KR19980070290A - 일산화질소 생산억제제 - Google Patents

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Abstract

엔도톡신에 의하여 유발되는 세포치사나 일산화질소의 과잉생산에 대한 억제작용 및 엔도톡신유발저혈압증에 대한 개선작용 등을 보유하는 백신바이러스의 접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물을 제공한다.
본 발명은 백신바이러스의 접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 일산화질소 생산억제제, 패혈증치료제, 항엔도톡신제, 엔도톡신 쇼크치료제 등의 신규인 의약조성물이다.
패혈증이나 그 외의 중독인 세균감염증에서는 엔도톡신(세포내 독소)이 생산되고, 그 작용에 의하여 쇼크증상이 야기된다. 따라서, 상기와 같이 엔도톡신유발독성에 대하여 우수한 저해작용을 보유하는 본 발명 물질은, 엔도톡신에 의하여 유인되는 쇼크증상, 패혈증 및 그것에 따르는 여러 증상의 치료 혹은 예방에 대단히 유용하다. 또, 본 발명 물질은 병태시에 있어서의 이상한 일산화질소생산을 저해하는 작용을 보유하므로, 과잉한 일산화질소 생산이 관여하는 질환, 예컨대 급성의 저혈압증 등에 대한 치료·예방제로서는 유용한 것이다.

Description

일산화질소 생산억제제
본 발명은 백신바이러스접종염증조직추출물의 신규한 약리작용에 관한 것이고, 구체적으로는 백신바이러스접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 일산화질소 생산억제제, 패혈증치료제, 항엔도톡신제, 엔도톡신쇼크치료제 등의 의약에 관한 것이다.
바이러스 등의 외계로부터의 침습이나 내적인 병태상태의 진행에 대하여, 과잉반응에 대한 억제작용과 기능저하에 대한 증강작용이라고 하는 2형태의 성질을 지니고 생체는 그 항상성을 유지하며, 생체기능을 조정하여 정상화하기 위하여 여러 가지의 생체기능조정물질을 생산하는 것으로 알려져 있다. 예컨대 백신바이러스를 접종된 염증조직에 있어서 생산되는 생체기능조정물질, 그 물질을 병태조직으로부터 추출하는 제조방법 및 그들의 약리활성에 대해서는 여러 가지로 보고되어 있다(일본 특공소63-39572호공보, 일본 특공소63-25600호공보, 일본 특공평3-4 3279호공보등).
또, 실제의 의약품으로서는 백신바이러스 접종 집토끼 염증피부추출물제제가 있다. 이 제제는 예컨대 의료약 일본 의약품집(1994년 8월판, 일본의 약정보센터편, 약업시보사 발생)의 1434페이지에 기재되어 있듯이, 백신바이러스를 접종한 집토끼의 염증피부조직으로부터 추출분리된 비단백성의 활성물질을 함유하는 약제이고, 요통증, 경견완증후군, 어깨관절주위염, 변형성관절증, 증후성신경통, 피부질환(습진, 피부염, 두드러기)에 따르는 소양, 알레르기성비염, 스몬(SMON: subacute myelo optico neuropathy)후유증상의 냉감, 통증, 이상지각 등에 대한 적응이 인정되어 있고, 피하, 근육주사, 정맥주사용의 주사제 및 정제가 의료용 의약품으로서 제조승인을 받아서 시판되어 있다.
상술한 바와같이 백신바이러스 접종염증조직추출물에 대해서는, 진통작용, 진정작용, 항알레르기작용, 말초순환개선작용 등 여러가지의 약리작용을 보유하고 있는 것이 알려져 있지만, 일산화질소생산억제작용, 패혈증치료작용, 항엔도톡신작용 및 엔도톡신쇼크치료작용 등의 본 발명에 관한 신규인 약리작용에 관해서는 지금까지 전혀 보고 되어 있지 않다.
패혈증이나 그외의 중독인 세균감염증에서는 엔도톡신(세균내 독소)이 생산되고, 그 작용에 의하여 쇼크증상이 야기된다. 엔도톡신은, 발열, 백혈구증대, 보체나 키닌계의 활성화, 파종성혈관내 응고증후군(DIC)의 유발, 골수억제등 다채로운 생체로의 작용을 유지한다. 엔도톡신에 의한 쇼크증상은, 진행하면 과도한 혈압저하, 심박출량의 저하, 핍뇨, 의식장애 등을 유인하고 생태는 대단히 위험한 상태로 빠진다. 엔도톡신쇼크의 급격한 혈압저하는, 엔도톡신이 혈관내피세포에 작용하여 이상 생산되는 과잉한 일산회질소에 의한 것으로 되어 있는 것이 시사되어 있고, 예컨대 아르기닌 유도체 등의 일산화질소합성 효소저해제가 엔도톡신쇼크시의 저혈압증치료제로서 검토되어 있다.
본 발명자 등은, 백신바이러스접종염증조직추출물의 약리활성에 관하여 여러 가지의 시험연구를 실시한 결과, 그 물질이 엔도톡신에 의하여 유발되는 세포치사나 일산화질소의 과잉생산에 대한 억제작용, 및 엔도톡신유발저혈압증에 대한 개선작용 등을 보유하고 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은, 백신바이러스의 접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 일산화질소 생산억제제, 패혈증치료제, 항엔도톡신제, 엔도톡신쇼크치료제 등의 신규인 의약조성물을 제공하는데 있다.
도 1은, LPS에 의한 내피세포의 치사에 대한 본 발명 물질의 억제효과를 표시한 도면.
도 2는, 본 발명 물질의 LPS에 의한 과잉한 일산회질소생산에 대한 저해작용을 표시한 도면.
도 3은, LPS투여에 의한 실험쥐치사에 대한 본 발명에 물질의 억제작용을 표시한 도면.
본 발명의 의약조성물의 유효성분은 백신바이러스 접종염증조직으로부터 추출한 비단백성의 생체기능조성물질이고, 상기한 의료약 일본 의약품집에도 게재되어 있는 백신바이러스의 접종집토끼 염증피부추출물제제는 의약품의 제조승인을 받아 시판되어 있고 입수가능하다. 또 상술한 특허공보 등의 문헌에 기재되어 있는 여러 가지의 백신바이러스의 접종염증조직추출물이 본 발명의 물질로서 이용될 수 있고, 그들의 제조방법이나 바람직한 투여량 등도 문헌 중에 설명되어 있다.
환자에 대한 투여방법은, 주사제에 의한 피하, 근육주사, 정맥주사투여 및 정제에 의한 경구투여가 시판약제에서는 인정되어 있지만, 그 밖에 질환의 종류에 따라서, 그 치료에 최적한 상기한 것 이외의 제형에 의한 투여방법도 가능하다. 투여량은 백신바이러스의 접종염증조직추출물의 종류에 의하여 적당히 설정해야 하지만, 시판제제에서 인정되어 있는 투여량은, 상기한 의료약 일본의 약품집(1434페이지)에 의하면, 기본적으로는 내복에서는 1일 16노이로도로핀 단위, 주사제에서는 1일 3.6 내지 7.2노이로도로핀 단위를 투여하도록 의료용의 약품으로서는 표시되어 있지만, 질환의 종류, 중증도, 환자의 개인차, 투여방법, 투여기간 등에 의하여 적당히 증감할 수 있다.
아래에서, 백신바이러스의 접종염증조직추출물의 신규인 약리작용에 관한 약리시험결과를 표시한다.
(1) 세포보호작용
3.5㎝ 배양접시 당 2×104개를 이식한 사람의 탯줄혈관 내피세포에, 엔도톡신(리포폴리사카라이드 : LPS)을 여러 가지의 농도로 첨가하고, 상기한 내피세포를 배양하였다. 7일간후, 혈구계산반에서 세포수를 세어서, 트리판블루우 염색법에 의하여 세포의 생사를 측정하였다. 이 시험계에 본 발명 물질을 공존시켜, LPS에 의한 내피세포의 치사에 대한 본 발명물질의 효과를 조사한 결과의 일례를 도 1에 표시한다.
도 1에 표시하듯이, LPS는 0.1㎍/㎖를 초과하는 농도에 있어서 농도 의존적으로 내피세포에 장해를 부여하며, 세포를 사멸시켰다. 이 LPS유발세포치사에 대하여, 특공소63-39572호공보의 실시예1 기재의 제조방법에 따라서 얻은 본 발명 물질은 우수한 세포보호작용을 보유하고, 세포의 생존율을 확실하게 개선시켰다.
(2) 일산화질소 생산저해작용
사람의 탯줄혈관 내피세포(2×104개/구멍)를 96구멍 멀티웰플레이트에 의하여 200㎖의 배지에서 세포가 콤플렌스로 될 때까지 배양하였다. 배지를 제외하고 LPS(0,001∼100㎎/㎖) 및 상기한 본 발명 물질을 함유하는 신선한 배지를 첨가하며, 24시간후에 그리이스시약을 사용한 발색분석법에 의하여 일산화질소의 생산량을 측정하였다. 즉, 각 배양구멍에서 100㎖를 나누어 갖고, 100㎖의 그리이스시약(1%설파닐아미드 및 0.1% N-1-나프탈렌디아민디히로클로라이드의 2% 인산용액)을 가하고, 25℃에서 10분간 인큐베이트한 후, 540㎚의 흡광도를 측정하였다. 아질산나트륨수용액을 표준용액으로 하고, 본 발명 물질의 일산화질소생산저해작용을 조사한 결과를 일례를 도 2에 표시한다.
상술한 LPS유발세포장해에 대한 본 발명 물질의 세포보호작용의 작용기 순서의 하나로서 LPS에 의한 일산화질소생산에 대한 저해작용을 조사했다. 도 2에 표시한 대로, LPS농도가 0.1㎍/㎖이상에 있어서 일산화질소생산은 현저하게 증가되고, 본 발명 물질은 이 LPS유발인 일산화질소생산에 대하여 명확하게 저해작용을 표시하였다. 또, LPS처리 실험쥐의 폐, 간장 및 신장에 있어서의 NADPH-디아포라아제 양성물질 및 유도형 일산화질소합성효소의 증가에 대하여, 본 발명물질 ( LPS투여와 동시에 투여)은 그들의 증가에 대하여 억제작용을 표시하였다. 따라서, 본 발명 물질의 일산화질소 생산저해 작용은 유도형 일산화질소합성효소의 발현에 대한 저해에 의거하는 것을 암시하여 알려주었다.
(3) LPS유발치사억제작용
수컷이 가지는 성질(웅성)의 ddy계실험쥐 (25∼30g)에, LPS(0.75㎎/마리)와 아울러 본 발명 물질용액 또는 인산 완충화생리식염액을 복강내로 투여하였다. 이 투여에서 12시간마다 5일간에 걸쳐서 본 발명 물질용액(40단위/㎏) 또는 인산완충화생리식염액(콘트롤)의 투여를 실시하고, 사망수를 1일 2회 측정하였다. 결과의 일례를 도 3에 표시한다.
도 3에 표시하듯이, LPS를 투여한 실험쥐의 생존율은 시간이 경과함에 따라서 감소해가지만, 본 발명 물질(백신바이러스 접종염증피부추출물제제 : 상품명 노이로도로핀)을 투여한 군에서는 유의로 LPS유발치사에 대한 억제작용이 관찰되어 있다. 이와같이 도 1에 표시된 배양내피세포계의 시험과 마찬가지로, 동물실험에 의하여도 본 발명 물질의 LPS유발치사 억제작용이 확인되었다.
(4) LPS유발저혈압증개선작용
웅성피셔계래트(230∼250g)에 펜토바르비탈(40㎎/㎏)을 복강 내로 투여하여 마취시키고, 혈압 및 심박수의 측정 및 본 발명 물질을 투여하기 위하여 카테터를 동맥 내로 삽입하였다. 혈압 및 심박수가 안정된 후, 본 발명 물질(60㎎/㎏) 또는 생리식염액(콘트롤)을 정맥 내로 투여하였다. 30분 후에 LPS (15㎎/㎏)를 투여하고, 혈압을 10분마다 3시간에 걸쳐서 측정하였다.
LPS에 폭로된 래트의 평균동맥혈압은, LPS투여 후 40분경부터 저하되고, 1시간반 내지 2시간반에는 약 20% 저하한다. 이것에 대하여 백신바이러스의 접종염증피부추출물제제를 투여한 군에서는, 혈압저하는 발생하지 않고, 5% 정도의 약간의 혈압상승이 관찰되었다.
상기한 약리시험결과에서 명확하듯이, 엔도톡신(리포폴리사카라이드 : LPS)에 의한 세포나 동물의 치사유발에 대하여, 본 발명 의약조성물의 유효성분인 백신바이러스의 접종염증조직추출물은 우수한 방어작용을 보유하고, 또 엔도톡신유발의 과잉한 일산화질소생산에 대해서도 명확한 저해작용을 표시하였다. 엔도톡신쇼크시의 급격한 혈압저하는, 앤도톡신에 의하여 유발되는 혈관내 피세포의 과잉한 일산화질소 생산에 의한 것으로 되어 있는 것이 시사되어 있고, 상기한 LPS유발저혈압증의 약리시험에 있어서, 일산화질소생산저해작용을 보유하는 본 발명 물질은 LPS투여후의 혈압저하에 대하여 정상혈압을 유지하는 바람직한 작용이 인정되었다. 상술한 약리시험(엔도톡신 유발치사 억제작용, 일산화질소생산저해작용, LPS유발저혈압증 개선작용)에 있어서는 시험결과의 일례를 예시하고 있지만, 시판의 백신바이러스의 접종염증피부추출물제제 외에, 일본 특공소63-39572호공보의 기재의 추출물, 특공소63-2 5600호공보의 실시예 기재의 추출물, 일본 특공평3-43279호공보의 실시예 기재의 추출물 등 그 외의 각종의 백신바이러스의 접종염증조직추출물에 있어서 이들의 작용이 마찬가지로 인정되었다.
패혈증이나 그 외의 중독인 세균감염증에서는 엔도톡신이 생산되며, 그 작용에 의하여 쇼크증상이 야기된다. 따라서, 상기와 같이 엔도톡신의 유발독성에 대하여 우수한 저해작용을 보유하는 본 발명 물질은, 엔도톡신에 의하여 유인되는 쇼크증상, 패혈증 및 그것에 따르는 제증상인 치료 혹은 예방에 대단히 유용하다. 또 본 발명 물질은 병태시에 있어서의 이상한 일산화질소생산을 저해하는 작용을 보유하고 있으므로, 과잉한 일산화질소생산이 과여하는 질환, 예컨대 급성이 저혈압증 등에 대한 치료·예방제로서도 유용한 것이다.
(실시예)
본 발명 의약조성물의 유효성분인 백신바이러스의 접종염증조직추출물은, 적당한 의약용의 단체 혹은 희석제와 조합하여 의약으로 할 수 있고, 보통의 어떠한 방법에 의해서도 제제화 할 수 있고, 경구 또는 비경구 투여하기 위한 고체, 반고체, 액체 또는 기체의 제형으로 처방할 수 있다. 처방에 있어서는, 본 발명 물질을 단독으로 혹은 적당히 조합하여 사용할 수 있고, 또, 다른 의약활성 성분과의 배합제로서도 좋다.
주사제로서는 수성용제 또는 비수성용제, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 링계르액, 식물유, 합성지방산글리세리드, 고급지방산에스테르, 프로필렌글리콜 등의 용액 혹은 현탁액으로서 제제화할 수 있다.
경구투여제로서는, 그대로 또는 적당히 건조시키며 혹은 적당한 첨가제, 예컨대 유당, 만니트, 옥수수녹말, 감자녹말 등이 관용의 부형제와 아울러, 결정셀룰로오스, 셀룰로오스 칼륨 등의 붕괴제, 탤크, 스테아린산마그네슘 등이 활탁제, 그밖의 증량제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 적당히 조합해서 정제, 산제, 과립제 혹은 캅셀제로할 수 있다. 또, 질환의 종류에 따라서, 그 치료에 최적한 상기 이외의 제형, 예컨대, 좌약, 흡입제, 에어러솔제, 점안제, 연고, 파프제 등에 제제화할 수도 있다.

Claims (4)

  1. 백신바이러스의 접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 일산화질소 생산억제제.
  2. 백신바이러스의 접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 패혈증치료제인 것을 특징으로 하는 일산화질소 생산억제제.
  3. 백신바이러스의 접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 항엔도톡신제인 것을 특징으로 하는 일산화질소 생산억제제.
  4. 백신바이러스의 접종염증조직추출물을 유효성분으로서 함유하는 엔도톡신쇼크치료제인 것을 특징으로 하는 일산화질소 생산억제제.
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