicidade no fígado ou rins no sujeito recebendo dose excessiva de APAP.
[0036] Para o propósito de transporte e assimilação, uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo de acordo com a presente invenção pode ser formulada com um carreador farmaceuticamente aceitável para formar uma forma adequada de uma composição farmacêutica. De acordo com as vias de administração, a composição farmacêutica da presente invenção preferivelmente compreende de cerca de 0,1% a cerca de 100% em peso do ingrediente ativo, com base no peso total da composição. Como aqui usado, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa que o carreador é compatível com o ingrediente ativo da composição (e não afeta o efeito do ingrediente ativo) e, preferivelmente, o carreador pode estabilizar o ingrediente ativo e é seguro para os sujeitos sendo tratados. O carreador pode ser um diluente, um veículo, um excipiente ou um meio para o ingrediente ativo. A composição da presente invenção pode prover o efeito de liberação rápida, contínua ou demorada do ingrediente ativo depois da administração ao paciente. De acordo com a presente invenção, a forma da dita composição pode ser tabletes, pílulas, pó, pastilhas, pacotes, comprimidos, elixires, suspensões, loções, soluções, xaropes, cápsulas de gelatina dura e mole, supositórios, fluido de injeção esterilizada e pó empacotado.
[0037] A composição da presente invenção pode ser dispensada por intermédio de qualquer via fisiologicamente aceitável, tal como métodos orais, parenterais (tais como intramusculares, intravenosos, subcutâneas e intraperitoneais), transdérmicas, supositórios e intranasais. Quanto à
13 / 18 administração parenteral, a mesma é preferivelmente usada na forma de uma solução aquosa estéril, que pode compreender outras substâncias, tais como sais ou glicose suficiente para tornar a solução isotônica com o sangue. A preparação de uma composição parenteral apropriada sob condições estéreis pode ser realizada com técnicas farmacológicas padrão bem conhecidas pelas pessoas versadas na técnica e nenhum trabalho criativo extra é requerido.
[0038] A presente invenção também provê um método para administrar APAP para tratar uma condição (por exemplo, dor) tratável pelo APAP distinguido em que APAP é administrado em combinação com um ou mais composto(s) antídoto(s) como aqui descrito(s), simultaneamente ou sequencialmente. Em certas modalidades, o APAP pode ser administrado em uma dose excessiva com toxicidade reduzida ou livre de toxicidade quando comparada com a administração da mesma dose de APAP sozinha sem um ou mais composto(s) antídoto(s) como aqui descrito(s). Por exemplo, APAP pode ser administrado superior a 4 g diárias para um adulto humano, por exemplo, 5 g ou mais diariamente, 6 g ou mais diariamente, 7 g ou mais diariamente, 8 g ou mais diariamente, 9 g ou mais diariamente ou 10 g ou mais diariamente.
[0039] A presente invenção provê adicionalmente uma combinação de APAP e um ou mais composto(s) antídoto(s) como aqui descrito(s). Em certas modalidades, a combinação inclui uma quantidade de APAP mais alta do que uma dose normal para uma dose única (por exemplo, 500 mg para um adulto humano), por exemplo, 600 mg ou mais alta, 700 mg ou mais alta, 800 mg ou mais alta, 900 mg ou mais alta, 1.000 mg ou mais alta.
[0040] A presente invenção é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos, que são providos para o propósito de demonstração ao invés de limitação. Exemplos
1. Materiais e Métodos
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1.1 Animal
[0041] Ratos Sprague-Dawley machos (pesando 220 a 300 g) foram obtidos do Professor Dr. Gonzalez do American Country Health Research Institute (USA), introduz três camundongos machos e quatro fêmeas, pares voluntariamente reproduzem. Todos experimentos foram realizados em conformidade com o National Institutes of Health Guidelines para o tratamento de animais. Todos os camundongos foram mantidos em um ambiente com controle de ar/umidade e um ciclo de luz/escuro de 12 horas e permitido acesso a alimento e água ad libitum por todo o experimento.
1.2 Toxicidade induzida por APAP em um modelo animal
[0042] No estudo de dose única do efeito de antídoto de inibição da enzima metabólica do APAP sobre a nefrotoxicidade induzida por APAP, ratos foram randomicamente divididos em 3 grupos de tratamento: (1) um grupo de controle normal (NC, n = 5), no qual ratos SD normais foram oralmente administrados com solução salina quatro vezes ao dia para doses múltiplas em um volume de 1 mL/kg; (2) um grupo de controle de APAP (APAP, n = 5), no qual ratos SD normais foram oralmente administrados com APAP em solução salina na dose de 1 g/kg (1.000 mg/kg) para administração de dose oral única; (3) um grupo de controle positivo (NAC, n = 5), no qual ratos SD normais foram oralmente administrados com APAP e N- acetilcisteína (NAC) em solução salina na dose de 1 g/kg e 140 mg/kg para a administração de dose oral única; (4) os vários grupos de teste de antídoto selecionados (cada um dos grupos, n = 5), nos quais ratos SD normais foram oralmente administrados com APAP em solução salina na dose de 1.000 mg/kg e vários agentes de antídoto cada um na dose de menos do que ou equivalente a 200 mg por peso corporal de pessoa de 60 kg de administração de dose oral única. Além disso, de acordo com o US FDA Guidance for Industry “Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”, a HED (dose humana
15 / 18 equivalente) para um adulto humano de 60 kg pode ser calculada como segue: HED = dose animal (1,000 mg/kg em ratos) x peso corporal humano (60kg) / 6,2 = 9,677 g (cerca de 10 g).
1.3 Amostragem de Sangue
[0043] No final do tratamento, os animais foram sacrificados sob anestesia de éter dietílico. O sangue foi coletado dos corações dos camundongos dentro de tubos com heparina e o plasma foi separado pela centrifugação a 13.000 × g durante 5 min a 4°C. As alíquotas de plasma foram transferidas para tubos Eppendorf e armazenadas a -80°C até análise.
1.4 Investigação bioquímica de soro quanto à função renal
[0044] Creatinina sérica e níveis de BUN foram medidos usando os kits comerciais (BEN) (Biochemical Enterprise, Milano, Itália) CR280 e BK151 em um analisador bioquímico automático (ChemWell, Palm City, FL) a 340 nm e 510 nm, respectivamente.
1.5 Determinação de AST e ALT hepáticas
[0045] As atividades de enzima plasmática (aspartato aminotransferase [AST] e alanina aminotransferase [ALT]) foram determinadas a 37°C usando-se um Synchron LXi 725 (Beckman Instruments, Palo Alto, CA. USA) com kits providos pelo fabricante.
1.6 Exames histológicos
[0046] Os grupos renais foram fixados em 10% de formalina neutra durante 48 a 72 h. Depois, os tecidos foram cortados e processados para um exame histopatológico de rotina. Os tecidos foram embutidos em cera de parafina e seções de 4 a 5 mm de espessura foram cortadas. Todas as seções de tecido foram coradas com Hematoxilina e Eosina (H&E) e depois examinadas sob um microscópio iluminado (OlympusBX51, Tóquio, Japão). As lesões renais em ratos foram avaliadas de acordo com Zhang et al. (2008) e graduadas em cinco categorias utilizando-se uma escala de 0 a 5, onde 0 = histologia normal e 1 = degeneração de célula epitelial tubular, sem necrose/
16 / 18 apoptose significantes; 2 a 5: <25%, <50%, <75% e ≥75% dos túbulos mostraram necrose/apoptose de célula epitelial tubular, respectivamente, acompanhadas por outras alterações concomitantes.
1.7 Análise estatística
[0047] Todos os dados são representados em média ± desvio padrão (SD) e os resultados são calculados usando ANOVA para determinar a significância. Statistical Package of the Social Science program (Versão 13, SPSS Inc.) é usado para os cálculos seguidos pelo teste post hoc para examinar a diferença mínima significante para comparações múltiplas de modo a confirmar as diferenças significantes entre grupos e a diferença média entre grupos foi significante p <0,05.
2. Resultados
[0048] Os pesos corporais, pesos relativos do fígado e rins dos animais experimentais foram medidos no final do estudo. Não houve nenhuma diferença estatística significante comparados com os animais de controle.
[0049] A toxicidade incluindo nefrotoxicidade e hepatotoxicidade foram induzidas com êxito pela administração oral de APAP em uma dose de
1.000 mg/kg uma vez ao dia para dose única. No grupo de controle de toxicidade, o BUN sérico (87,8 ± 6,6 mg/dL) e a creatinina (1,13 ± 0,17 mg/dL) foram significantemente aumentados quando comparados com o grupo de controle normal (18,7 ± 2,5 e 0,29 ± 0,04 mg/dL, respectivamente) (p < 0,005), indicando que danos renais ocorreram no grupo de controle da toxicidade; e o nível plasmático de AST (591,0 ± 59,2 IU/L) e o nível plasmático de ALT (382,3 ± 32,1 IU/L) foram significantemente aumentados quando comparados com o grupo de controle normal (190,0 ± 27,2 IU/L e 49,9 ± 4,7 IU/L, respectivamente), indicando que dano hepático ocorreu no grupo de controle de toxicidade. Um primeiro grupo de compostos incluindo Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina e Kaempferol e um segundo grupo
17 / 18 de compostos incluindo manitol, sucralose e luteolina foram testados quanto à sua atividade de antídoto contra a toxicidade causada pelo APAP. A Tabela 1 mostra os resultados.
[0050] A Tabela 1 mostra que os compostos testados são eficazes como antídotos contra a toxicidade (nefrotoxicidade e hepatotoxicidade) causada pelo APAP. Creatinina AST ALT (mg/dL) BUN (mg/dL) (IU/L) (IU/L) nefrotoxicidade hepatotoxicidade Controle normal 0,29 ± 0,04 18,7 ± 2,5 190,0 ± 27,2 49,9 ± 4,7 Toxicidade de AAP 1,13 ± 0,17 87,8 ± 6,6 591,0 ± 59,2 382,3 ± 32,1 Controle positivo: NAC 0,64 ± 0,05 48,4 ± 9,8*** 423,7 ± 38,1** 206,7 ± 20,1*** Creatinina AST ALT 1o Composto (mg/dL) BUN (mg/dL) (IU/L) (IU/L) Eudragit S100 0,32 ± 0,07*** 24,4 ± 2,8*** 237,2 ± 20,0*** 58,0 ± 5,4*** Pluronic F68 0,37 ± 0,13*** 29,1 ± 3,4*** 253,2 ± 22,1*** 80,1 ± 13,4*** Nariagenina 0,32 ± 0,03*** 36,0 ± 7,8*** 231,1 ± 39,0*** 63,1 ± 11,6*** Kaempferol (dose alta) 0,38 ± 0,09*** 31,5 ± 7,6*** 332,2 ± 27,1*** 82,2 ± 17,6*** Kaempferol (dose baixa) 0,70 ± 0,09*** 58,8 ± 7,0*** 395,6 ± 32,6*** 179,4 ± 12,9*** Nariagenina+Pluronic F68+Eudragit S100 0,22 ± 0,04*** 20,3 ± 4,1*** 188,0 ± 18,3*** 48,2± 5,6*** Creatinina AST ALT 2o Composto (mg/dL) BUN (mg/dL) (IU/L) (IU/L) nefrotoxicidade hepatotoxicidade Sucralose (S) 0,40 ± 0,15*** 33,6 ± 2,7*** 288,4 ± 33,8*** 82,8 ± 8,4*** Manitol (M) 0,56 ± 0,13*** 41,0 ± 2,6*** 365,7 ± 35,5*** 91,9 ± 8,4*** 57,1 ± Luteolina (alta) 0,25 ± 0,07*** 23,7 ± 4,4*** 223,8 ± 15,5*** 14,7*** 78,9 ± Luteolina (baixa) 0,43 ± 0,08*** 31,5 ± 7,3*** 279,1 ± 35,1*** 15,7*** M+S 0,35 ± 0,08*** 28,2 ± 4,2*** 242,7 ± 27,7*** 57,5± 11,6*** Creatinina AST ALT 1o Composto + 2o Composto (mg/dL) BUN (mg/dL) (IU/L) (IU/L) nefrotoxicidade hepatotoxicidade Kaempferol+M+S 0,18 ± 0,03*** 16,2 ± 2,8*** 187,5 ± 12,5*** 50,5 ± 5,5*** Nariagenina+M+S 0,19 ± 0,03*** 15,0 ± 3,0*** 174,9 ± 4,6*** 49,7 ± 2,4*** Eudragit S100+Luteolina+ S 0,19 ± 0,03*** 16,7 ± 2,8*** 192,7 ± 10,5*** 49,7± 5,4*** Eudragit S100+ S 0,28 ± 0,04*** 22,9 ± 5,3*** 226,2 ± 27,1*** 58,4± 6,4*** Pluronic F68+ S 0,32 ± 0,06*** 24,5 ± 2,0*** 269,0 ± 8,5*** 71,0 ± 6,0*** Eudragit S100+ M 0,34 ± 0,09*** 25,5 ± 2,2*** 225,0 ± 23,2*** 58,1± 12,0*** Pluronic F68+ M 0,42 ± 0,07*** 35,5 ± 5,5*** 282,2 ± 20,7*** 78,1 ± 11,5***
[0051] Como mostrado na Tabela 1, os compostos testados, incluindo o primeiro grupo de compostos (Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol) e o segundo grupo de compostos (manitol, sucralose, luteolina) são eficazes na redução ou erradicação da toxicidade (nefrotoxicidade e hepatotoxicidade) causada pelo APAP. Em particular, uma combinação de Nariagenina, Pluronic F68 e Eudragit S100 exibe atividades de antídoto
18 / 18 superiores. Adicionalmente, um do primeiro grupo de compostos em combinação com um ou mais do segundo grupo de compostos exibe atividades de antídoto realçadas (sinergísticas), melhor do que um primeiro composto ou um segundo composto sozinho.
[0052] Além disso, como mostrado nos resultados do exame histológico da Fig. 1, lesões renais severas incluindo necrose, congestão e extravasação de células sanguíneas vermelhas foram observadas no grupo da dose excessiva de APAP (Fig. 1B). Ao contrário, tais lesões renais foram reduzidas para os níveis brando a moderado no grupo NAC (Fig. 1C) e enormemente reduziu para próximo ao estado de controle normal no grupo recebendo os compostos de teste da presente invenção (Fig. 1D).
[0053] Dado o acima, os compostos como aqui descritos podem ser usados como antídotos para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade (nefrotoxicidade e hepatotoxicidade) causada pelo APAP. Estes compostos pertencem aos excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou compostos fenólicos vegetais naturais, que são todos considerados seguros através de experimentos animais. A presente invenção, portanto, provê métodos e composições para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) usando um ou mais de tais compostos antídotos. A presente invenção também provê um método para administrar APAP para tratar uma condição tratável pelo APAP em combinação com um ou mais de tais compostos antídotos, com toxicidade reduzida ou erradicada quando comparada com a administração de APAP sozinho. Uma combinação de APAP e um ou mais de tais compostos antídotos também é provida.

Claims (33)

1 / 10 REIVINDICAÇÕES
1. Método para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, Dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidróxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
2. Método para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a toxicidade é nefrotoxicidade e/ou hepatotoxicidade.
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4. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto inclui uma combinação de Eudragit S100, Pluronic F68 e Nariagenina.
5. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente administrar ao sujeito um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos.
6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto e o segundo composto administrados ao sujeito são uma combinação selecionada do grupo consistindo em: (i) uma combinação de Eudragit S100 e sucralose; (ii) uma combinação de Pluronic F68 e sucralose; (iii) uma combinação de Eudragit S100 e manitol; (iv) uma combinação de Pluronic F68 e manitol; (v) uma combinação de Eudragit S100, sucralose e Luteolina; (vi) uma combinação de Kaempferol, Manitol e Sucralose; e (v) uma combinação de Nariagenina, Manitol e Sucralose.
7. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento (por exemplo, um antídoto) para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno), em que o composto é selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, Dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame
3 / 10 potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidroxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidone K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos.
8. Uso de um primeiro composto, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento (por exemplo, um antídoto) para prevenir, reduzir ou erradicar a toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno), em que o primeiro composto é selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a toxicidade é nefrotoxicidade e/ou hepatotoxicidade.
10. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto inclui uma combinação de Eudragit S100, Pluronic F68 e Nariagenina.
11. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto é administrado com um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto e o segundo composto são uma combinação selecionada do grupo consistindo em: (i) uma combinação de Eudragit S100 e sucralose; (ii) uma combinação de Pluronic F68 e sucralose; (iii) uma combinação de Eudragit S100 e manitol;
4 / 10 (iv) uma combinação de Pluronic F68 e manitol; (v) uma combinação de Eudragit S100, sucralose e Luteolina; (vi) uma combinação de Kaempferol, Manitol e Sucralose; e (v) uma combinação de Nariagenina, Manitol e Sucralose.
13. Composição para uso na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno), caracterizada pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidroxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos.
14. Composição para uso na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno), caracterizada pelo fato de que compreende um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos.
15. Composição de acordo com a reivindicação 13 ou 14,
5 / 10 caracterizada pelo fato de que a toxicidade é nefrotoxicidade e/ou hepatotoxicidade.
16. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o primeiro composto inclui uma combinação de Eudragit S100, Pluronic F68 e Nariagenina.
17. Composição de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o primeiro composto e o segundo composto são uma combinação selecionada do grupo consistindo em: (i) uma combinação de Eudragit S100 e sucralose; (ii) uma combinação de Pluronic F68 e sucralose; (iii) uma combinação de Eudragit S100 e manitol; (iv) uma combinação de Pluronic F68 e manitol; (v) uma combinação de Eudragit S100, Sucralose e Luteolina; (vi) uma combinação de Kaempferol, Manitol e Sucralose; e (v) uma combinação de Nariagenin, Manitol e Sucralose.
19. Método para prevenir, reduzir ou erradicar a nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido
6 / 10 sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidroxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
20. Método para prevenir, reduzir ou erradicar a nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos e/ou um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na redução ou erradicação da nefrotoxicidade causada pelo APAP.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o primeiro composto inclui uma combinação de Eudragit S100, Pluronic F68 e Nariagenina.
22. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o segundo composto inclui manitol e sucralose.
23. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que uma combinação do primeiro composto e do segundo composto é administrada ao sujeito.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a combinação do primeiro composto e do segundo composto é selecionada do grupo consistindo em:
7 / 10 (i) uma combinação de Eudragit S100 e sucralose; (ii) uma combinação de Pluronic F68 e sucralose; (iii) uma combinação de Eudragit S100 e manitol; (iv) uma combinação de Pluronic F68 e manitol; (v) uma combinação de Eudragit S100, sucralose e Luteolina; (vi) uma combinação de Kaempferol, Manitol e Sucralose; e (v) uma combinação de Nariagenina, Manitol e Sucralose.
25. Uso de um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidroxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos para a fabricação de um medicamento (por exemplo, um antídoto), caracterizado pelo fato de ser para prevenir, reduzir ou erradicar a nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno).
26. Uso de um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos e/ou um segundo composto selecionado do
8 / 10 grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos para a fabricação de um medicamento (por exemplo, um antídoto), caracterizado pelo fato de ser para prevenir, reduzir ou erradicar a nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado (por exemplo, como um preventivo ou inibidor da toxicidade do acetaminofeno).
27. Composição para uso na prevenção, redução ou erradicação da nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, caracterizada pelo fato de que compreende um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidróxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos.
28. Composição para uso na prevenção, redução ou erradicação da nefrotoxicidade causada pelo acetaminofeno (APAP) ou seu derivado, caracterizada pelo fato de que compreende um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos e/ou um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos.
9 / 10
29. Método para administrar acetaminofeno (APAP) para tratar uma condição tratável pelo acetaminofeno (APAP) em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de APAP ou seu derivado em combinação com um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidroxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP
30. Método para administrar acetaminofeno (APAP) para tratar uma condição tratável pelo acetaminofeno (APAP) em um sujeito em necessidade, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de APAP ou seu derivado em combinação com um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos e/ou um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada
10 / 10 pelo APAP.
31. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de APAP e um composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol, Manitol, Sucralose, Luteolina, Mentol, Monolaurato de polietileno glicol sorbitano (Tween 20), Celulose microcristalina, Brij 35, Sacarina, Cremophor RH40, Crospovidona, Amido glicolato de sódio, Eudragit S100, Croscarmelose sódica, Hidroxipropil celulose substituída baixo, Amido pré-gelatinizado, dextratos NF hidratados, Ácido cítrico, Cremophor EL, Aerosil 200, Myrj 52, Ácido sórbico, Óleo de limão, Hidroxipropil celulose, Sorbitol, Acessulfame potássico, Hidroxipropil metilcelulose, Lactose mono-hidratada, Maltodextrina, Brij 58, Brij 76, Tween 80, Tween 40, PEG 400, PEG 4000, PEG 8000, Span 60, Benzoato de sódio, Hidroxi etilmetilcelulose, Metilcelulose, Span 80, Ciclamato de sódio, Beenato de glicerila, Vermelho óxido, Monoestearato de glicerina, Copovidona K28, Amido acetato, Estearato de magnésio, Lauril sulfato de sódio, Providona K30, PEG 2000 e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
32. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de APAP e um primeiro composto selecionado do grupo consistindo em Eudragit S100, Pluronic F68, Nariagenina, Kaempferol e qualquer combinação dos mesmos e/ou um segundo composto selecionado do grupo consistindo em Manitol, Sucralose, Luteolina e qualquer combinação dos mesmos, em uma quantidade eficaz na prevenção, redução ou erradicação da toxicidade causada pelo APAP.
33. Método de acordo com a reivindicação 29 ou 30 ou combinação de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizados pelo fato de que o APAP é administrado em uma quantidade maior do que uma dose normal.
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