KR20040097774A - 알파-리포산을 포함하는 류마티스 관절염 치료용 약제학적조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알파-리포산이 갖는 새로운 의약적 용도에 관한 것으로, 치료학적 유효량의 알파-리포산 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과 약제학적 담체를 포함하는 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환에 대하여 우수한 항염증 치료 효과 및 관절 파괴 예방 효과를 나타낸다.

Description

알파-리포산을 포함하는 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물{A pharmaceutical composition for treating rheumatic arthritis comprising alpha-lipoic acid}

본원 발명은 공지 물질의 신규한 의약적 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 종래 항산화제로 알려진 알파-리포산(α-lipoic acid) 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 포함하는 류마티스 관절염 치료제 조성물에 관한 것이다.

알파-리포산(C₈H₁₄O₂S₂)은 티옥트산(thioctic acid), 6,8-디티옥탄산, 또는 1,2-디에틸렌-3 펜타노산등의 다양한 이름을 갖는 것으로 1951년에 L. J 리드(L.J. Reed) 등이 미량 성분을 간에서 결정 분리하여 알파-리포산으로 명명한 이후 합성에 의해 구조가 다음과 같이 확립되었다.

알파 리포산은 생리적으로 알파 케토산 (a-keto acid)의 산화적 탈탄산계에서 글루코스-대사 피루브산염 탈수소효소(glucose-metabolizing pyruvate dehydrogenase)의 조효소로서 작용하며(Packer L. et al., Free Radicals in Biology & Medicine 19(2): 227-250; 1995), 당뇨병성 다발신경증 치료에 광범위하게 사용될 뿐 아니라(Ziegler, D. et al., Diabetologia 38: 1425-1433; 1995), 지난 수 십년간 간 장애 치료(Bode, J. Ch. et al., DMW 112(9), 349-352; 1987) 및 진균 중독 치료(Brunn, J. et al., Internist. Prax. 19: 475-478, 1979)에 사용되었다.

최근에는 세포와 조직에 내재적으로 공급되는 알파-리포산이 강력한 항산화 효과가 있다는 것이 발견되었다. 이는, 알파-리포산과 이것의 환원 형태인 디하이드로리포산(dihydrolipoic acid, DHLA)의 과산화 라디칼, 하이드록실 라디칼, 퍼옥시 라디칼과 같은 반응성 산소 종류(reactive oxygen species, ROS)를 제거하는 기능과 다른 항산화제와의 상호작용, 외부로부터 공급된 알파-리포산에 노출될 때 세포내 글루타치온 농도 증가 등에 기인한다고 알려져 있다. 또한 비타민 C나 글루타치온과 반응하여 세포막을 보호하는 기능을 가지며, 알파-리포산을 투여할 경우 산화적 스트레스에 효과적으로 작용한다고 보고되었다.

그러나, 이러한 항산화제로서의 알파-리포산이 류마티스 관절염에 효과가 있는지에 대해서는 전혀 확인된 바가 없었다.

한편, 류마티스 관절염은 이환(罹患)된 관절 활막의 미란성 염증(erosive synovitis), 관절의 파괴 및 변형을 유발하는 만성 염증 질환이다. 관절의 활막은 활액을 생성하여 관절 연골에 영양과 산소를 공급하고 관절 운동시 생기는 노폐물을 제거하는 역할을 하는 얇은 막이며, 만성이란 관절 활막에 6주 이상 염증 증세가 지속되는 것을 말한다. 전체 인구의 약 0.5 ~ 1% 정도가 류마티스 관절염에 이환되어 있을 것으로 추산되며, 매년 많은 사람들이 새로이 발병하고 있다. 호발 연령은 30대 전후의 여성으로, 남성보다는 여성에게서 3 ~ 5배 많이 발생하나, 남성에게도 흔하고 소아부터 노인에 이르는 모든 연령층에 발생할 수 있다. 30대 전후에 시작되어 치료하지 않고 만성적으로 진행되면 대부분 관절 연골을 비롯하여 뼈까지 파괴되어서 결국 관절의 기능을 잃게 되며, 적절한 치료가 되지 않을 경우 심각한 관절 파괴와 변형은 물론 심혈관 질환, 감염 등의 합병증이 유발 될 수 있다. 이 질환은 손과 발의 작은 관절에 좌우 대칭적으로 관절염이 발생하는 것이 특징이다.

류마티스 관절염의 정확한 원인은 아직 알려져 있지 않지만, 유전적으로 류마티스 관절염의 소인이 있는 사람이 어떤 외부자극을 받으면 인체내의 면역체계가 자신의 몸을 비정상적으로 공격하여 염증이 발생하는 일종의 자가면역 질환으로 생각되고 있다. 따라서, 관절로 모여든 백혈구들이 관절을 파괴하고 피로한 증세를 느끼게 하는 물질들을 만들어 낸다.

류마티스 관절염은 병이 시작되고 2년 이내에 대부분의 관절 조직이 파괴되므로 류마티스 관절염을 치료하기 위해서는 초기에 염증을 억제하는 것이 중요하다. 정확한 원인이 밝혀지기 전까지는 류마티스 관절염을 근본적으로 치료하기는 어렵다고 생각되므로, 치료의 목적은 통증을 없애고 염증을 감소시키고 관절의 손상이 더 이상 일어나지 않게 하고 관절의 기능을 호전시켜서 환자가 편안하고 독립적으로 생활 할 수 있도록 돕는데 있다.

현재까지 류마티스 관절염을 치료하는 방법은 크게 약물 치료, 물리 치료, 수술등으로 나눌 수 있는데, 관절 보호와 함께 약물 치료 (소염 진통제, 스테로이드제, disease modifying anti-rheumatic drugs: DMARDs)가 주된 것으로 알려져 있다.

약물 치료로는, 대부분 몇 가지 항 류마티스 약제를 병용하여 장기적으로 투여하게 되는데 사용되는 약물로는 관절의 염증을 약하게 하고 통증을 없애기 위해 대표적으로 사용하는 소염 진통제와, 염증이 진행하는 것을 억제하여 관절염의 진행을 막고 결국에는 치료 효과를 얻기 위해 사용하는 약 등 크게 두가지 종류가 있다.

소염 진통제는 통증을 줄여서 관절이 움직이는 것을 편안하게 하고 약하지만관절의 염증을 가라앉히는 효과도 있어 관절염 환자를 치료하는 거의 모든 처방에 이 소염 진통제가 사용되고 있으나, 환자에 따라 위장 장해를 유발하여 속이 거북하고 쓰리며 복통을 호소하는 경우가 있다. 팔 다리의 관절에 염증이 심하여 붓거나 통증이 심할 때는 필요에 따라 단기간으로 스테로이드 호르몬제를 사용하기도 하나, 얼굴이 붓는 등(full-moon face) 심각한 부작용을 일으킬 수 있다.

염증 진행을 억제할 목적으로 사용되는 약으로는 항말라리아성 치료제, 금제제, 일부 항암제, 면역억제제등이 있으며 필요에 따라 한 가지 약물이 아닌 두세 가지 약물을 복합해서 사용하기도 하나, 이러한 제제들 역시 부작용에 대한 주의 깊은 전문가의 관찰이 요구되는 약물이다.

이와 같이, 류마티스 관절염 치료를 위해 종래 사용되어 온 약물들은 모두 각 제제에 대한 개인간에 효과 차이가 있을 뿐 아니라 장기 투여로 인한 부작용이 우려되는 약물로서 반드시 장기 사용에 따른 부작용에 대한 전문가의 추적 관찰이 요구된다. 따라서, 류마티스 관절염 치료를 위해 장기 사용에 따른 부작용이 적으면서도 관절염을 억제하는 효과가 탁월한 약물의 개발이 요구되었다.

본 발명은 류마티스 관절염을 치료하는 데 있어서 부작용이 적고 치료의 효과가 뛰어난 약물을 개발하고자 하는 노력과 그 연구 성과를 통해 나타난 결과물로서, 종래 항산화제로 알려져 있는 알파-리포산 또는 약제학적으로 허용되는 그 염이 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환의 치료제로 사용될 수 있다는 알파-리포산의 신규한 의약적 용도에 관한 것이다.

놀랍게도, 항산화제인 알파-리포산을 류마티스 관절염의 동물 모델(DBA/1J 쥐)에 투여한 경우 가시적인 관절염 억제 효과가 있다는 것이 본원 발명자들에 의해 확인되었으며, 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성된 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 유효량의 알파-리포산 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과 약제학적 담체를 포함하는 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.

도 1은 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 류마티스 관절염 억제 효과를 관절염 지수의 차이로 나타낸 그래프이다.

도 2는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 류마티스 관절염 억제 효과를 조직학적 지수의 차이로 나타낸 그래프이다.

도 3은 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 관절 조직에서 엔에프카파비(NF-kB)의 발현을 감소시키는 것을 보여주는 겔지연 분석 사진이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 알파-리포산 또는 약제학적으로 허용되는 그 염을 약제학적 담체와 함께 포함하는 것을 특징으로 한다.

류마티스 관절염 환자의 활막에는 엔에프카파비 (NF-kB)라는 전사 인자의 발현이 증가되어 있고, 이러한 엔에프카파비의 활성화는 세포내 반응성 산소 종류의 증가에 의해 야기된다. 류마티스 관절염 병인에 가장 중요한 싸이토카인인 종양괴사단백(TNF-a)이나 인터류킨-1(IL-1)은 반응성 산소 종류를 증가시키고 엔에프카파비의 발현을 증가시킨다. 본 발명자들은 관절염의 조직 소견에서 알파-리포산을 투여한 군에서 골미란이나 골 파괴가 현저히 감소함을 관찰하였고, 알파-리포산을 투여한 쥐의 관절 활막에서 엔에프카파비(NF-kB)의 발현이 유의성있는 정도로 감소된 것을 확인하였다. 그 결과, 본 발명의 알파-리포산이 갖는 신규한 의약적 용도인 류마티스 관절염 치료 효과는 알파-리포산이 관절 활막의 엔에프카파비(NF-kB)의 발현을 억제하는데서 기인하는 것으로 판단된다.

본 발명에 따른 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물에 사용되는 알파-리포산은 시판되는 것을 구입하여 사용하거나(치옥타시드^R주, ASTA Medica AG. Germany) 직접 제조하여 사용할 수도 있다(Masaaki Nagamatsu, et al. Diabetes Care, 18(8):1160-1167, 1995) .

본 발명에 따른 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물에 사용되는 알파-리포산의 약제학적으로 허용되는 염으로는, 특히, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 다이포스페이트, 나이트레이트와 같은 무기산의 부가염, 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트,시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트, 옥살레이트 및 스테아레이트와 같은 유기산의 부가염이 있다. 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨과 같이 염기로부터 형성되는 염도 사용 가능한 경우에는 본 발명의 범위에 속한다. 약제학상 허용 가능한 염의 다른 예는 문헌, 'Pharmaceutical salts', J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)을 참고할 수 있다.

본 발명의 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물에 사용되는 알파-리포산 또는 약제학적으로 허용되는 그 염은 단독으로 사용될 수도 있으나, 류마티스 관절염 치료와 관련된 기능을 하는 다른 제제와 복합하여 사용될 수도 있다. 알파-리포산과 복합하여 사용될 수 있는 제제는 류마티스 관절염 치료를 위해 사용될 수 있는 제제들로, 예컨대, 소염 진통제, 항말라리아 치료제, 스테로이드 제제, 일부의 항암제 및 면역 억제제가 있으나 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명의 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물은 경구용 및 비경구용 제제로 사용할 수 있으나, 경구용으로 사용하는 것이 권장된다.

이러한 제제는 고형제, 예컨대 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 리포좀제 또는 좌제일 수 있다. 적합한 고형 지지체의 예로는 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스가 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액제, 예컨대 용액제, 에멀젼제, 현탁제 또는 시럽제일 수 있다. 적합한 액제 지지체의 예로는 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매뿐만 아니라 다양한 비율의 유기 용매와 물의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경피투여를 위한 제제, 예컨대, 패취제로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 알파-리포산의 적합한 1일 투여량은 사용하는 활성 화합물의 형태에 따라 30 mg/kg 내지 100 mg/kg으로, 류마티스 관절염의 진행 정도, 환자의 상태, 연령 등에 따라 변동된다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 류마티스 관절염 치료 활성을 갖는다는 사실을 증명한다.

실시예 1

관절염 지수의 측정

5주령 DBA/1J 백서(Seiwa Breeding Company for experimental Animals, Fukuoka, Japan)를 구입하여 specific pathogen free (SPF)에서 3-4주간 사육하였다. 제2형 콜라겐(CII, Sigma, St Louis, MO)을 Freund's complete adjuvant(CFC, Sigma, MO)와 혼합하여 100 mg (CII)씩 8-9주령의 백서 꼬리 기시부에 피내 주사하고 3주 후에 같은 방법으로 다시 주사하여 관절염을 유발하였다. 실험 동물은 치료에 따라 대조군(n=14), 10 mg/kg 알파-리포산 투여군(n=12), 100 mg/kg 알파-리포산 투여군(n=14)으로 나누어 각 다리의 부종과 발적 여부를 관찰하였다. 알파-리포산은 백서의 복강 내로 주 5회, 9주간 투여하였다. 대조군은 생리식염수 동량을 같은 방법으로 투여하였다.

관절염 지수는 각 다리의 부종과 발적의 정도에 따라 0-3으로 나누어 점수를 부여하고 따라서 한 마리에서 최대 관절염 지수는 12로 하였다. 관절염 지수는 2-3회/주 측정하여 기록하였다. 각 군에서 시간에 따른 관절염 지수를 평균하여 [도 1]로 나타내었다.

[도 1]에 나타난 바와 같이, 관절염 유발 후 6.5주째와 7주째, 그리고 8주 이후에 알파-리포산 투여군은 대조군에 비해 현저히 관절염 지수가 낮은것으로 관찰되었다.

실시예 2

조직학적 평가

대조군(n=11), 10 mg/kg 알파-리포산 투여군(n=9), 100 mg/kg 알파-리포산 투여군(n=11)을 실험 시작 9주째에 희생하여 각 다리에 대한 조직학적 평가를 시행하였다. 각각의 다리는 관절을 포함하여 절단하고 4% 파라포름알데히드 (paraformaldehyde)에 24시간 이상 고정시킨 후 탈석회화 (decalcification)의 과정을 거쳐 파라핀 블록 (paraffin block)을 제작하여 현미경으로 관찰하였다.

각각의 조직 절편에서 세포 침윤, 섬유화, 골미란을 관찰하여 개체에 0-6점의 점수를 부여하였다. 희생시 각 군의 조직학적 지수의 평균을 [도 2]에 나타냈다. [도 2]에서 관찰된 바와 같이 알파-리포산 투여군에서 대조군에 비해 조직학적 지수가 유의성 있는 정도로 낮았다.

[표 1]는 각 군에서 골미란이나 골파괴가 관찰되었던 개체의 퍼센트를 나타낸 것인데, 대조군에서는 4/11 인데 비해 알파-리포산의 10 mg/kg투여군에서는 1/9, 100 mg/kg 투여군에서는 0/11로 유의성 있는 정도로 적게 나타났다.

	골미란과 골파괴	합계
	있슴		없슴
대조군	4	7	11
10mg/kg 알파-리포산 투여군	1	8	9
100mgㆍkg 알파-리포산 투여군	0	11	11

P=0.06

실시예 3

관절 조직의 엔에프카파비 발현 비교

[도 3]은 각 군에서 얻은 조직을 갈아서 핵추출물을 분리한 후 겔지연 분석법(Gel retardation assay; Mobility Shift Assay)으로 엔에프카파비의 발현 정도를 비교한 것이다. 알파-리포산 투여군에서 투여 농도가 증가함에 따라 엔에프카파비 발현은 점차 감소했슴을 관찰할 수 있었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르는 류마티스 관절염 치료제인 알파-리포산은 콜라겐 유도성 관절염 백서에서 관절염 억제 효과를 나타냈는데, 이는류마티스 관절염 활막 세포에서 엔에프카파비의 발현을 감소시키는 것에 기인하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명에 따르는 류마티스 관절염 치료제인 알파-리포산은 류마티스 관절염과 같은 만성 염증성 질환에 대하여 우수한 항염증 치료제 및 관절 파괴 예방제로 사용될 수 있다.

본 발명은 당업자의 통상적인 수준에서 일부 변형 또는 수정되어 실시될 수 있으나 본 발명의 상세한 설명란의 기재사항으로 부터 명백하듯이 그러한 변형된 실시가 하기 본원 특허청구범위를 벗어나는 것은 아닌 것으로 이해된다.

Claims (1)

1. 치료학적 유효량의 알파-리포산 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과 약제학적 담체를 포함하는, 류마티스 관절염 치료용 약제학적 조성물.