KR20200115927A - 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 포함하는 정맥순환 장애 개선용 조성물 - Google Patents
포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 포함하는 정맥순환 장애 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애 개선용 건강기능식품 조성물, 식품 조성물, 약제학적 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애 개선용 건강기능식품 조성물, 식품 조성물, 약제학적 조성물 및 화장료 조성물에 관한 것이다.
정맥은 피부와 매우 가까이 위치하고 있는 얕은 정맥인 표재정맥과, 피부 아래 근육 사이나 근육 아래에 위치하고 있는 깊은 정맥인 심부정맥으로 구분되고, 얕은 정맥과 깊은 정맥이 연결되는 정맥을 관통정맥이라고 한다. 정맥 내부에는 판막 (valve)이라는 것이 있어 혈액의 흐름을 항상 심장 쪽으로 일정하게 유지하는데, 오래 서 있거나 앉아있는 등 정맥 내의 압력이 높아지는 경우 정맥 벽이 약해져 판막이 손상되면서 심장으로 가는 혈액이 역류하여 늘어난 정맥이 피부 밖으로 보이게 되며, 이를 정맥류라고 한다. 정맥류 정맥순환 장애의 일종으로 조기에 치료하지 않으면 증상이 악화되어 피부가 검게 변하고, 정맥압 상승, 염증, 판막부전(결함), 미세혈관 과투과성, 피부 궤양 등으로 진행될 수 있다. 그 외에도, 정맥 내에 혈액 및 체액이 저류되어 심장 쪽으로 이동하지 못하면 다양한 정맥순환 장애가 발생하며, 정맥순환이 원활하지 못하면 다리가 붓거나 저리고, 아픈 증상을 보인다.
정맥순환 장애가 지속되면 심장으로 혈액이 원활하게 돌아가지 않아 전신 혈액 순환이 어렵고, 하지의 통증, 무거움, 부종, 야간근육경련, 가려움증 등이 나타날 수 있으며, 방치 시 다리 혈관이 울퉁불퉁하게 보이는 증상, 다리궤양 등이 발생할 수 있다. 이러한 정맥순환 장애는 수술을 통하여 치료할 수 있으나, 근본적인 치료법이 부재하여 재발할 가능성이 높으므로 정맥순환 장애는 예방 및 관리가 중요하다.
대표적인 정맥순환 장애인 하지정맥류의 유병률은 건강에 관심이 많은 50 대 여성에서 가장 높게 보고되며, 2012-2016 년 환자 수와 진료비는 지속 커지고 있다. 또한, 정맥염 및 정맥류용제 의약품 생산실적 또한 지속적으로 증가하고 있으나, 국내 건강기능식품 중에는 정맥순환 장애를 대상으로 하는 제품이 없는 실정이다. 대한민국 공개특허공보 제 10-2018-0076262 호에서 모세혈관 강화 및 항산화 등의 효과를 가지는 블랙커런트의 발효방법을 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 제 10-1469801 호에서 포도씨 추출물을 포함하는 조성물의 혈행개선 효과 및 포도씨 추출물의 항산화 효과 등을 개시하고 있으나, 정맥순환 장애를 효율적으로 개선할 수 있는 천연물에 대한 연구는 아직까지 진행된 바 없다.
본 발명에서는, 항산화, 항염 및 부종억제 효능을 가지는 포도잎과 상처치유 및 항염 효능을 가지는 병풀을 조합하여, 정맥 판막 및 정맥벽에 발생할 수 있는 염증을 예방하고 부종을 개선하는 데 효과적인 천연물 유래 조성물을 제공하고자 하였다.
이를 위해, 정맥순환과 관련된 시험관 내 (in vitro) 정맥 내피세포 실험 및 생체 내 (in vivo) 정맥 투과성 실험을 통하여 병풀 추출물과 포도잎 추출물의 약리효능을 확인하고, 나아가 두 추출물의 복합물이 가지는 상승효과를 확인하고자 하였다. 즉, 본 발명에서는 병풀 추출물 및 포도잎 추출물의 복합물을 정맥순환 장애를 관리할 수 있는 기능성 원료의 후보로 선발하고, 상기 복합물이 가지는 정맥순환개선에 대한 상승적 약리효능을 증명하고자 하였다.
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본 발명의 제 1 측면은 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 제 2 측면은 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 제 3 측면은, 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 제 4 측면은, 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 구현예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 구현예 및 실시예가 존재할 수 있다.
본 발명의 병풀 추출물 및 포도잎 추출물의 복합물은 높은 농도에서도 세포독성을 나타내지 않아 생체에 안전하며, 정맥순환 장애의 원인이 되는 혈관내피세포의 산화적 손상 및 염증인자 등의 억제에 상승적 효과를 나타내므로, 정맥류와 같은 정맥순환 장애를 효과적으로 예방, 개선 및 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 항산화력을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혈관세포 내 활성산소 (ROS) 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혈관세포 내 일산화질소 (NO) 방출 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혈관세포 내 세포단층 전기 저항 회복 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 산화스트레스를 유도한 혈관세포 내 세포 투과성 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 염증반응을 유도한 혈관세포 내 세포 투과성 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 농도별 세포독성 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물이 마크로파지 내 염증성 인자 발현에 미치는 효과를 보여주는 실험 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혼합 비율을 다양화하여 마우스 체중 kg당 400 mg씩 경구투여한 후 측정한 마우스 복강내 혈관투과성 실험 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혼합 비율 및 경구 투여량을 다양화한 마우스 복강내 혈관투과성 실험 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 마우스 이정맥 혈관투과성 동물실험의 결과 사진 및 이를 정량화한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험의 결과 사진이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발부종 두께를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발부종 부피를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 경구 투여량을 다양화한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발바닥 부종 사진이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 경구 투여량을 다양화한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발바닥 측면 사진이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 경구 투여량을 다양화한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발부종 부피를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혈관세포 내 활성산소 (ROS) 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혈관세포 내 일산화질소 (NO) 방출 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혈관세포 내 세포단층 전기 저항 회복 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 산화스트레스를 유도한 혈관세포 내 세포 투과성 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 염증반응을 유도한 혈관세포 내 세포 투과성 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 농도별 세포독성 측정 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물이 마크로파지 내 염증성 인자 발현에 미치는 효과를 보여주는 실험 결과이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혼합 비율을 다양화하여 마우스 체중 kg당 400 mg씩 경구투여한 후 측정한 마우스 복강내 혈관투과성 실험 결과이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 혼합 비율 및 경구 투여량을 다양화한 마우스 복강내 혈관투과성 실험 결과이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 마우스 이정맥 혈관투과성 동물실험의 결과 사진 및 이를 정량화한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험의 결과 사진이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발부종 두께를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물을 이용한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발부종 부피를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 경구 투여량을 다양화한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발바닥 부종 사진이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 경구 투여량을 다양화한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발바닥 측면 사진이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 병풀 추출물 및 포도잎 추출물 복합물의 경구 투여량을 다양화한 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에 따른 발부종 부피를 측정하여 나타낸 그래프이다.
아래에서는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서 전체에서, 용어 "예방" 이란, 조성물의 투여에 의해 발병을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료" 또는 "개선"이란, 조성물의 투여에 의해 증세가 호전되거나 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명의 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품 조성물, 식품 조성물, 약제학적 조성물 및 화장료 조성물에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본 발명이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제 1 측면은, 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에 포함되는 포도잎 추출물과 병풀 추출물은, 혈관세포의 산화스트레스, 혈관 투과성 및 염증 반응을 감소시키고, NO 생성을 억제시키고, 생체 내에서 부종을 감소시킴으로써, 정맥순환 장애를 예방 및/또는 개선할 수 있다. 특히, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 함께 포함함으로써, 동일 용량의 포도잎 추출물 단독 또는 병풀 추출물을 단독으로 사용하는 경우에 비해 상승적인 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 5:1 내지 5:1의 중량비로 함유할 수 있고, 구체적으로는 3:1 내지 1:3, 더욱 구체적으로는 2:1 내지 3:1의 중량비로 함유할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 1:1, 2:1, 3:1, 4:1 또는 5:1의 중량비로 함유할 수 있고, 구체적으로는 2:1, 2.5:1 또는 3:1의 중량비로 함유할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 조성물이 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 2:1 내지 3:1의 중량비로 함유할 경우 정맥순환 장애의 예방 및/또는 개선 효과가 특히 우수할 수 있다.
본 발명의 조성물은 대상의 체중 kg당 1 mg 내지 100 mg의 용량으로 섭취되기 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 대상의 체중 kg당 2 mg 내지 50 mg, 3 mg 내지 30 mg, 4 mg 내지 20 mg 또는 5 mg 내지 10 mg의 용량으로 섭취되기 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 정맥순환 장애는 정맥류, 구체적으로는 하지정맥류, 또는 정맥부전일 수 있으나 이에 제한되지 않을 수 있으며, 정맥순환이 원활하지 않음으로 인해 유발되는 장애 또는 질병이라면 제한 없이 본 발명의 건강기능식품 조성물에 의해 예방 및/또는 개선될 수 있다.
본 발명의 조성물은 정맥순환 장애와 연관된 증상, 예를 들어 하지 통증, 부종, 야간근육경련, 가려움증, 하지 무거움증, 정맥압상승, 및 판막부전으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 예방 및/또는 개선시킬 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 포도잎 추출물 및 병풀 추출물은, 예를 들어 포도잎을 분쇄하고, 추출 용매를 이용해 추출하고, 이를 여과하고 농축한 후, 건조하여 파우더 형태로 만든 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 추출 용매는 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것일 수 있고, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 상기 알코올과 물의 혼합물, 또는 열수일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있으며, 또한 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 포도잎 추출물 및 병풀 추출물의 총량은 전체 식품 중량의 약 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 약 0.01 내지 10g의 비율로 가할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파탐 등)를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g의 범위일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있고, 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 중요하지는 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 약 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 제 2 측면은, 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본 발명의 다른 측면에 대해 설명한 내용은 본 발명의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
예를 들어, 상기 식품 조성물은 일반적인 식품 형태를 비롯하여 음료수, 빵, 유지류, 아이스크림, 과자, 껌, 떡, 스낵, 주류, 조미료 및 레토르트 식품으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형일 수 있으나 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 제 3 측면은 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본 발명의 다른 측면에 대해 설명한 내용은 본 발명의 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 포도잎 추출물과 병풀 추출물은, 혈관세포의 산화스트레스, 혈관 투과성 및 염증 반응을 감소시키고, NO 생성을 억제시키고, 생체 내에서 부종을 감소시킴으로써, 정맥순환 장애를 예방 및/또는 치료할 수 있다. 특히, 본 발명의 약제학적 조성물은 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 함께 포함함으로써, 동일 용량의 포도잎 추출물 단독 또는 병풀 추출물을 단독으로 사용하는 경우에 비해 상승적인 효과를 나타낼 수 있다.
예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
여기서 “담체(carrier)”는 세포 또는 조직 내로의 대상 유효 성분의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의될 수 있으며, 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상적으로 사용되는 담체 중에서 제한 없이 선택되어 사용될 수 있다.
여기서 “희석제(diluent)”는 대상 유효 성분의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 유효 성분을 용해시키게 되는 용매에서 희석되는 화합물로 정의될 수 있다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용되고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 상태를 모방하는 인산염 버퍼 식염수이나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어하기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하지 않을 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물과 같이 천연물 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 대상의 체중 kg당 1 mg 내지 100 mg의 용량으로 투여되기 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 구체적으로, 상기 약제학적 조성물은 대상의 체중 kg당 2 mg 내지 50 mg, 3 mg 내지 30 mg, 4 mg 내지 20 mg 또는 5 mg 내지 10 mg의 용량으로 투여되기 위한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 투여량은 일일 투여량일 수 있다.
투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제 4 측면은 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본 발명의 다른 측면에 대해 설명한 내용은 본 발명의 제 4 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 예를 들어, 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 프레스파우더 및 루스파우더로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
나아가 본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 포도잎 추출물 및 병풀 추출물 이외에도 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 그 외에도 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더 등으로 제조될 수 있다.
화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전 분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다. 또는 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용될 수 있고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조 에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 이용될 수 있다. 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸 렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다. 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 화장료 조성물의 제형이 계면활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.
[
실시예
]
A.
혈관세포에서
포도잎 추출물, 및
병풀
추출물 및 이의 복합물의 효능 연구
1. 실험의 목적
정맥순환 개선 후보 소재인 병풀, 포도잎 및 이의 복합 추출물의 효능 및 시너지 효과를 혈관 세포를 이용해 평가하고자 하였다.
2. 원료 제조
1) 병풀 추출물의 제조
병풀 추출물의 제조를 위해, 병풀잎을 분쇄기로 분쇄한 다음 원물에 주정 (대한주정라이프(주), Korea)을 사용하여 추출하였다. 추출물은 종이필터 (ADVANTEC 2, 280 mm, China)로 감압여과하고, 여과액을 회전식감압 진공농축기 (Rotavapor® R-220SE, BUCHI, switzerland)로 농축한 다음, 진공건조기 (Daeil engineering, Korea)에서 건조 후 파우더 형태의 추출물을 수득하였다.
2) 포도잎 추출물의 제조
포도잎 추출물의 제조를 위해, 포도잎을 분쇄기로 분쇄한 다음 원물에 40% 주정 (대한주정라이프(주), Korea)을 사용하여 추출하였다. 추출물은 종이필터 (ADVANTEC 2, 280 mm, China)로 감압여과하고, 여과액을 회전식감압 진공농축기 (Rotavapor® R-220SE, BUCHI, switzerland)로 농축한 다음, 진공건조기 (Daeil engineering, Korea)에서 건조 후 파우더 형태의 추출물을 수득하였다.
3) 포도병풀 추출물 복합물의 제조
위의 방법으로 제조된 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 특정 배합비로 배합하여 실험에 사용하였다.
3. 실험 방법
1) 산소라디칼흡수용량 (ORAC, Oxygen Radical Antioxidant Capacity) 분석
OxiSelect TM ORAC 활성 분석 키트 (CELL BIOLABS, INC.)에 있는 프로토콜에 따라 실험하였다. 먼저 시료와 Trolox를 96-웰 플레이트에 각각 25 ㎕씩 넣어주고, 희석 버퍼 (diluent buffer)에 녹인 Fluorescein Solution을 150 ㎕ 첨가하여 30 분간 37℃에서 반응시켰다. 이어서, 자유 라디칼 저해 용액 (free radical inhibitor solution)을 25 ㎕씩 각 웰에 넣어준 후 잘 섞어주었다. 플레이트를 VICTOR3 멀티레이블 카운터 (VICTOR3 multilabel counter, PerkinElmer, USA) 에 넣고 37℃에서 1 시간 동안 ex/em 485/530 nm 에서 5 분 간격으로 측정하였으며, 이를 Trolox의 상대적 당량값으로 환산하여 계산값을 표시하였다.
2) 세포 내 활성산소 생성 (Intracellular ROS production)
HUVEC 세포를 3×104 세포/웰로 96-웰 플레이트에 분주한 후 24 시간 동안 배양하였다. 배지 제거 후 분석 버퍼 (assay buffer)로 1 회 세척하고, 2', 7'-디클로로플루오르세인 (DCFDA) 25 μM을 처리하여 37℃ 인큐베이터에서 45 분간 반응시켰다. 반응 후 분석 버퍼로 1 회 세척한 후 시료를 30 분 동안 전처리하였다. H2O2 500 μM 처리하여 1 시간 동안 반응시킨 후 ex/em 485/530 nm에서 측정하였다.
3) 일산화질소 (Nitric oxide, NO) 방출
HUVEC 세포를 3×104 세포/웰로 96-웰 플레이트에 분주한 후 24 시간 동안 배양하였다. 배지 제거 후 시료를 30 분간 전처리하고, H2O2 500 μM로 4 시간 동안 반응시켰다. 배양액 샘플링 후 NO 분석 키트 (R&D systems)로 총 NO를 측정하였다.
4) TEER (Transepithelial Electrical Resistance) 측정
HUVEC 세포를 12-웰 트랜스웰에 4×105 세포/웰로 분주한 후 24 시간 동안 배양하였다. 배지 제거 후 시료를 30 분 동안 전처리하고, H2O2 500 μM로 4 시간 동안 반응시켰다. 이후 Millicell ERS (Millipore) 기계를 이용해 세포 단층 간극을 측정하였다.
5) 투과성 (Permeability) 측정
HUVEC 세포를 24-웰 트랜스웰에 2×105 세포/웰로 분주한 후 24 시간 동안 배양하였다. 배지 제거 후 시료를 30 분 동안 전처리하고, H2O2 500 μM로 4 시간, 또는 TNF-α 50 ng/ml로 6 시간 동안 반응시켰다. FITC-Dextran 작업 용액 (working solution) 처리하여 20 분 반응 후, 삽입 웰 (insert well)의 배지 100 μl을 샘플링하였다. 이어서 ex/em 485/530 nm 에서 형광을 측정하였다.
4. 실험 결과
1) ORAC 분석
병풀 추출물, 포도잎 추출물 개별 원료와 포도병풀 (포도잎+병풀) 복합물의 항산화력을 평가하기 위하여 ORAC 분석을 진행한 결과, 3 가지 시료 모두 항산화력을 나타냈으며, 특히 포도잎과 병풀을 3:1로 복합한 복합물 시료가 각각의 개별시료보다 더 높은 항산화력을 나타냄을 확인하였다 (도 1).
2) 세포 내 활성산소 생성
활성산소 (ROS)는 혈관내피세포에 산화적 손상을 가하여 염증반응을 유도하고, 최종적으로는 혈관벽의 기능이상을 유발하는 물질이다. 본 실시예에서는 세포에 H2O2 를 처리하여 산화스트레스를 유도한 후 후보 소재의 ROS 생성 억제 효능을 평가하였다.
포도병풀 복합물 시료와 개별 시료를 4 가지 농도로 세분화하여 실험한 결과, 농도 의존적으로 H2O2에 의해 증가된 ROS 생성이 감소하였다 (도 2). 개별 시료간의 비교시 포도보다 병풀이 좀 더 높은 효능을 나타내었다. 복합시료의 상승 (시너지) 효과를 확인하기 위하여 Colby 방정식을 사용하여 복합물로부터 예상되는 저해 효과를 계산하였다 (Colby, S. R. Calculation of the synergistic and antagonistic response of herbicide combinations. Weeds 1967, 15, 20-22). Colby 방정식은 하기와 같다.
Colby 예상치 = A + B - (A x B/100)
A = 혼합물에 사용된 것과 동일한 농도의 활성 성분 A의 효능 관찰치;
B = 혼합물에 사용된 것과 동일한 농도의 활성 성분 B의 효능 관찰치.
계산 결과 모든 농도에서 Colby 예상치보다 포도병풀 복합물의 ROS 저해 효과가 더 높은 것으로 확인되어 포도병풀 복합물 시료는 포도 또는 병풀 단독시료에 비해 ROS 억제에 대한 상승 효과가 있는 것으로 확인되었다 (표 1).
[표 1]
3) 일산화질소 방출
혈관내피 세포에서 eNOS (endothelial nitric oxide synthase)에 의해 생성되는 일산화질소 (NO)는 혈관 이완 작용 및 투과성 등 내피세포의 항상성을 유지하는데 핵심적인 역할을 담당하는 활성 물질이다. 마크로파지에서 분비되는 NO와는 달리, 혈관내피 세포에서 생성되는 NO는 혈관 이완작용 이외에도 염증성 사이토카인, 케모카인 및 부착 분자 등의 발현을 방해하여 백혈구의 혈관 내 모집, 혈관 평활근의 증식, 혈소판 응집을 차단하고 혈전 형성에 관여하는 조직인자의 생성을 억제함으로써 혈관 내피세포의 기능을 조절하는 긍정적 역할을 한다. 이러한 NO의 생성 여부를 확인하기 위해, 세포에 H2O2를 처리하여 산화스트레스를 유도한 후 후보 소재의 NO 방출 작용을 측정하였다. 세포에 H2O2 처리시 NO 농도가 대조군에 비해 감소하였으나, 포도병풀 복합물 처리시 농도 의존적으로 감소된 NO가 회복됨을 확인하였다 (도 3).
4) TEER 측정
후보 소재의 세포투과성 억제 작용을 확인 하기 위하여, 세포에 H2O2를 처리하여 산화스트레스를 유도한 후 TEER 값을 측정하였다. H2O2 처리시 세포 단층 약화로 TEER 값이 감소하였으나, 포도병풀 복합물 처리시 농도 의존적으로 TEER 값 회복되는 것이 관찰되었다 (도 4).
5) 투과성 측정 (산화스트레스 조건)
후보 소재의 세포 투과성 억제 작용을 확인하기 위해, 세포에 H2O2를 처리하여 산화스트레스를 유도한 후, 투과성 시험 (permeability test)을 진행하였다. 포도병풀 복합물을 농도별로 시험하였을 시, 농도 의존적으로 H2O2에 의해 증가된 세포 투과성이 억제되는 효과를 나타내었다 (도 5).
또한, 포도병풀 복합물 50 μg/ml에 포함되어 있는 농도로 병풀 및 포도 각각의 단일 시료를 처리하여 그 효능을 복합물 시료와 비교하였을 시, Colby 방정식 대입 결과 Colby 예상치는 74.8%인 반면 실제 관찰수치는 77.8%였으므로 포도병풀 복합물 시료는 포도 또는 병풀 단독 시료에 비해 세포 투과성 억제의 상승효과가 있는 것으로 확인되었다 (표 2).
[표 2]
6) 투과성 측정 (염증 유도 조건)
세포에 TNF-α를 처리하여 염증반응을 유도한 후, 시료에 의한 투과성 억제 효능을 평가하였다. 포도병풀 복합물 시료를 농도별로 처리한 결과, 농도 의존적으로 TNF-α에 의해 증가된 투과성이 억제되는 것을 확인하였다 (도 6).
5. 결론
본 실시예에서는 혼합비 3:1인 포도잎 추출물 및 병풀 추출물의 복합물 (포도병풀 복합물)의 효능을 인 비트로 수준에서 평가하였다. 정맥순환 개선의 중요 기전인 항산화력을 ORAC 분석으로 확인한 결과 포도병풀 복합물이 포도 및 병풀의 개별 추출물보다 더 뛰어난 항산화력을 나타내었다. 인간 정맥 내피세포인 HUVEC 세포를 이용한 실험에서도 포도병풀 복합물이 ROS 생성 억제에서 개별 원료 대비 시너지 효과를 나타내었으며, 과산화수소 유도 조건에서도 개별 추출물 대비 시너지 효과가 있음을 확인하였다. 아울러, 포도병풀 복합물은 세포 내에서 NO 생성 증가 작용을 나타냈으며, 세포막투과성 억제 작용을 확인하기 위한 TEER 측정 및 투과성 분석에서도 후보 소재인 포도병풀 복합물은 유의성 있게 산화스트레스 및 염증에 의한 세포막 투과성 증가를 억제함을 확인하였다. 이에 따라 동물 실험을 통해 확인된 후보소재의 혈관투과성 억제 효능은 포도병풀 복합물의 항산화작용에 의한 염증 유발 억제 및 혈관 보호에 의해 매개되는 것으로 분석된다.
B. 염증세포 및 혈관투과 동물 모델에서 포도잎 추출물, 및
병풀
추출물 및 이의 복합물의 효능 연구
1. 요약
시험물질인 포도잎 추출물, 병풀 추출물 및 이의 복합물의 혈관투과성 약리효능을 검정하기 위하여, 리포다당류 (lipopolysaccharide, LPS)로 자극된 Raw264.7 세포에서 항염증 효능을 시험하였고, ICR 마우스에서는 혈관투과성 및 발부종 시험을 실시하였다. 마우스 동물시험에서는 시험물질을 4~7 일간 경구투여한 후 혈관투과성을 검정하였으며, 마지막 날은 시험물질 투여 1시간 후에 모든 동물시험들의 혈관투과성 시험이 진행되었다.
2. 시험물질 및 부형제
(1) 시험물질: 실시예 A와 동일함
(2) 부형제: 멸균증류수
3. 재료 및 방법
(1) 시험계
a) 종 및 계통: 특정병원체부재 (SPF) ICR 마우스
b) 공급원: Korea Animal Technology (KOATECH, Korea)
c) 주령: 수 컷, 입수시 5주령
(2) 사육환경
a) 환경조건
본 시험의 환경조건은 온도 23±3℃, 상대습도 50±10%, 환기횟수 10 내지 20회/시, 조명시간 12 시간 (08:00 점등～20:00 소등) 및 조도 150～300 럭스로 설정된 연구실에서 실시하였다. 본 시험은 실험동물의 관리 및 사용에 적용할 수 있는 모든 규정을 준수하여 실시하였다.
b) 사육상자, 사육밀도 및 사육상자의 식별
동물은 개별환기 스테인레스제 망사육상자 (200W×320L×145H mm)에 순화, 투여 및 관찰 기간 동안 사육상자당 4 마리 이하로 사육하였다. 사육상자에는 시험번호 및 동물번호를 기입한 개체식별카드를 부착하였다.
c) 사료 및 물
㉠ 사료의 급여방법 및 오염물질의 확인
사료는 실험동물용 고형사료 (Lab Dietⓡ #5002, PMI Nutrition International, 505 North 4th Street Richmond, IN 47374, USA)를 방사선조사 [12.6~32.0 kGy (Lot No.: APR 15 052A, JUN 02 053A)]로 멸균하여 자유섭취 시켰다.
㉡ 물의 급여방법 및 오염물질의 확인
물은 상수도수를 미세여과기와 자외선살균기로 소독시킨 후 자유섭취 시켰다.
(3) 시험물질의 투여
시험물질을 칭량한 다음 200~600 mg/kg 농도로 멸균증류수를 이용하여 시험물질을 현탁조제하였다. 시험물질을 동물에 경구투여용 존데 (feeding needle)와 주사기로 시험물질을 흡인한 후 시험동물에 경구투여 하였다.
(4) 관찰 및 검사항목
1) 일반증상 및 사망동물의 관찰
투여 및 관찰기간 중 모든 동물에 대하여 1 일 1 회 일반증상 및 사망의 유무를 관찰하였다.
2) 부검
졸레틸과 럼픈 혼합액 (3:1)을 10 배 희석하여 마우스당 0.3 cc씩 주사하여 혈관투과성 및 발부종 시험시에 마취한 후, 시험종료시에 경추 탈골하였다.
(5) 통계학적 방법
얻어진 자료에 대한 통계분석은 스튜던트의 t 검정 (Student's t-test)을 실시하였다.
4. 세포실험 결과
(1) Raw264.7 세포를 이용한 세포 생존률 (cell viability) 분석 - Raw264.7 세포주에서의 병풀 추출물, 포도잎 추출물 및 포도병풀 복합물 처리시의 세포 생존률
Raw264.7 세포를 96 웰에 웰당 1×104개의 세포를 분주하고, 24 시간 후에 다양한 농도의 병풀 추출물, 포도잎 추출물 및 포도병풀 복합물 (0~400 ㎍/ml)을 첨가하고 24 시간 동안 처리하여 세포 생존률을 측정한 결과, 대부분의 추출물에서 세포독성을 보이지 않았으며 최고 농도인 400 ㎍/ml에서도 80% 이상의 세포 생존률을 나타내었다 (도 7). 따라서 병풀 추출물, 포도잎 추출물 및 포도병풀 복합물은 본 시험의 최고농도인 ml당 400 ㎍ 이하의 농도에서는 세포독성을 가지지 않는 것으로 평가되었다.
(2) LPS로 자극된 Raw264.7 세포에서 포도병풀 복합물의 전처리에 따른 염증성 인자들에 대한 발현 변화 (초기염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-1β 및 IL-6, iNOS 및 COX-2)
Raw264.7 세포주에 포도병풀 추출물을 1 내지 4 시간 동안 전처리한 후, LPS (0.5 ㎍/ml)를 24 시간 동안 반응시키고, 염증성 타겟들의 발현을 평가하였다. 그 결과, IL-1β, IL-6, iNOS 및 COX-2 발현이 농도 의존적으로 억제되는 것으로 나타났다 (도 8).
5. 동물실험 결과
(1) 마우스 복강내 혈관투과성 동물실험
1) 5 주령의 ICR 마우스를 1 주일간 동물실에서 순화시킨 후, 1 주일간 양성 대조물질로서 센시아 또는 안티스탁스를 kg당 400 mg씩 투여하였고, 시험물질로서 포도병풀 복합물 (1:3), 포도병풀 복합물 (1:1) 및 포도병풀 복합물 (3:1)을 kg당 400 mg씩 경구투여 하였다 (표 3).
[표 3]
마지막 날 투여 1 시간 후에 2% 에반스 블루 (Evans blue) 0.1 cc를 미정맥 투여하여 15 분간 안정화시킨 후 0.78% 아세트산을 복강 내에 체중당 0.1 cc를 주사하고 20 분 후에 생리식염수 10 ml을 복강 내에 넣고 재회수하여 620 nm에서 OD 값을 측정하여 복강내 혈과투과성을 시험하였다.
동물실험 결과, 센시아 투여군에서 혈관투과성이 감소되는 결과가 도출되었으며, 포도병풀 복합물의 투여군들도 센시아 투여군과 비슷한 효능을 나타내는 것으로 평가되었다. 또한, 비율별 복합물 투여군들간에는 비슷한 효능을 나타내는 것으로 평가되었다 (도 9).
2) 2차 마우스 복강내 혈관투과성 동물실험
2차 마우스 복강내 혈관투과성 동물실험에서는 최종적으로 임상적용 투여용량을 설정하기 위해 포도병풀 복합물을 2:1 비율과 3:1 비율에서 동물실험을 진행하였다. 또한 사전 결과를 통합하여 포도병풀 복합물을 체중 kg당 200 mg과 400 mg으로 나누어 혼합 비율별로 마우스에 4 일간 경구투여 하였다 (표 4). 앞선 복강내 혈관투과성 동물실험과 다른 점은 혼합 추출물 2:1와 3:1 비율의 미묘한 차이라도 포착하기 위하여 아세트산 투여 농도를 0.78%에서 0.5%로 낮추어 효능을 검정하고자 하였다.
[표 4]
2차 마우스 복강내 혈관투과성 동물실험에서도 혈관투과성이 증가된 유발군에 비하여 포도병풀 복합물을 투여한 모든 군에서 혈관투과성이 억제되었으며, 또한 농도의존적으로 억제되는 경향을 나타내었다 (도 10). 특히 포도병풀 복합물 3:1 비율의 400 mg 투여군이 2:1 비율의 투여군 대비 우수한 혈관투과성 억제효능을 나타내는 것으로 평가되었다 (도 10).
(2) 마우스 이정맥 혈관투과성 동물실험
5 주령의 ICR 마우스를 1 주일간 동물실에서 순화 후 각각의 시험물질을 1 주일간 경구투여 하였다 (표 5). 마지막 날 투여 1 시간 후에 2% 에반스 블루 0.1 cc를 미정맥 투여하고 15 분간 안정화시켰다. 에반스 블루 투여 15 분 후 20% 머스타드 오일 (mustard oil) 20 ㎕를 귀 부위에 면봉을 사용하여 골고루 도포하여 20 분 후 사진을 찍어서 관찰하였다. 이후 귀 부위를 잘라내어 60℃에서 하루 건조시켰다. 그 후 56℃에서 포름아미드 1 ml에 담구어 48 시간 동안 에반스 블루 염색액을 용출시킨 후, 620 nm에서 OD값을 측정하여 이정맥 혈관투과성을 확인하였다. OD 값을 측정하기 전에 에반스 블루 용액에 대한 표준 곡선 (standard curve)을 만들어 동물실험군의 에반스 블루 용출액의 상대적인 비를 구하여 결과를 정리하였다.
[표 5]
마우스 이정맥 혈관투과성 동물실험에서는 유발대조군에 비해 센시아, 안티스탁스 및 다양한 비율의 포도병풀 복합물들을 투여한 군에서 이정맥 혈관투과성이 억제된 것이 육안적 사진촬영에서도 관찰되었다 (도 11).
마우스 이정맥 혈관투과성을 정량화하기 위하여, 귀이정맥의 동일한 부위를 펀칭하여 포름아미드에서 용출시켜 측정한 결과에서도 사진측정상의 결과와 유사하게 유발대조군에 비하여 센시아, 안티스탁스, 및 다양한 포도병풀 복합물에서도 이정맥 혈관투과성이 억제되는 것으로 평가되었다 (도 11). 복합물간에 큰 차이는 보이지 않았다.
(3) 카라기난 (Carrageenan) 유발 마우스 발부종 동물실험
1) 1차 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험
5 주령의 ICR 마우스를 1 주일간 동물실에서 순화 후, 4 일간 각각의 시험 물질을 경구투여 하였다. 투여 마지막날 시험물질은 1 시간 전에 경구투여하였다. 그 후 1% 카라기난 50 ㎕를 발바닥 피내에 투여하여 1, 3 또는 5 시간째에 디지털 캘리퍼 (digital caliper)와 디지털 체적변동유량계 (digital plethysmometer, LE-7500)를 이용하여 발바닥 부종에 대하여 두께와 부피를 측정하였다.
마우스에 정상 대조군, 유발 대조군, 덱사메타손 (Dexamethasone) 및 다양한 혼합비율의 포도병풀 복합물을 체중 kg당 400 mg씩 투여하였다 (표 6). 덱사메타손은 체중 kg당 2 mg을 투여하여 양성 대조군으로 사용하였다. 시험결과는 발부종 사진, 발부종 두께 및 발부종 부피를 통하여 평가하였다.
[표 6]
카라기난 유발 마우스 발부종 시험에서, 유발 대조군에 비해 양성 대조군인 덱사메타손 투여군에서 발부종이 강하게 억제되었으며, 또한 다양한 혼합비율의 복합물 투여군에서도 유발 대조군에 비하여 발부종이 감소된 것으로 관찰되었다 (도 12 내지 14). 포도병풀 복합물 투여군에서도 발부종이 감소된 것으로 평가되었다.
2) 2차 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험
2차 카라기난 유발 마우스 발부종 동물실험에서는 포도병풀 복합물의 임상적용 투여량을 알아보기 위해, 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 2:1 비율로 혼합하여 체중 kg당 각각 300 mg과 600 mg 용량으로 경구투여하였다 (표 7). 덱사메타손은 체중 kg당 2 mg을 투여하여 양성대조군으로 사용하였다.
[표 7]
시험결과는 발부종 사진, 발부종 두께 및 발부종 부피를 통하여 평가하였다. 발바닥 부종 사진상에서도 포도병풀 복합물 투여군들 (300 mg 및 600 mg)에서 부종 및 발적이 가장 약하게 관찰되었고 (도 15), 발바닥 측면 사진상에서도 포도병풀 복합물 투여군들 (300 mg 및 600 mg)에서 부종이 가장 약한 것으로 관찰되었다 (도 16). 또한, 발부종 부피변화에 있어서도 포도병풀 복합물 투여군들에서 발부종 부피가 감소된 것으로 평가되었다 (도 17).
6. 시험 결과 및 고찰
정맥투과성의 변화는 지속적인 정맥압의 증가와 이로 인한 정맥의 확장, 그리고 정맥판막의 기능적 이상을 가져오게 된다. 특히 만성적으로 정맥투과성의 변화가 진행될 때에는 정맥혈관벽 및 혈관내피층의 염증성 반응을 동반한 정맥의 형태 및 기능적인 재구성이 나타난다. 정맥투과성 변화에 대한 원인은 아직 잘 알려져 있지 않으나, 정맥압의 증가를 유발시키는 순환기계통의 이상에 의해서 병발할 것으로 예측되고 있다. 특히 만성정맥질환들은 서구화된 식습관에 의해 증가된다고 보고되고 있으며, 비만소인이 있는 경우 더욱더 발병할 가능성이 높다고 보고되고 있다.
한편 이러한 혈관질환의 기전 연구를 통한 보호 및 치료제 개발에 많은 투자들이 이루어지고 있으며, 특히 혈관질환의 특성상 장기간 복용에도 부작용이 적은 천연물신약들에 대한 연구가 많이 이루어지고 있다. 대표적인 천연물로써 병풀과 포도잎 추출물이 혈관보호 기능을 가지는 것으로 보고되고 있다. 특히 병풀 (Centella asiatica (L.) Urban)의 유효성분으로 알려진 아시아틱산 (asiatic acid)은 상처치유, 신경보호 및 혈중지질감소 효능을 가지고 있다고 알려져 있으며, 몇몇 죽상경화증에 대한 임상연구들에 있어 병풀의 총 트리테르페닐 분획 (total triterpenic fraction)을 소나무 껍질 (pine bark) 추출물의 유효성분인 피크노제놀 (pycnogenol)과 병용투여시 죽상경화 플라크 형성을 억제시키는 것으로 보고되고 있다. 또한 병풀의 총 트리테르페닐 분획이 고혈압 환자에 있어 모세혈관투과압의 향상과 더불어 미세순환장애 증상의 완화효능이 있다고 보고되고 있다. 이외에도 아시아틱산은 항염증, 신생혈관억제, 항산화, 혈장 글루코스 감소 및 대사성 질환에 효능을 가진다고 알려져 있다.
포도잎 추출물의 경우 점막보호, 배변완화, 해열작용, 위장보호, 항이뇨, 만성기관지염, 통풍 및 심장질환 등에 효능이 있다고 알려져 있으나, 포도열매와 포도씨만큼 연구가 많이 이루어져 있지는 않다.
이에 본 실시예에서는 포도잎 추출물과 병풀 추출물의 복합물이 항염증과 혈관투과성억제에 미치는 영향을 알아보기 위해 LPS로 자극된 Raw264.7 세포에서 다양한 염증인자들에 관한 항염증 효능을 시험하였고, ICR 마우스를 이용하여 복강과 이정맥에서의 혈관 투과성 동물시험 및 카라기난 유발 발부종 동물시험을 실시하였다. 또한 이들 결과를 토대로 하여 임상시험 농도를 설정하고자 하였다.
포도병풀 복합물들이 Raw264.7 세포에서 최대 400 μg/ml 농도까지 세포독성을 나타내지 않았으므로, 상당히 높은 농도에서도 세포독성이 없는 것으로 평가되었다. 혈관투과성에 영향을 미치는 요인인 염증성 사이토카인들에 대해서도 포도병풀 복합물의 항염증 효과를 시험한 결과, 주로 LPS에 의해 증가된 TNF-α, IL-1β 및 IL-6들이 포도병풀 복합물의 전처리에 의해 강하게 억제되는 것으로 나타났다. 더불어 염증성 타겟인 iNOS와 COX-2의 mRNA 및 단백질 발현 수준 평가 시험에서도 이들 염증성 타겟 발현이 강하게 억제되는 것으로 나타났다. 따라서 포도병풀 복합물은 염증성 사이토카인들과 염증성 타겟 단백질들을 억제함으로써 혈관투과성 억제효능을 가지는 것으로 분석되었다.
혈관투과성 관련 다양한 동물시험에 있어서도, 포도병풀 복합물이 아세트산, 머스타드 오일 및 카라기난에 의해 증가된 복강내, 이정맥내 및 발부종에 의한 혈관투과성을 억제시키는 것으로 각각 평가되었다. 이들 복합물은 체중 kg당 300 mg이상의 농도에서 특히 우수한 효능을 나타내는 것으로 평가되었으며, 혼합 비율에 있어서도 2:1과 3:1 모두 효능을 가지는 것으로 평가되었다.
아세트산의 복강내 투여에 의한 복강내 증가된 혈관투과성은 아세트산에 의한 혈관내피세포의 직접적인 손상에 의한 것인데, 포도병풀 복합물이 그러한 혈관내피세포의 손상을 보호함으로써 혈관투과성을 감소시키는 것으로 분석되었다. 또한 머스타드 오일에 의한 이정맥의 혈관투과성 변화도 직접적으로 혈관들이 자극받음으로써 혈관투과성이 증가되는 것인데, 이정맥 혈관투과성 마우스 시험에서 포도병풀 복합물의 혈관보호작용에 의해 혈관투과성이 감소되는 것이 확인되었다. 카라기난 유발 마우스 발부종 시험에 있어서도 염증에 의해 증가된 발부종이 포도병풀 복합물의 항염증효능과 혈관보호작용에 의해 감소된 것으로 확인되었다.
즉, 실시예의 실험 결과들을 종합해볼 때 포도병풀 복합물이 체중 kg당 300 mg 이상의 용량으로 투여되는 경우 특히 우수한 혈관투과성 억제효능이 나타나며, 혼합비율에 있어서도 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 2:1 또는 3:1 비율로 혼합한 복합물, 특히 3:1의 비율을 가지는 복합물에서 우수한 효능이 있는 것으로 확인되었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (20)
- 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 1:5 내지 5:1의 중량비로 함유하는, 건강기능식품 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 2:1 내지 3:1의 중량비로 함유하는, 건강기능식품 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 정맥순환 장애는 정맥류 또는 정맥부전인, 건강기능식품 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 하지 통증, 부종, 야간근육경련, 가려움증, 하지 무거움증, 정맥압상승, 및 판막부전으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 예방 또는 개선시키기 위한, 건강기능식품 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 정제, 환제, 산제, 과립제, 분말제, 캡슐제 및 액제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형인, 건강기능식품 조성물.
- 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 1:5 내지 5:1의 중량비로 함유하는, 식품 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 2:1 내지 3:1의 중량비로 함유하는, 식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 상기 정맥순환 장애는 정맥류 또는 정맥부전인, 식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 하지 통증, 부종, 야간근육경련, 가려움증, 하지 무거움증, 정맥압상승, 및 판막부전으로부터 선택되는 하나 이상의 증상을 예방 또는 개선시키기 위한, 식품 조성물.
- 제 7 항에 있어서, 음료수, 빵, 유지류, 아이스크림, 과자, 껌, 떡, 스낵, 주류, 조미료 및 레토르트 식품으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형인, 식품 조성물.
- 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 1:5 내지 5:1의 중량비로 함유하는, 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 체중 kg당 1 mg 내지 100 mg의 용량으로 투여되기 위한, 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 경구 투여, 정맥 투여, 근육 투여 및 피하 투여로부터 선택되는 경로로 투여되기 위한, 약제학적 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 정맥순환 장애는 정맥류 또는 정맥부전인, 약제학적 조성물.
- 포도잎 추출물 및 병풀 추출물을 유효성분으로 포함하는, 정맥순환 장애의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 포도잎 추출물과 병풀 추출물을 1:5 내지 5:1의 중량비로 함유하는, 화장료 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션, 프레스파우더 및 루스파우더로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형인, 화장료 조성물.
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