JPS601282B2 - インタ−フエロン誘起剤の製造方法 - Google Patents
インタ−フエロン誘起剤の製造方法Info
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- JPS601282B2 JPS601282B2 JP53146976A JP14697678A JPS601282B2 JP S601282 B2 JPS601282 B2 JP S601282B2 JP 53146976 A JP53146976 A JP 53146976A JP 14697678 A JP14697678 A JP 14697678A JP S601282 B2 JPS601282 B2 JP S601282B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/535—Perilla (beefsteak plant)
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は植物の組織から単離されたインターフェロン（
以下ＩＦという）譲起剤の製造に関する。
以下ＩＦという）譲起剤の製造に関する。
本発明は、優れたＩＦ譲起活性を有する物質の、シソ科
シソ属に属する各種植物またはその変員の組織に含まれ
、そしてこの活性物質を簡単に安価に単離することがで
きるという知見に基いている。従って本発明の目的は、
優れたＩＦ誘起活性と低い毒性とをもちかつ簡単に安価
に製造することのできるＩＦ誘起剤およびその製法を提
供することにある。
シソ属に属する各種植物またはその変員の組織に含まれ
、そしてこの活性物質を簡単に安価に単離することがで
きるという知見に基いている。従って本発明の目的は、
優れたＩＦ誘起活性と低い毒性とをもちかつ簡単に安価
に製造することのできるＩＦ誘起剤およびその製法を提
供することにある。
本発明の方法により得られるＩＦ誘起剤は精製された場
合、無定形白色状粉末の状態において安定でＩＦ誘起活
性および下記の理化学的特性を有する。
合、無定形白色状粉末の状態において安定でＩＦ誘起活
性および下記の理化学的特性を有する。
風 理化学的特性
‘１） 元素分析
Ｈ：８．５−８．７％，Ｃ：４８．８−４９％，Ｎ：６
．３−６．５％，Ｐ：１．０−１．１％（２’分子量約
１０方ないし約３００万（主として約５０万ないし１０
０方）〔スピンコ・モデルＥ分析用超遠心機（米国べッ
クマン社製）使用の超遠心法、アミコン限外炉過機およ
びＸＭ５０、ＸＭＩＯＯＡおよびＸＭ３００炉過膜（米
国アミコン社製）ＵＫＩ０、ＵＫ５０およびＵＫ２０伍
戸過膜（東洋炉紙製）使用の限外炉過法、およびセフア
デックスＧ−２００（スヱーデン国、ファーマシア・フ
ァイン・ケミカルＡＢ製）使用のゲル炉過法により測定
〕‘３｝ 融点または分解点 融点不明確。
．３−６．５％，Ｐ：１．０−１．１％（２’分子量約
１０方ないし約３００万（主として約５０万ないし１０
０方）〔スピンコ・モデルＥ分析用超遠心機（米国べッ
クマン社製）使用の超遠心法、アミコン限外炉過機およ
びＸＭ５０、ＸＭＩＯＯＡおよびＸＭ３００炉過膜（米
国アミコン社製）ＵＫＩ０、ＵＫ５０およびＵＫ２０伍
戸過膜（東洋炉紙製）使用の限外炉過法、およびセフア
デックスＧ−２００（スヱーデン国、ファーマシア・フ
ァイン・ケミカルＡＢ製）使用のゲル炉過法により測定
〕‘３｝ 融点または分解点 融点不明確。
約２２０℃で炭化する。【４’紫外線吸収スペクトル
第１図の通り（０．１ＮＮａＯＨ中で測定したが、水ま
たはＩＮＮａＯＨ中でも変化しなかった） ．【５
）赤外線吸収スペクトル 第２図の通り（ＫＢｒ法） （６）各種溶剤中の溶解性 水に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム等のアルカリ性水溶液にとくによく溶解
する。
たはＩＮＮａＯＨ中でも変化しなかった） ．【５
）赤外線吸収スペクトル 第２図の通り（ＫＢｒ法） （６）各種溶剤中の溶解性 水に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化アンモニウム等のアルカリ性水溶液にとくによく溶解
する。
メタノール、エタノール、プロ／ゞノール、ブタノール
、アセトン、クロロホルム、エーテルに鱗溶である。〔
７１ 呈色反応 ニンヒドリソ反応、フェノール／硫酸反応およびディッ
トマー反応に陽‘性。
、アセトン、クロロホルム、エーテルに鱗溶である。〔
７１ 呈色反応 ニンヒドリソ反応、フェノール／硫酸反応およびディッ
トマー反応に陽‘性。
フオリン試薬およびェルソン・モーガン反応に陰性。｛
８’性質 酸性 ‘９｝ 主な化学組成 …アミノ酸 オキシプロリン （３．２±０．３％）アスパラ
ギン酸 （９．３±０．３％）スレオニン
（６．１±０．３％）セリン （
４．３±０．３％）グルタミン酸 （７．６±
０．３％）プロリン （４．０±０．３％
）グリシン （１０．０±３％）アラニン
（１０．３±０．３％）バリン
（６．６±０．３％）イソロイシン
（５．４±０．３％）ロイシン （８
．６土０．３％）チロシン （徴 量）フエニール
アラニン （２．０土０．３％）リジン
（３．９±０．３％）ヒスチジン （
１．３土０．３％）アルギニン （３．４土
０．３％）アンモニア （１３．４±０．３
％）（鮒塩酸で１１０午Ｃで４８時間減圧下に加水分解
後、米国テクニコン社製、テクニコン・アミノ酸オート
アナライザーＮＣ− １型で分析した） ‘。
８’性質 酸性 ‘９｝ 主な化学組成 …アミノ酸 オキシプロリン （３．２±０．３％）アスパラ
ギン酸 （９．３±０．３％）スレオニン
（６．１±０．３％）セリン （
４．３±０．３％）グルタミン酸 （７．６±
０．３％）プロリン （４．０±０．３％
）グリシン （１０．０±３％）アラニン
（１０．３±０．３％）バリン
（６．６±０．３％）イソロイシン
（５．４±０．３％）ロイシン （８
．６土０．３％）チロシン （徴 量）フエニール
アラニン （２．０土０．３％）リジン
（３．９±０．３％）ヒスチジン （
１．３土０．３％）アルギニン （３．４土
０．３％）アンモニア （１３．４±０．３
％）（鮒塩酸で１１０午Ｃで４８時間減圧下に加水分解
後、米国テクニコン社製、テクニコン・アミノ酸オート
アナライザーＮＣ− １型で分析した） ‘。
｝ 糖アラビノース （４７．０９土０．３％）
ガラクトース （２５．６６土０．３％）グルコ
ース （２０．６２±０．３％）マンノース
（ ４．舷士０．３％）キシロース
（ １．９９±０．３％）（０．１Ｎ硫酸で８０℃で２
０分間およびＩＮ硫酸で１００℃で２時間それぞれ加水
分解後、米国テクニコン社製、テクニコン糖オー トアナラィザーＮ−１型で分析した） ‘ＩＱ 比旋光度 〔Ｑ〕２量＝−７５０〜一８？平均−７９０（濃度０．
４７％、０．１ＮＮａＯＨ中）‘Ｂ｝ 生物学的特性 ‘１） ＩＦ譲超活性 上記のＩＦ誘起剤の試料を用いて試験動物の細胞および
血清中にＩＦを議起し、その活性を後記試験例記載の方
法で測定した結果は第１表および第２表の通りで、ＩＦ
譲起活性が認められた。
ガラクトース （２５．６６土０．３％）グルコ
ース （２０．６２±０．３％）マンノース
（ ４．舷士０．３％）キシロース
（ １．９９±０．３％）（０．１Ｎ硫酸で８０℃で２
０分間およびＩＮ硫酸で１００℃で２時間それぞれ加水
分解後、米国テクニコン社製、テクニコン糖オー トアナラィザーＮ−１型で分析した） ‘ＩＱ 比旋光度 〔Ｑ〕２量＝−７５０〜一８？平均−７９０（濃度０．
４７％、０．１ＮＮａＯＨ中）‘Ｂ｝ 生物学的特性 ‘１） ＩＦ譲超活性 上記のＩＦ誘起剤の試料を用いて試験動物の細胞および
血清中にＩＦを議起し、その活性を後記試験例記載の方
法で測定した結果は第１表および第２表の通りで、ＩＦ
譲起活性が認められた。
第１表
曲＜１０は検出不能を示す。
２羽のウサギを用いて、後記試験例１｛ｂ｝記載の方法
で得た結果は第２表の通りで、２羽ともに投与後２時間
で最大の活性に達した。
で得た結果は第２表の通りで、２羽ともに投与後２時間
で最大の活性に達した。
第２表後記試験例記載の方法により、本発明の方法で得
られたＩＦ誘起剤の作用で試験動物の体内にＩＦが誘起
されたことが認められる。
られたＩＦ誘起剤の作用で試験動物の体内にＩＦが誘起
されたことが認められる。
■ ＩＦ誘起活性の安定性本発明の方法で得られたＩＦ
誘起剤の試料（各１の９）を水（各１の【）に溶解し、
１００００で所定時間または所定温度で１時間それぞれ
加熱した後、各試料を試験例１記載のィン・ビトロ法に
準じて処理した結果は第３表におよび第４表の通りであ
って、本誘起剤は熱に安定であることが認められた。
誘起剤の試料（各１の９）を水（各１の【）に溶解し、
１００００で所定時間または所定温度で１時間それぞれ
加熱した後、各試料を試験例１記載のィン・ビトロ法に
準じて処理した結果は第３表におよび第４表の通りであ
って、本誘起剤は熱に安定であることが認められた。
第３表（ＩＦ活性）
曲加熱時間：１時間
第４表（ＩＦ活性）
曲加熱温度１００℃
‘３｝ 急性毒性
オスおよびメスのマウス（ｄｄｙ系、５週令、体重２０
±１夕、各群１０匹）を試験動物とした。
±１夕、各群１０匹）を試験動物とした。
生理的食塩水に溶解した本発明によるＩＦ誘起剤を、マ
ウス腹腔内または経口投与した結果、ＬＤ５Ｍ直‘ま５
６０雌／ｋｇ（腹腔）および＞４夕／ｋ９（経口）であ
り、メスとオスとの間に著差はなかった。【４１ 抗腫
傷活性 マウス（ｄｄｙ系、５週令、体重２０±１夕、各群１０
匹）を試験動物とし、Ｓ−１８０ザルコーマ固型腫場（
２×２×２豚）またはェーリッヒ腹水がん（２．５×１
ぴ個）をマウスの豚溝または腹腔に移植し、２独特間後
に本発明による『譲起剤（０．２の９含有）水溶液を各
マウスに毎日１回経口投与し、１４日間続けた結果、抗
腫場活性が認められた。
ウス腹腔内または経口投与した結果、ＬＤ５Ｍ直‘ま５
６０雌／ｋｇ（腹腔）および＞４夕／ｋ９（経口）であ
り、メスとオスとの間に著差はなかった。【４１ 抗腫
傷活性 マウス（ｄｄｙ系、５週令、体重２０±１夕、各群１０
匹）を試験動物とし、Ｓ−１８０ザルコーマ固型腫場（
２×２×２豚）またはェーリッヒ腹水がん（２．５×１
ぴ個）をマウスの豚溝または腹腔に移植し、２独特間後
に本発明による『譲起剤（０．２の９含有）水溶液を各
マウスに毎日１回経口投与し、１４日間続けた結果、抗
腫場活性が認められた。
上記の特性から、本発明の方法で得られたｍ誘起活性物
質は、アミノ酸，糖，リン酸を主体とする分子量約１０
万から約３００万（主として約５０方から約１００万）
の高分子を有し、リン酸を含有する糖と蛋白質の複合体
であると思われる。
質は、アミノ酸，糖，リン酸を主体とする分子量約１０
万から約３００万（主として約５０方から約１００万）
の高分子を有し、リン酸を含有する糖と蛋白質の複合体
であると思われる。
またこの物質によって動物の体内または試験管内に誘起
されたＩＦは、トリプシン（０．０８％、３７０、２時
間）で失活するばかりでなく、動物種特異性とウイルス
種非特異性とを有しているので、本剤は一般に認められ
ているＩＦ誘起剤の定義に該当する物質であることが分
かった。ただし、上記物性以外の物性を有する誘起活性
物質の存在する可能性もある。本活性物質と同様な理化
学的および生物学的特性と有する物質は知れらてし、な
いから、本物質は新規物質であり、新規ＩＦ譲起剤であ
る。
されたＩＦは、トリプシン（０．０８％、３７０、２時
間）で失活するばかりでなく、動物種特異性とウイルス
種非特異性とを有しているので、本剤は一般に認められ
ているＩＦ誘起剤の定義に該当する物質であることが分
かった。ただし、上記物性以外の物性を有する誘起活性
物質の存在する可能性もある。本活性物質と同様な理化
学的および生物学的特性と有する物質は知れらてし、な
いから、本物質は新規物質であり、新規ＩＦ譲起剤であ
る。
すなわち公知のフイトヘマグルチニン、アメリカヤマゴ
ポウ・マイトジエンおよびコンカナバリンＡのような植
物凝集素は公知文献の記載によると、分子量１０方以上
の蛋白質で、５６ｏｏで１時間または６０ｏｏで５時間
加熱すると、ＩＦ誘起活性を失なうばかりでなく、これ
らのｍ誘起活性は非常に弱い。これに対して、本発明に
よるＩＦ誘起剤は、化学組成が異なる点、１００℃で数
時間加熱しても安定である点、およびＩＦ誘起活性が高
い」点等において植物凝集素と区別される。次に当帰の
根から得られた公知のび誘起剤は１０方以上の高分子物
質で、１００ｑｏで１時間加熱しても失活しないが、そ
の化学組成（ヘキソース、４８％、ウロン酸４０％、蛋
白質５％）および赤外線吸収スペクトルが異なることに
よって、本発明によるＩＦ譲趣剤と区別される。またク
ワの狼皮から得られたＩＦ誘起剤は、分子量２万以上（
主に６万以上）で１−３結合グルコース（ヘキソース９
６％を含む）を主体としているから、本発明によるＩＦ
誘起剤と区別される。
ポウ・マイトジエンおよびコンカナバリンＡのような植
物凝集素は公知文献の記載によると、分子量１０方以上
の蛋白質で、５６ｏｏで１時間または６０ｏｏで５時間
加熱すると、ＩＦ誘起活性を失なうばかりでなく、これ
らのｍ誘起活性は非常に弱い。これに対して、本発明に
よるＩＦ誘起剤は、化学組成が異なる点、１００℃で数
時間加熱しても安定である点、およびＩＦ誘起活性が高
い」点等において植物凝集素と区別される。次に当帰の
根から得られた公知のび誘起剤は１０方以上の高分子物
質で、１００ｑｏで１時間加熱しても失活しないが、そ
の化学組成（ヘキソース、４８％、ウロン酸４０％、蛋
白質５％）および赤外線吸収スペクトルが異なることに
よって、本発明によるＩＦ譲趣剤と区別される。またク
ワの狼皮から得られたＩＦ誘起剤は、分子量２万以上（
主に６万以上）で１−３結合グルコース（ヘキソース９
６％を含む）を主体としているから、本発明によるＩＦ
誘起剤と区別される。
本ＩＦ誘起剤の製造原料であるシソ料シソ属植物に含有
されるべリルアルデヒド、Ｑ−ピネン、そーリモネン、
ベリラケトン、ナギナタケトン、シソニン、ｐークマリ
ン酸ェステル、ジヒドロベリル・アルコール、そ−メン
トール等はｍ誘起０活性を有しない低分子物質で、本発
明による『誘起剤と理化学的特性が異なっている。次に
米国特許３，７７３，９２４号および同３，８８４，８
４５号または特許公開公報昭５３−１２１９１ｙ号記載
の、公知の花誘起剤は植物の組織から単離されたもので
なく、それらの理化学的特性は本発明によるＩＦ議起剤
のものと異なっている。
されるべリルアルデヒド、Ｑ−ピネン、そーリモネン、
ベリラケトン、ナギナタケトン、シソニン、ｐークマリ
ン酸ェステル、ジヒドロベリル・アルコール、そ−メン
トール等はｍ誘起０活性を有しない低分子物質で、本発
明による『誘起剤と理化学的特性が異なっている。次に
米国特許３，７７３，９２４号および同３，８８４，８
４５号または特許公開公報昭５３−１２１９１ｙ号記載
の、公知の花誘起剤は植物の組織から単離されたもので
なく、それらの理化学的特性は本発明によるＩＦ議起剤
のものと異なっている。
本ＩＦ誘起剤は、公知の植物の組織から単離されたＩＦ
誘起剤よりも優れたＩＦ誘起活性を有し、動物に経口投
与した場合の急性毒性は非常に低く、抗腫煽情性を有し
ているので、ヒトおよび動物における発がん型ウイルス
のようなウイルス感染症の予防および治療用として期待
される。
誘起剤よりも優れたＩＦ誘起活性を有し、動物に経口投
与した場合の急性毒性は非常に低く、抗腫煽情性を有し
ているので、ヒトおよび動物における発がん型ウイルス
のようなウイルス感染症の予防および治療用として期待
される。
本発明により提供されるＩＦ譲起剤の製造方法は、シソ
科（いｂ２ｔａｅ）シソ属（Ｐｅｍｌａ）またはその変
員に属しかつｍ誘起活性物質を含有する植物の組織から
、上記活性物質を抽出し、抽出物からこれを回収するこ
とを特徴としている。本発明の方法に使用される植物は
世界各国に豊富に産する１年草で、自然または人工的に
突然変異体や雑種のような変員（Ｖａｒｉａｎｔ）を形
成する傾向がある。各国産の多くのシソ属植物およびそ
れらの変員を本発明の目的に実用できることがわかった
。下記の植物は例示にすぎない。シソ（Ｐ．ｆｒｕにＳ
ＣｅｎＳ Ｂｒｉｔｔｏｎ Ｖａｒ．ＣｒＢｐａＤｅｃ
．ｆ．ｐｍｐｍｅａ Ｍａｋｈｏ）、アオジソ（Ｐ．ｆ
ｒｕｔｅｓｃｅｎｓ Ｂｒｉｔのｎ ｖａｒ．ｃｒＢｐ
ａＤｅｃ．ｆ．ｖｉｒｉｄＳ Ｍａｋｉｎｏ）、カタメ
ンジソ（Ｐ．ｆｍｔｅｓｃｅｎｓ Ｂｒｉｔｔｏｎ ｖ
ａｒ．ｃｒｉｓｐａ Ｄｅｃ．ｆ．ｄＳｃｏｌｏｒ Ｍ
ａｋｍｏ）、チリメンジソ（Ｐ．ｆｍｔｅｓｃｅｎｓ
Ｂｒｉｔｔｏｎ ｖａｒ．ｃｒｉｓｐａ Ｄｅｃ．ｆ．
ｃｒｉｓｐａ Ｍａｋｉｎｏ）、チリメンアオジソ（Ｐ
．ｆｍｔｅｓｃｅｎｓ Ｂｒ正ｔｏｎｖａｒ．ｃｒＢｐ
ａ Ｄｅｃ．ｆ．ｖｊｒ；ｄｉｓ − ｃｒｉｓｐ
ａＭａｋｉｎｏ）、トラノオジソ（Ｐ．ｆｍｔｅｓｃｅ
ｎｓ Ｂｒｉｔｔｏｎ ｖａｒ．ｈｉｎｅｌｌａ Ｍａ
ｋｍｏｅｔＮｅｍｏｔｏ）、エゴマ（Ｐ．ｆｒｕ企ｓｃ
ｅｎｓ Ｂｒｉｔｔｏｎ）、レモンエゴマ（Ｐ．ｃｉＵ
ｉｏｄｏｒａ Ｎａｋａｉ）（学名は村越三千男、牧野
富太郎、原色植物大図鑑１、北隆館、１９５５、刈米達
夫、木村康一、薬用植物大事典、広川書店、１９７４お
よび刈米達夫、木村雄四郎、最新和漢薬用植物、広川書
店、１９７８による）ここに例示した植物は毒性が低く
、たとえばシソ、アオジソ、チリメンジソ、レモンエゴ
マは日本、中国その他の国で栽培されているが、その訳
は、これらの葉および種子がたとえば食品、漢方薬、香
料の原料等として長年の間用いられてきたからである。
科（いｂ２ｔａｅ）シソ属（Ｐｅｍｌａ）またはその変
員に属しかつｍ誘起活性物質を含有する植物の組織から
、上記活性物質を抽出し、抽出物からこれを回収するこ
とを特徴としている。本発明の方法に使用される植物は
世界各国に豊富に産する１年草で、自然または人工的に
突然変異体や雑種のような変員（Ｖａｒｉａｎｔ）を形
成する傾向がある。各国産の多くのシソ属植物およびそ
れらの変員を本発明の目的に実用できることがわかった
。下記の植物は例示にすぎない。シソ（Ｐ．ｆｒｕにＳ
ＣｅｎＳ Ｂｒｉｔｔｏｎ Ｖａｒ．ＣｒＢｐａＤｅｃ
．ｆ．ｐｍｐｍｅａ Ｍａｋｈｏ）、アオジソ（Ｐ．ｆ
ｒｕｔｅｓｃｅｎｓ Ｂｒｉｔのｎ ｖａｒ．ｃｒＢｐ
ａＤｅｃ．ｆ．ｖｉｒｉｄＳ Ｍａｋｉｎｏ）、カタメ
ンジソ（Ｐ．ｆｍｔｅｓｃｅｎｓ Ｂｒｉｔｔｏｎ ｖ
ａｒ．ｃｒｉｓｐａ Ｄｅｃ．ｆ．ｄＳｃｏｌｏｒ Ｍ
ａｋｍｏ）、チリメンジソ（Ｐ．ｆｍｔｅｓｃｅｎｓ
Ｂｒｉｔｔｏｎ ｖａｒ．ｃｒｉｓｐａ Ｄｅｃ．ｆ．
ｃｒｉｓｐａ Ｍａｋｉｎｏ）、チリメンアオジソ（Ｐ
．ｆｍｔｅｓｃｅｎｓ Ｂｒ正ｔｏｎｖａｒ．ｃｒＢｐ
ａ Ｄｅｃ．ｆ．ｖｊｒ；ｄｉｓ − ｃｒｉｓｐ
ａＭａｋｉｎｏ）、トラノオジソ（Ｐ．ｆｍｔｅｓｃｅ
ｎｓ Ｂｒｉｔｔｏｎ ｖａｒ．ｈｉｎｅｌｌａ Ｍａ
ｋｍｏｅｔＮｅｍｏｔｏ）、エゴマ（Ｐ．ｆｒｕ企ｓｃ
ｅｎｓ Ｂｒｉｔｔｏｎ）、レモンエゴマ（Ｐ．ｃｉＵ
ｉｏｄｏｒａ Ｎａｋａｉ）（学名は村越三千男、牧野
富太郎、原色植物大図鑑１、北隆館、１９５５、刈米達
夫、木村康一、薬用植物大事典、広川書店、１９７４お
よび刈米達夫、木村雄四郎、最新和漢薬用植物、広川書
店、１９７８による）ここに例示した植物は毒性が低く
、たとえばシソ、アオジソ、チリメンジソ、レモンエゴ
マは日本、中国その他の国で栽培されているが、その訳
は、これらの葉および種子がたとえば食品、漢方薬、香
料の原料等として長年の間用いられてきたからである。
シソ料シソ属に属しかつ本発明によるＩＦ誘起剤を含む
植物のすべての組織を本発明の方法に用いることができ
るので、豊富な原料の安価な供給に何の問題もない。種
子は活性が弱く、また根は土を除去するのに手数がかか
るので、葉と茎とを用いるのが実際的である。
植物のすべての組織を本発明の方法に用いることができ
るので、豊富な原料の安価な供給に何の問題もない。種
子は活性が弱く、また根は土を除去するのに手数がかか
るので、葉と茎とを用いるのが実際的である。
葉と茎とに含まれた活性成分の量はほとんど同じである
。組織の各部分に含まれる活性成分の量は、植物の開花
前と開花後と著しい変化がない。新鮮な原料を用いても
よいが、保存上および抽出効率の点から乾燥した原料を
用いるのが有利である。
。組織の各部分に含まれる活性成分の量は、植物の開花
前と開花後と著しい変化がない。新鮮な原料を用いても
よいが、保存上および抽出効率の点から乾燥した原料を
用いるのが有利である。
乾燥方法は任意で自然乾燥や熱風乾燥でもよい。使用前
に水洗してもよい。抽出は一般に水で任意温度（たとえ
ば室温から抽出混合物の沸とうまで）で行なうことがで
きる。
に水洗してもよい。抽出は一般に水で任意温度（たとえ
ば室温から抽出混合物の沸とうまで）で行なうことがで
きる。
本発明による物質はアルカリ性の水溶液（例、ｐＨ７一
１０）によく溶けるので、公知の緩衝液や水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム等を用いて
、抽出時に水のｐＨを調整するとよい。抽出時間は任意
であるが、室温では通常１−５日である。抽出温度が高
いと抽出時間は短縮される（たとえば４５一８０ｑＣで
、潤拝下３０分から６時間）。本発明の方法によって、
植物の組織に含まれた活性成分の大部分（場合により９
０％以上）を抽出することができる。しかし抽出温度が
高くなると共に色素のような不必要な成分の抽出量も増
加するので、温度をあまり高くすることは避けねばなら
ない。所望により、抽出時に適当な防腐剤を加えること
もできる。抽出は連続式でもバッチ式でもよい。抽出水
と原料との比は任意である。炉過、圧搾または遠心分離
のような常法により、抽出液から植物の残澄を除去し、
こうして得られた抽出液から低分子物質、色素等の不活
性成分を除き、活性成分を回収する。
１０）によく溶けるので、公知の緩衝液や水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム等を用いて
、抽出時に水のｐＨを調整するとよい。抽出時間は任意
であるが、室温では通常１−５日である。抽出温度が高
いと抽出時間は短縮される（たとえば４５一８０ｑＣで
、潤拝下３０分から６時間）。本発明の方法によって、
植物の組織に含まれた活性成分の大部分（場合により９
０％以上）を抽出することができる。しかし抽出温度が
高くなると共に色素のような不必要な成分の抽出量も増
加するので、温度をあまり高くすることは避けねばなら
ない。所望により、抽出時に適当な防腐剤を加えること
もできる。抽出は連続式でもバッチ式でもよい。抽出水
と原料との比は任意である。炉過、圧搾または遠心分離
のような常法により、抽出液から植物の残澄を除去し、
こうして得られた抽出液から低分子物質、色素等の不活
性成分を除き、活性成分を回収する。
このための実用的な方法の例は次の通りである。脚 本
発明によるＩＦ誘起剤の活性成分は、分子量約１０万以
上約３００万以下（主として約５０万ないし１００万）
の物質を含む部分に存在するから、分画分子量１０方以
上の物質を分別できる適当な膜を用いた限外炉過法で上
燈液を処理する。
発明によるＩＦ誘起剤の活性成分は、分子量約１０万以
上約３００万以下（主として約５０万ないし１００万）
の物質を含む部分に存在するから、分画分子量１０方以
上の物質を分別できる適当な膜を用いた限外炉過法で上
燈液を処理する。
限外炉過の圧力はたとえば０．１−５ｋ９／地とするこ
とができる。こうして得られた活性部分を集めて、凍結
乾燥すると褐色の粉末が得られる。
とができる。こうして得られた活性部分を集めて、凍結
乾燥すると褐色の粉末が得られる。
｛Ｂ）抽出液を所望により減圧下で濃縮し、親水性有機
溶剤（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール
、プタノール、アセトン等）を抽出液またはその濃縮液
に適当な濃度（たとえば４０〜７０Ｗ／Ｖ％）になるよ
うに加えると、活性成分を含む沈殿物が生じるので、こ
れを減圧下に乾燥すると、褐色の粉末が得られる。
溶剤（たとえばメタノール、エタノール、プロパノール
、プタノール、アセトン等）を抽出液またはその濃縮液
に適当な濃度（たとえば４０〜７０Ｗ／Ｖ％）になるよ
うに加えると、活性成分を含む沈殿物が生じるので、こ
れを減圧下に乾燥すると、褐色の粉末が得られる。
｛ｑ 上記の有機溶剤の代わりに、塩化アンモニウム、
硫酸アンモニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロ
ミドのようなアンモニウム塩または塩化亜鉛、塩化銅の
ような無機金属塩を適当な濃度（たとえば２０−５０Ｗ
／Ｖ％）になるように加えると、活性成分を含む沈殿物
が生じるので、沈殿物を脱塩後乾燥すると、褐色の粉末
が得られる。
硫酸アンモニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロ
ミドのようなアンモニウム塩または塩化亜鉛、塩化銅の
ような無機金属塩を適当な濃度（たとえば２０−５０Ｗ
／Ｖ％）になるように加えると、活性成分を含む沈殿物
が生じるので、沈殿物を脱塩後乾燥すると、褐色の粉末
が得られる。
以上のようにして抽出液を処理することによって、原料
中の活性成分の大部分（場合により９０％以上）を回収
することができる。
中の活性成分の大部分（場合により９０％以上）を回収
することができる。
しかし、得られた乾燥粗粉末中の不活性成分の含有量は
凶の方法が最低である。また■の方法は操作が簡単で費
用が安く短時間に行なうことができる。しかも■の方法
で得られた粗粉末を動物に多量に軽口投与しても著しい
副作用は認められないことがわかった。次に、この粗粉
末を、たとえばゲル炉過剤またはイオン交換剤を用いる
カラムクロマトグラフィーのような常法によって精製す
る。
凶の方法が最低である。また■の方法は操作が簡単で費
用が安く短時間に行なうことができる。しかも■の方法
で得られた粗粉末を動物に多量に軽口投与しても著しい
副作用は認められないことがわかった。次に、この粗粉
末を、たとえばゲル炉過剤またはイオン交換剤を用いる
カラムクロマトグラフィーのような常法によって精製す
る。
ゲル炉過剤を用いた場合は適当な緩衝液で溶出してもよ
いが、通常は水で溶出すればよい。イオン交換剤を用い
た場合は適当な緩衝液で溶出する。実用的なゲル炉過剤
の例は、セフアデックスＧ５０からＧ−２００まで、セ
フアローズ密から斑まで、セフアクリルＳ−２００また
はＳ一３００（スエーデン国、ファーマシア・ファイン
・ケミカルＡＢ製）、バイオゲルＰ−３０力）らＰ−３
００まで、バイオゲルＡ（米国、バイオラード・ラボラ
トリース製）、サガバック（英国、セラバック・ラボラ
トリース製）等である。イオン交換剤の実用的な例は、
ＤＥＡＥセフアデツクスＡ−２５およびＡ一５０（Ｃｒ
型）、ＱＡＥセフアデックスＡ−２５およびＡ−５０（
ＣＩ−型）、ＣＭセフアデツクスＣ−２５およびＣ−５
０（Ｎが型）、ＳＰセフアデツクスＣ−２５およびＣ−
５０（Ｎａ＋型）、ＤＥＡＥセフアセル（ＣＩ‐型）、
ＤＥＡＥセファロースＣＬ−斑（ＣＩ‐型）、ＣＭセフ
ァロースＣＬ−粥（Ｎａ＋型）（スェーデン国、ファー
マシア・ファイン・ケミカルＡＢ製）等である。適当な
アニオンまたはカチオンィオン交換セルロースを用いて
粗粉末を精製することもできる。
いが、通常は水で溶出すればよい。イオン交換剤を用い
た場合は適当な緩衝液で溶出する。実用的なゲル炉過剤
の例は、セフアデックスＧ５０からＧ−２００まで、セ
フアローズ密から斑まで、セフアクリルＳ−２００また
はＳ一３００（スエーデン国、ファーマシア・ファイン
・ケミカルＡＢ製）、バイオゲルＰ−３０力）らＰ−３
００まで、バイオゲルＡ（米国、バイオラード・ラボラ
トリース製）、サガバック（英国、セラバック・ラボラ
トリース製）等である。イオン交換剤の実用的な例は、
ＤＥＡＥセフアデツクスＡ−２５およびＡ一５０（Ｃｒ
型）、ＱＡＥセフアデックスＡ−２５およびＡ−５０（
ＣＩ−型）、ＣＭセフアデツクスＣ−２５およびＣ−５
０（Ｎが型）、ＳＰセフアデツクスＣ−２５およびＣ−
５０（Ｎａ＋型）、ＤＥＡＥセフアセル（ＣＩ‐型）、
ＤＥＡＥセファロースＣＬ−斑（ＣＩ‐型）、ＣＭセフ
ァロースＣＬ−粥（Ｎａ＋型）（スェーデン国、ファー
マシア・ファイン・ケミカルＡＢ製）等である。適当な
アニオンまたはカチオンィオン交換セルロースを用いて
粗粉末を精製することもできる。
こうして得られた物は、わずかに不純物を含んでいるが
、ＩＦ誘起剤として実用することができる。所望により
、上記の精製工程を組合わせることによって、不純物を
さらに除去することもできる。実施例 １ 乾燥したシソの葉（ｌｋｇ）を水洗した後、水（２０〆
）中に常温で３日間放置することにより抽出し、これを
遠心処理（６００仇．ｐ．ｍ、２び分間）して、抽出液
と残澄に分け、残澄を水（各５〆）で２回洗浄し、洗液
を抽出液に合わせた。
、ＩＦ誘起剤として実用することができる。所望により
、上記の精製工程を組合わせることによって、不純物を
さらに除去することもできる。実施例 １ 乾燥したシソの葉（ｌｋｇ）を水洗した後、水（２０〆
）中に常温で３日間放置することにより抽出し、これを
遠心処理（６００仇．ｐ．ｍ、２び分間）して、抽出液
と残澄に分け、残澄を水（各５〆）で２回洗浄し、洗液
を抽出液に合わせた。
こうして得られた抽出液をＵＤ−６型限外炉過器（バイ
オエンジニアリングＫ．Ｋ．、東京）で、ＵＫ２００限
外炉過膜（分画分子量２０万、東洋炉紙製）を用いて限
外炉過した（圧力３ｋｇ／の）。残留物を集めて凍結乾
燥し、褐色粉末（８．８１３夕）を得た。この粉末（１
．５夕）を水（５の【）に溶解し、その水溶液をセフア
デックスＧ−２００（ファーマシア・ファイン・ケミカ
ルＡＢ、スェーデン国）を充填したカラム（４．５×７
０肌）に添加し、水（６００の‘）で溶出し、溶出液を
各３の‘の区分に分け、２７番から６碇蚤までの区分を
合わせて凍結乾燥し、白色状粉末（１１７の夕）を得た
。さらに精製するために、この粉末（１００の９）を０
．０１Ｍトリスー塩酸緩衝液（ｐＨ７．０、１＝０．０
１）（５泌）に溶解し、ＤＥＡＥセフアデツクスＡ−５
０（フアーマシア・フアイン・ケミカルＡＢ、スェーデ
ン国）を充填したカラム（２．５×７０肌）に添加し、
０．１Ｍトリスー塩酸緩衝液（ｐＨ９．０、０．８ の
食塩を含む、３００の‘）で藩出し、溶出液を各３肌の
区分に分け、１５蚤から２５蚤までの区分を合わせた。
この溶液を脱塩後、凍結乾燥し、不定形な白色状粉末（
５８．９の９）を得た。このものの理化学的および生物
学的特性は前記の通りである。これを第１の白色状粉末
と比べると、ＩＦ誘起活性はおよそ同じであるが、不純
物の量が減少した。高純度であることが超遠心法および
露気泳敷によって確認された。比較のために各工程で得
られた物質のび誘起活性を後記試験例１記載のィン・ビ
トロ法で測定した結果は次表の通りであった。
オエンジニアリングＫ．Ｋ．、東京）で、ＵＫ２００限
外炉過膜（分画分子量２０万、東洋炉紙製）を用いて限
外炉過した（圧力３ｋｇ／の）。残留物を集めて凍結乾
燥し、褐色粉末（８．８１３夕）を得た。この粉末（１
．５夕）を水（５の【）に溶解し、その水溶液をセフア
デックスＧ−２００（ファーマシア・ファイン・ケミカ
ルＡＢ、スェーデン国）を充填したカラム（４．５×７
０肌）に添加し、水（６００の‘）で溶出し、溶出液を
各３の‘の区分に分け、２７番から６碇蚤までの区分を
合わせて凍結乾燥し、白色状粉末（１１７の夕）を得た
。さらに精製するために、この粉末（１００の９）を０
．０１Ｍトリスー塩酸緩衝液（ｐＨ７．０、１＝０．０
１）（５泌）に溶解し、ＤＥＡＥセフアデツクスＡ−５
０（フアーマシア・フアイン・ケミカルＡＢ、スェーデ
ン国）を充填したカラム（２．５×７０肌）に添加し、
０．１Ｍトリスー塩酸緩衝液（ｐＨ９．０、０．８ の
食塩を含む、３００の‘）で藩出し、溶出液を各３肌の
区分に分け、１５蚤から２５蚤までの区分を合わせた。
この溶液を脱塩後、凍結乾燥し、不定形な白色状粉末（
５８．９の９）を得た。このものの理化学的および生物
学的特性は前記の通りである。これを第１の白色状粉末
と比べると、ＩＦ誘起活性はおよそ同じであるが、不純
物の量が減少した。高純度であることが超遠心法および
露気泳敷によって確認された。比較のために各工程で得
られた物質のび誘起活性を後記試験例１記載のィン・ビ
トロ法で測定した結果は次表の通りであった。
第５表
実施例 ２
乾燥したェゴマの葉（ｌｋ９）を水洗した後、これに水
２０そを加え室温に２時間放置後、ＩＮ水酸化ナトリウ
ムを加えてｐＨを８．５に調整した。
２０そを加え室温に２時間放置後、ＩＮ水酸化ナトリウ
ムを加えてｐＨを８．５に調整した。
次にこれを６５ｑｏで２時間加温抽出した。その後、実
施例１の方法に準じて精製した。この精製物（５４．５
の９）の理化学的および生物学的粋曲ま、実施例１によ
って得られたものの特性と大差はなかった。
施例１の方法に準じて精製した。この精製物（５４．５
の９）の理化学的および生物学的粋曲ま、実施例１によ
って得られたものの特性と大差はなかった。
実施例 ３−８
シソ、エコマ、アオジソ、カタメンジソ、チリメンジソ
、チリメンアオジソ、トラノオジソ、レモンェゴマの種
子、葉および茎部を沸々に乾燥した後、実験例１記載の
方法に準じて処理し、得られた産物および実施例１，２
の産物のＩＦ議起活性を試験例１‘ａ｝記載の方法（ィ
ン・ビトロ法）によって測定した結果を第６表に示す。
、チリメンアオジソ、トラノオジソ、レモンェゴマの種
子、葉および茎部を沸々に乾燥した後、実験例１記載の
方法に準じて処理し、得られた産物および実施例１，２
の産物のＩＦ議起活性を試験例１‘ａ｝記載の方法（ィ
ン・ビトロ法）によって測定した結果を第６表に示す。
第６表得られた各産物の理化学的および生物学的特性は
実施例１の方法で得られた産物のものと実質的に同一で
あった。
実施例１の方法で得られた産物のものと実質的に同一で
あった。
試験例 １
ＩＦ譲起剤によるＩＦ誘起の方法およびＩＦ活性の測定
（参考文献：Ｙ．Ｋｏｉｉｍａ，ＫｉｂｓａｔｏＡｒｃ
ｈ．，Ｅｘｐ．，Ｍｅｄ．，４３：３５，１９７０）‘
ａ｝ ィン・ピトロ法によるＩＦの誘起方法ウサギ（体
重約ｌｋ９、ニュージーランドホワイト種、ＳＰＦ）を
全採血して殺し、勝臓，骨髄およびリンパ節細胞を採取
し、混合細胞１０？／私を含む細胞浮遊液をつくり、各
浮遊液区分（１の‘）に、本発明の実施例１記載の方法
で得られたＩＦ譲起剤１０，１，０．１，０．０１一夕
／机をそれぞれ加え、２５ｑＣで２４時間培養後、各培
養液を遠心処理してその上燈液をとり、ＩＦ活性測定用
に供した。
（参考文献：Ｙ．Ｋｏｉｉｍａ，ＫｉｂｓａｔｏＡｒｃ
ｈ．，Ｅｘｐ．，Ｍｅｄ．，４３：３５，１９７０）‘
ａ｝ ィン・ピトロ法によるＩＦの誘起方法ウサギ（体
重約ｌｋ９、ニュージーランドホワイト種、ＳＰＦ）を
全採血して殺し、勝臓，骨髄およびリンパ節細胞を採取
し、混合細胞１０？／私を含む細胞浮遊液をつくり、各
浮遊液区分（１の‘）に、本発明の実施例１記載の方法
で得られたＩＦ譲起剤１０，１，０．１，０．０１一夕
／机をそれぞれ加え、２５ｑＣで２４時間培養後、各培
養液を遠心処理してその上燈液をとり、ＩＦ活性測定用
に供した。
〔ｂ｝ ィン・ビボ法によるＩＦの譲起方法実施例１記
載の方法で得られたＩＦ誘起剤の水溶液（５００舷タ′
似）２奴をウサギ（体重約ｌｋ９、ニュージーランドホ
ワイト種、ＳＰＦ）の耳静脈に注射し、１，２，４，６
時間後に採血（２の【）し、その血清をＩＦ活性測定用
に供した。
載の方法で得られたＩＦ誘起剤の水溶液（５００舷タ′
似）２奴をウサギ（体重約ｌｋ９、ニュージーランドホ
ワイト種、ＳＰＦ）の耳静脈に注射し、１，２，４，６
時間後に採血（２の【）し、その血清をＩＦ活性測定用
に供した。
【ｃ｝ 上記‘机ｂ’法ともに、産出されたＩＦ活性の
測定は、ウサギ賢株化細胞（ＲＫ−１３）を用いた５０
％ブラック半減法で行なわれる。
測定は、ウサギ賢株化細胞（ＲＫ−１３）を用いた５０
％ブラック半減法で行なわれる。
まず予めシャーレに準備しておいた上記細胞の単層培養
上に、上記（ａ’【ｂ｝法で得られた適当に稀釈したび
試料溶液を加え３７０で１夜培養後、水海性口内炎ウイ
ルス（Ｖｅｓｔｕｌａｒｓｔｏｍａｔｊｔｉｓｖｉｍｓ
）を攻撃用ウイルスとして細胞に加え、３７ｑ０で１夜
培養後そのブラックの減少率を指標として『活性を測定
した。なお、ＩＦ活性の単位はＩＦ無処置細胞における
ブラック数の５０％を示す稀釈の逆数として表現される
。試験例 ２ ＩＦ誘起剤であることの証明方法 上記｛幻，‘ｂ｝の方法で産生されたＩＦ試料は、同動
物のウサギＲＫ−１粉曲砲上で水泡性口内炎ウイルスの
増殖を抑制する他、ワクシニアワィルス（Ｖａｃｃｈｉ
ａＶｉｒｕｓ）の増殖も抑制するが、動物種の異なるマ
ウスのＬ細胞では水庖性口内炎ウイルスの増殖を抑制し
ない。
上に、上記（ａ’【ｂ｝法で得られた適当に稀釈したび
試料溶液を加え３７０で１夜培養後、水海性口内炎ウイ
ルス（Ｖｅｓｔｕｌａｒｓｔｏｍａｔｊｔｉｓｖｉｍｓ
）を攻撃用ウイルスとして細胞に加え、３７ｑ０で１夜
培養後そのブラックの減少率を指標として『活性を測定
した。なお、ＩＦ活性の単位はＩＦ無処置細胞における
ブラック数の５０％を示す稀釈の逆数として表現される
。試験例 ２ ＩＦ誘起剤であることの証明方法 上記｛幻，‘ｂ｝の方法で産生されたＩＦ試料は、同動
物のウサギＲＫ−１粉曲砲上で水泡性口内炎ウイルスの
増殖を抑制する他、ワクシニアワィルス（Ｖａｃｃｈｉ
ａＶｉｒｕｓ）の増殖も抑制するが、動物種の異なるマ
ウスのＬ細胞では水庖性口内炎ウイルスの増殖を抑制し
ない。
また０．０８％トリブシンを３７℃で２時間作用させる
とそのＩＦ活性は失活する。試験例 ８ 電気漆動 亀気泳動は東洋科学産業■製（東京）の装置（ＡＥ−Ｚ
型）を用い、厚さ３柳のポリアクリルアマイドゲルのプ
レートと０．３Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ８．４）とを用い
て行なった。
とそのＩＦ活性は失活する。試験例 ８ 電気漆動 亀気泳動は東洋科学産業■製（東京）の装置（ＡＥ−Ｚ
型）を用い、厚さ３柳のポリアクリルアマイドゲルのプ
レートと０．３Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ８．４）とを用い
て行なった。
その結果、単一のバンドを示し、霞気泳動的に本発明の
物質が均一であることが認められた。
物質が均一であることが認められた。
第１図は、本発明による物質の紫外線吸収スペクトル、
第２図は赤外線吸収スペクトルを示す。 第２図第１図
第２図は赤外線吸収スペクトルを示す。 第２図第１図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ シソ科（Ｌａｂｉａｔａｅ）シソ属（Ｐｅｒｉｌｌ
ａ）に属しかつインターフエロン誘起活性物質を含有す
る植物またはその変員の組織から上記活性物質を抽出し
、抽出物からこれを回収することを特徴とするインター
フエロン誘起剤の製法。 ２ 抽出液に親水性有機溶剤を加えることにより活性物
質を回収する特許請求の範囲第１項による方法。 ３ 抽出液にアンモニウム塩または無機金属塩を加える
ことにより活性物質を回収する特許請求の範囲第１項に
よる方法。 ４ 水性抽出液から限外濾過によつて活性物質を回収す
る特許請求の範囲第１項による方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53146976A JPS601282B2 (ja) | 1978-11-28 | 1978-11-28 | インタ−フエロン誘起剤の製造方法 |
| BE0/198300A BE880275A (fr) | 1978-11-28 | 1979-11-27 | Inducteurs d'interferon et leur procede de fabrication |
| FR7929126A FR2442633A1 (fr) | 1978-11-28 | 1979-11-27 | Inducteurs d'interferon et leur procede de fabrication |
| DE2947646A DE2947646C2 (de) | 1978-11-28 | 1979-11-27 | Substanz mit Interferon induzierender Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| GB7940973A GB2036751B (en) | 1978-11-28 | 1979-11-27 | Interferon inducers methods for their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments |
| US06/266,038 US4419349A (en) | 1978-11-28 | 1981-05-22 | Interferon inducer, a process for producing the same and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53146976A JPS601282B2 (ja) | 1978-11-28 | 1978-11-28 | インタ−フエロン誘起剤の製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56208890A Division JPS57131724A (en) | 1981-12-23 | 1981-12-23 | Substance having interferon-inducing activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5581896A JPS5581896A (en) | 1980-06-20 |
| JPS601282B2 true JPS601282B2 (ja) | 1985-01-14 |
Family
ID=15419809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53146976A Expired JPS601282B2 (ja) | 1978-11-28 | 1978-11-28 | インタ−フエロン誘起剤の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS601282B2 (ja) |
| BE (1) | BE880275A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0580282U (ja) * | 1991-12-06 | 1993-11-02 | 武 坂上 | はえ取り器 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0479852A (ja) * | 1990-07-24 | 1992-03-13 | Kenichi Kosuna | シソ科植物を原料とする新規な食品、その製造方法および用途 |
-
1978
- 1978-11-28 JP JP53146976A patent/JPS601282B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-11-27 BE BE0/198300A patent/BE880275A/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0580282U (ja) * | 1991-12-06 | 1993-11-02 | 武 坂上 | はえ取り器 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE880275A (fr) | 1980-05-27 |
| JPS5581896A (en) | 1980-06-20 |
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