JP2651674B2 - 新規生理活性物質及びその製造方法 - Google Patents

新規生理活性物質及びその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、発痘組織より抽出した新規生理活性物質
（以下、本発明物質と記す）及びその製造方法に関す
る。
（従来の技術） 本発明者は、各種ポックスウィルスを接種して発痘さ
せた動物組織、培養細胞または培養組織（以下、これら
を単に発痘組織という）より抽出した生理活性物質につ
いて探索研究を行った結果、カリクレイン生成阻害作用
を有する新規生理活性物質を抽出精製することに成功し
た。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、発痘組織から抽出した新規生理活性
物質及びその製造方法を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明物質は、発痘組織を磨砕し、抽出溶媒を加えて
組織片を除去した後、除蛋白処理を行い、これを吸着剤
に吸着せしめ、次いで吸着成分を溶出した後、分子量に
よる分画を行うことにより得られる生理活性物質であ
る。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において発痘組織とは、ウィルス感染培養組
織、培養細胞及びウィルス感染炎症組織又は孵化鶏卵の
漿尿膜等である。
発痘に用いるウィルスとしては、ワクシニアウィル
ス、牛痘ウィルス、痘瘡ウィルス、エクトロメリアウィ
ルス、サルポックスウィルス等のオルソポックスウィル
ス、オーフウィルス、パラワクシニアウィルス、ウシ乳
頭状口内炎ウィルス等のパラポックスウィルス、ヒツジ
ポックスウィルス、ヤギポックスウィルス、塊皮病ウィ
ルス等のヤギポックスウィルス、ニワトリポックスウィ
ルス、ノウサギ線維腫ウィルス等のトリポックスウィル
ス、ウサギ粘液腫ウィルス、ウサギ線維腫ウィルス等の
ウサギポックスウィルス、その他豚痘ウィルス、Yavaサ
ル腫瘍ウィルス、Taraポックスウィルスなどポックスウ
ィルス科に属するウィルス類を用いることができる。
発痘組織を得るための動物としては、ウサギ、サル、
ラット、マウス、モルモット、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブ
タ、ウマ、ニワトリなど種々の哺乳動物や鳥類を用いる
ことができ、ポックスウィルスの種類や目的に応じて選
択できる。又、培養細胞としては、使用する種類のポッ
クスウィルスが増殖可能な培養細胞を用いることがで
き、例えば、ウサギ、サル、ラット、マウス、モルモッ
ト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ及びそれら胎児の
腎臓、皮膚、肺臓、睾丸、肝臓、筋肉、副腎、甲状腺、
脳、神経細胞、血球など各組織の培養細胞が挙げられ
る。
これら発痘組織を無菌的に採取して磨砕し、その１乃
至５倍量の抽出溶媒を加えて乳化懸濁液とする。抽出溶
媒としては、蒸留水、生理食塩水、弱酸性乃至弱塩基性
の緩衝液などを用いることができ、グリセリン等の安定
化剤、フェノール等の殺菌・防腐剤、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化マグネシウム等の無機塩類などを適
宜添加してもよい。この時、凍結融解、超音波、細胞膜
溶解酵素又は界面活性剤等の処理により細胞組織を破壊
して抽出を容易にすることができる。
得られた乳状抽出液を濾過又は遠心分離して組織片を
除去した後、除蛋白処理を行う。除蛋白は、公知の方法
により実施でき、加熱、超音波、蛋白質変性剤、例え
ば、酸、塩基、尿素、グアニジン、有機溶媒、界面活性
剤等による処理、等電点沈澱、塩析等の方法を適用する
ことができる。次いで、濾紙（セルロース、ニトロセル
ロース等）、グラスフィルター、セライト、ザイツ濾過
板等を用いた濾過、限外濾過、ゲル濾過、イオン交換樹
脂、遠心分離などにより析出してきた不溶蛋白質を除去
する。
こうして得られた有効成分含有抽出液を、塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の酸を用いて酸性、好ましくはpH3.5
乃至5.5に調整し、吸着剤への吸着操作を行う。使用可
能な吸着剤としては、活性炭、カオリン、イオン交換樹
脂などを挙げることができ、抽出液中に吸着剤を添加し
撹拌するか、吸着剤を充填したカラムを通過させること
により、有効成分を吸着させることができる。
吸着成分より、本発明有効成分含有物質を溶出するに
は、前記吸着剤に塩基性溶液に加え、好ましくはpH9乃
至12として室温又は適宜加熱して或いは撹拌して溶出
し、濾過等の通常の方法で吸着剤を除去して達成でき
る。このようにして得られた溶出液を、好ましくは酸を
加え中性付近のpHに調整した後、限外濾過、ゲル濾過等
の手段を用いて、分子量による分画を行い本発明物質を
得ることができる。
以下は、本発明物質の製造方法の実施例である。但
し、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
（実施例） 実施例1. 健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウィルスを接種し
発痘させた後、発痘した皮膚を無菌的に剥出し、これを
細切した後フェノール水を加え、ホモゲナイザーで磨砕
し乳状物とした。次いでこれを遠心濾過し、得られた濾
液を塩酸でpH4.8乃至5.5に調整した後、流通蒸気下100
℃で加熱処理した。濾過して除蛋白した後、水酸化ナト
リウムで約pH9とし、さらに100℃で加熱処理した後濾過
した。濾液を塩酸でpH4.5に調整し、活性炭7.5％を加え
て４時間撹拌した後濾過した。濾取した活性炭に水を加
え、水酸化ナトリウムでpH10.9とし、60℃で1.5時間撹
拌して抽出処理を行った。これを濾過して活性炭を除去
した後、濾液を塩酸で約pH8とし、減圧下に濃縮した。
蒸留水で溶解し、濾過して不溶物を除去した後、分子量
20,000以下を通す限外濾過膜を用いて限外濾過を行っ
た。少量に濃縮して、そこに蒸留水を加え再び濾過を行
い、この操作を数回繰り返した。こうして得られた濾液
を、分子量1,000以下を通す濾過膜を用いて上記と同様
に限外濾過を行うことにより、膜不通過液として本発明
物質を得た。
実施例2. 実施例１と同様に除蛋白を行って得られた抽出液を、
塩酸でpH3.8とし、活性炭を15％を加え５時間撹拌した
後濾過した。この活性炭にpH11.5の水酸化ナトリウム水
溶液を加え、45℃で３時間撹拌した後濾過して活性炭を
除いた。濾液を中和して、実施例１と同様の限外濾過の
操作を行い、本発明物質を得た。
このようにして得られた本発明物質を減圧下に乾固し
て重量を測定した結果、発痘組織1kgからの収率は0.5〜
1.0gであった。
前記方法により製造された本発明生理活性物質は、以
下の物理化学的性質を有する。
性状：淡黄褐色無定形の吸湿性粉末 溶解性：水、メタノール、アセトンに可溶、 ベンゼン、エーテルに不溶 pH:6.5〜7.5 分子量:1,000〜20,000 紫外線吸収：λmax265〜275nm 呈色反応：アミノ酸、糖、リン・・・陽性 蛋白質、フェノール・・・陰性 （作用） 次に、本発明生理活性物質の薬理作用について述べ
る。
（１）カリクレイン生成阻害作用 カリクレインは種々の動物の血漿中並びに組織に広汎
に存在する蛋白質分解酵素であり、血液凝固第X II因子
の活性化を介して、不活性なプレカリクレインより活性
型のカリクレインが生成される。このカリクレイン生成
に対する本発明物質の阻害作用を特願昭61−214959号に
記載されている方法（実施例１）を用いて調べた。
即ち、生理食塩水で希釈した正常新鮮ヒト血漿にカオ
リン懸濁液を加え、一定時間後にリマ豆トリプシンイン
ヒビターを添加してカリクレインの活性化反応を停止さ
せた後、生成したカリクレインの活性を合成基質Ｄ−Pr
o−Phe−Arg−ｐ−nitroanilineを用いて測定する系に
おいて、カオリン添加前に被検薬をヒト血漿に共存させ
ておくことにより、該薬物のカリクレイン生成阻害活性
を求めた。
結果の一例を第１表に示す。
（効果） カリクレインはキニノーゲンに作用してブラジキニン
等のキニン類を遊離産生させる。即ち、カリクレインの
生成を阻害することにより、キニン類の遊離が抑制され
る。
第１表の結果より明らかなように、本発明物質は非常
に優れたカリクレイン生成阻害作用を有する。その作用
は、鎮痛作用の一因がブラジキニン遊離抑制作用による
ものと考えられているケトプロフェンよりも優れたもの
である。尚、結果には示さなかったが、限外濾過により
分画された本発明物質以外の画分ではカリクレイン生成
阻害活性はほとんど示されなかった。
ブラジキニン等のキニン類は、血管透過性亢進、平滑
筋収縮、発痛、降圧など種々の生理活性を有し、生体内
における存在意義は大きい。既に述べたように、カリク
レインの生成を阻害することにより、キニン類の遊離産
生を抑制することが示唆されるので、優れたカリクレイ
ン生成阻害活性を有する本発明生理活性物質は、例えば
抗炎症剤、鎮痛剤、抗アレルギー剤などの薬剤としての
有用性を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 1/00 Ｃ１２Ｒ 1:91） (56)参考文献 特開 昭59−118711（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−35117（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−77697（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−75991（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−87724（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】発痘組織より抽出される下記物理化学的性
    質を有する新規生理活性物質。 性状：淡黄褐色無定形の吸湿性粉末 溶解性：水、メタノール、アセトンに可溶、 ベンゼン、エーテルに不溶 pH:6.5〜7.5 分子量:1,000〜20,000 紫外線吸収：λmax265〜275nm 呈色反応：アミノ酸、糖、リン・・・陽性 蛋白質、フェノール・・・陰性
  2. 【請求項２】発痘組織を磨砕し、抽出溶媒を加えて組織
    片を除去した後、除蛋白処理を行い、これを吸着剤に吸
    着せしめ、次いで吸着成分を溶出した後、分子量による
    分画を行うことを特徴とする下記物理化学的性質を有す
    る新規生理活性物質の製造方法。 性状：淡黄褐色無定形の吸湿性粉末 溶解性：水、メタノール、アセトンに可溶、 ベンゼン、エーテルに不溶 pH:6.5〜7.5 分子量:1,000〜20,000 紫外線吸収：λmax265〜275nm 呈色反応：アミノ酸、糖、リン・・・陽性 蛋白質、フェノール・・・陰性
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