KR101086040B1 - 간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체 - Google Patents

간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아시아트산 유도체를 함유하는 간섬유화 및 간경화 치료제에 관한 것으로서, 구체적으로는 다음 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 간섬유화 및 간경화 치료제에 관한 것이다.
Figure 112004010809602-pat00001
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R 6은 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.
아시아트산 유도체, 간섬유화, 간경화, 간성상세포

Description

간섬유화 및 간경화 치료 효과를 갖는 아시아트산 유도체{Asiatic acid derivatives for the therapeutical treatment of hepatic fibrosis and liver cirrhosis}
도 1은 흰쥐의 활성화된 간성상세포(HSC-T6 세포)에 대한 아시아트산 유도체들의 세포 증식 억제 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 아시아트산 유도체들의 간성상세포에 의한 히드록시프롤린 생성에 미치는 효과를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 아시아트산 유도체들에 의한 HSC-T6 세포에서 간섬유화 관련 유전자의 발현에 미치는 효과를 RT-PCR 생성물 아가로즈 겔 전기영동 밴드로써 나타낸 것이다.
도 3b는 도 3a에서 보여진 RT-PCR 생성물을 β-엑틴(actin)의 양을 기준물질로 하여 분석용 소프트웨어를 이용하여 정량 분석한 것이다.
본 발명은 아시아트산 유도체를 함유하는 간섬유화 및 간경화 치료제에 관한 것으로서, 구체적으로는 다음 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 포함하는 간섬유화 및 간경화 치료제에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112004010809602-pat00002
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R 6은 각각 독립적으로 수소원자, 옥소기, C1∼C6 저급알킬기, 벤질기, 히드록시기, C1∼C6 저급알콕시기, 벤질옥시기 및 C1∼C6 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되며, X는 수소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된다.
간은 체외에서 들어온 물질 및 체내의 물질 대사에서 중추적인 역할을 담당하는 생체조직이다. 만성적인 음주나 폭음, 바이러스성 간염, 약물의 오남용 등 다양한 원인에 의해 지속적인 간 조직의 손상을 입게 되면 만성 간 질환인 간섬유화 및 간경화로 진전된다. 간섬유화는 초기단계에서는 통증이나 자각증상이 나타나지 않고 말기에 발견되기 때문에 사망률이 높아 사회적인 문제를 일으키고 있다. 우리 나라의 경우 간경화로 대표되는 간 질환 환자는 70년대 후반부터 꾸준히 늘어나는 추세로 특히, 우리 나라 40대 남성의 사망원인 1위를 차지하고 있다 [통계청, 사망원인 통계연보, 2001].
간경화는 간 조직이 섬유화되어 일어난다. 간 섬유화는 결합조직의 합성 및 분해 과정의 균형이 상실된 상태로서, 간 조직 내에 결합조직이 과도하게 축적되어 발생되며 괴사나 염증이 동반된다. 특히 간에서 간 기능이 정상적인 상태에서 비타민 A를 저장하는 역할을 하는 간성상세포(hepatic stellate cells: HSCs)는 급 만성 간 손상에 의해 근섬유아세포(myofibroblast) 형태로 전이되어 급속히 증식하여 콜라겐(collagen), 프로테오글리칸(proteoglycan), 히알유로난(hyaluronan) 등과 같은 세포외 기질의 생성을 증가 및 이동을 통한 과도한 결합조직을 생성함으로써 간의 섬유화 과정을 진행시키는 것으로 알려져 있다 [Friedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82: 8681 (1985); Gressner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 151: 222 (1988); Gressner et al., J. Hepatol., 22: 28 (1995)]. 섬유화의 결합조직의 대표적인 성분인 콜라겐의 합성에는 프로릴-4-히드록시라제(P4H)가 핵심적인 효소로 작용한다고 알려져 있으며 이는 섬유화 작용에서 중요한 과정을 차지하고 있다 [Prockop and Kivirikko, Annu. Rev. Biochem., 64: 403 (1995)]. 따라서 간의 섬유화의 억제 또는 간경화 치료제의 개발은 콜라겐 합성 효소인 P4H를 저해하는 약물, 또는 간성상세포의 콜라겐으로 대표되는 결합조직의 과도한 생성 작용을 억제하거나 이들 세포의 증식을 억제할 수 있는 약물의 개발 등에 초점이 맞추어지고 있으나, 아직까지는 효과적인 치료제의 개발이 부재한 실정이다.
아시아트산 및 이의 3당류인 아시아티코사이드는 센텔라 아시아티카(Centella asiatica)에서 분리된 물질로, 1941년 본템스에 의하여 최초로 분리되고 [Bontems, Bull. Sci. Pharmacol., 49: 186 (1941)], 폴론스키에 의해 구조가 결정되었다 [Polonsky, Compt. Rend., 232: 1878 (1951); Polonsky, Bull. Soc. Chim., 173-80 (1953)]. 아시아트산 및 아시아티코사이드를 포함하는 센텔라 아시아티카(Centella asiatica)의 추출물들은 오래 전부터 피부 상처나 만성 궤양, 결핵이나 나병에 의한 피부 변형 치료에 사용되었으며 [Boiteau et al., Bull. Soc. Chim., 31: 46-51 (1949)], 치매 및 인식장애에 효과를 나타내는 것으로 보고된 바 있다 [유럽특허공개 제383,171호; Jew S et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10: 119 (2000)].
최근에 동국제약에서 미국 및 한국에서 이들 화합물들이 간세포 보호 효과를 나타내는 것으로 특허 출원하였다 [한국특허공개 제1998-42830호; 미국특허 제6,274,559호]. 하지만 이들 문헌에 소개된 실험결과를 보면, 간세포 보호 효과는 있으나 간섬유화 또는 간경화 치료를 위한 약효는 보고된 바 없으므로, 간섬유화 치료제에 대한 연구가 요구되고 있다. 따라서 본 발명에서는 간섬유화 과정에서 핵심적인 역할을 수행하는 간성상세포를 이용하여 아시아트산 유도체들의 간섬유화 억제 효능을 밝히고자 하였다.
본 발명자들은 상기 화학식 1의 구조를 가지는 아시아트산 유도체들에 관하 여 간섬유화의 주원인 세포인 간성상세포를 이용한 콜라겐 합성 및 세포 증식 억제, 간섬유화 관련 유전자들의 발현 등의 연구를 거듭한 결과, 상기 화학식 1의 아시아트산 유도체들이 간섬유화 억제 및 치료에 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상기 화학식 1의 아시아트산 유도체를 유효성분으로 하는 간섬유화 및 간경화 치료제를 제공하는 데 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 간섬유화 및 간경화 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112004010809602-pat00003
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R 6은 각각 독립적으로 수소원자, 옥소기, C1∼C6 저급알킬기, 벤질기, 히드록시기, C1∼C6 저급알콕시기, 벤질옥시기 및 C1∼C6 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되며, X는 수소원자, 산소원자 및 황원자 중에서 선택된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어 바람직하기로는, 상기 R1 및 R2는 독립적으로 수소원자, 옥소기, 히드록시기, C1∼C 3 저급알콕시기, 벤질옥시기 및 C1∼C3 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되고; R3 및 R 4는 독립적으로 옥소기, 히드록시기, C1∼C3 저급알콕시기 및 C1∼C3 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되고; R5는 수소원자, 히드록시기, C1∼C3 저급알콕시기 및 C 1∼C4 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되고; R6은 수소원자 및 C1∼C3 저급알킬기 중에서 선택되고; X는 수소원자 또는 산소원자인 화합물들의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어 가장 바람직한 화합물들을 구체적으로 표시하면 다음과 같다 :
메틸 2α,3β,23-트리히드록시우르스-12-엔-28-오에이트,
2α,3β,23-트리아세틸옥시우르스-12-엔-28-오익 엑시드,
메틸 2α-메틸옥시-3β,23-디아세틸옥시우르스-12-엔-28-오에이트,
3β,23-디아세틸옥시우르스-2-옥소-12-엔-28-오익 엑시드,
3β-히드록시-23-트리메틸아세틸옥시우르스-12-엔-28-오익 엑시드,
메틸 2α-메틸옥시우르스-3-온-12-엔-23-알-28-오에이트,
메틸 2α,3β,23-트리메틸옥시우르스-12-엔-28-오에이트,
2α,3β,23-트리아세틸옥시우르스-11-옥소-12-엔-28-오익 엑시드,
2α,3β,23-트리히드록시우르스-11-옥소-12-엔-28-오익 엑시드,
메틸 2α-벤질옥시-3β,23-디아세틸옥시우르스-12-엔-28-오에이트.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이미 알려져 있는 공지 화합물이며, 이의 제조방법 역시 공지되어 있다 [한국특허등록 제69547호].
다만, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 간섬유화 및 간경화 치료에 사용하는 용도를 그 특징으로 한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 약제로 투여함에 있어서는 적절한 방법, 예를 들면 경구, 구강내, 혀밑, 직장내, 질내, 비강내, 국소 또는 비경구(정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 포함)의 방법으로 투여될 수 있다.
간섬유화 및 간경화 치료 또는 예방을 목적으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 경구, 구강내 또는 혀밑 투여하는 경우, 투여량은 평균 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로할 때 일반적으로 0.1 ∼ 400 ㎎/일이다. 따라서, 일반 성인환자의 경우 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 사용하여 유효 화합물이 0.05 ∼ 200 ㎎ 함유되도록 정제 또는 캡슐로 제형화하여 하루에 한 번 또는 여러 회에 걸쳐서, 1회의 투여량 또는 여러 번의 투여량으로 복용된다.
비경구 투여를 위한 제형에 있어서는, 유효 화합물은 0.01 ∼ 100 ㎎의 양으로 투여되는데, 실제적으로 의사는 각각의 환자에 대하여 환자의 나이, 몸무게 및 환자의 특성에 따라 가장 적당한 투여량을 결정한다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있 으며, 이러한 것은 본 발명의 범주에 속하는 것이다.
사람에게 적용함에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 또는 포낭(ovules) 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다.
이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제조된다. 또한, 비경구적으로 예를 들면, 정맥내, 해면체내, 근육내, 피하 및 관내를 통하여 주사될 수 있다. 또한, 비경구 투여를 위해서는 상기 화합물을 무균의 수용액 형태로서 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이때 상기 용액은 혈액과의 등장성을 갖기 위하여 다른 물질들(예를 들면 염(salt) 또는 만니톨, 글루코오스와 같은 단당류)를 함유할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 약제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염, 또는 이의 에스테르를 유효성분으로 하고, 여기에 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 부형제가 함유된다.
이하 본 발명의 구체적인 구성과 작용을 실시예 및 제제 조제예를 들어 설명하지만, 본 발명의 권리범위가 다음 실시예에만 제한되는 것은 아니다.
실시예 1. 활성화된 간성상세포에 대한 세포증식 억제 효과
간 섬유화가 진행됨에 따라 활성화된 간성상세포의 증식이 촉진되고 이 세포에 의한 세포외기질의 구성 성분 합성이 활성화되기 때문에, 간성상세포에 대한 세포증식 억제 효과를 관찰함으로써 간경화 억제 효과를 확인할 수 있다.
흰쥐의 활성화된 간성상세포주인 HSC-T6는 미국의 Friedman 박사(Mount Sinai Medical Center, NY)로부터 분양 받았다.
HSC-T6 세포를 5% 우태아혈청(Fetal bovine serum; FBS)을 첨가한 DMEM(Dulbeccos modified Eagles Medium)을 배양액으로 하여 96웰 플레이트에 24시간 동안 배양한 뒤 우태아혈청이 없는 배지로 갈아준 다음, 아시아트산 유도체들을 다양한 농도로 처리하였다. 약물 처리한 지 24시간이 지난 다음, 프로메가(Promega)사 제품의 MTS 용액 키트(Cell Titer 96 non-radioactive cell proliferation assay kit)를 이용하여 MTS 측정에 의해 세포 증식율을 측정하였다. 즉, MTS 용액을 넣은 후 37 ℃에서 90분간 반응시키고 490 nm에서 흡광도를 측정하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보여지듯이, 본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1의 구조를 갖는 대부분의 아시아트산 유도체들은 농도 의존적으로 간성상세포의 증식을 억제 활 성을 보였다.
실시예 2. 간성상세포에서 아시아트산 유도체들의 콜라겐 합성 억제 효과
콜라겐은 간의 결합조직을 구성하는 중요한 성분이다. 그러나, 상기에서 설명한 바와 같이, 간섬유화가 유발되거나 간섬유화가 간경화로 진행될 때 간 조직에는 과도하게 많은 양의 콜라겐이 축적된다. 이 과정에서, 활성화된 간성상세포는 과도한 콜라겐 축적의 원인이 되는 세포로 알려져 있다. 따라서, 본 실시예에서는 아시아트산 유도체들의 활성화된 간성상세포 내의 콜라겐의 합성에 미치는 영향을 알아보고자 하였다.
본 실시예에서 콜라겐 합성 억제 효과는 다음의 방법에 의하여 측정하였다. 상기 실시예 1에서 사용된 세포주와 동일한 HSC-T6 세포 내의 콜라겐에서 특이적으로 나타나며, 콜라겐의 약 10%를 차지하고 있는 아미노산 성분인 히드록시프롤린의 양을 정량함으로써 콜라겐 합성에 미치는 아시아트산 유도체들의 영향을 알아보았다.
HSC-T6 세포를 페트리디시에 24시간 배양한 후 아시아트산 유도체들을 다양한 농도로 24시간동안 처리하였다. 세포를 모아 20초 동안 3회 초음파로 분쇄하여 세포 균질액을 조제한 다음, 이 균질액에 12N 염산을 가해 최종 6N 염산 용액으로 만들었다. 110 ℃에서 18시간동안 산 가수분해한 뒤 용액을 증발 건조시켰다. 50% 이소프로판올 용액 1.2 mL와 5.6 mM 클로라민-T 용액 0.2 mL를 넣고 10분 동안 실온에서 반응시킨 다음, 에를리히(Ehrlich) 반응액 1 mL로 60 ℃에서 30분 동안 발색시킨 후 558 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 그 측정 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보여주는 바와 같이 아시아트산 유도체들은 그 화학구조에 따라 차이가 있지만 대부분의 화합물들이 간성상세포 내의 히드록시프롤린의 양을 감소시켜 간성상세포의 콜라겐 합성을 저해함을 알 수 있었다. 이들 화합물 중 특히 zlx-i-85, zlx-i-87, zlx-i-89, zlx-i-92 등의 화합물은 활성화된 간성상세포의 콜라겐 합성 능력을 약 50% 정도까지 저해시켰다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중 R1, R2 및 R3의 히드록시기가 치환되어 있을 경우 콜라겐 합성 저해 효과가 높았으며, R4의 카르복시기의 치환은 활성에 큰 영향을 미치지 않았다. 이상의 결과는 아시아트산 유도체들이 간섬유화 또는 간경화 과정에서 생성되는 과도한 콜라겐의 축적을 저해함으로써 이들 질환의 치료에 이용될 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 3. 간섬유화 관련 유전자 발현에 대한 아시아트산 유도체들의 효과
콜라겐 합성 및 분해에 관련된 유전자의 발현은 역전사-폴리머라아제 연쇄중합반응법(RT-PCR; Reverse transcription-polymerase chain reaction)을 이용하여 확인하였다.
세포주는 상기 실시예 1과 동일한 흰쥐의 간성상세포주인 HSC-T6 세포를 사용하였다. 양성 대조군으로는 실리비닌을 처리하였으며, 아시아트산 유도체들 은 세포독성을 나타내지 않는 농도로 처리하였다. HSC-T6 세포에 아시아트산 유도체 처리 24시간 경과 후, 콜라겐 합성 및 분해에 관련된 유전자인 프로콜라겐, TGF β-1, TIMP-1, TIMP-2, MMP-2 및 P4H의 소단위(subunit)와 소단위의 mRNA 발현량을 RT-PCR로 측정하였다.
총 RNA의 분리를 위해서는 Easy blue 용액(Intron 사 제품)을 사용하였고, 첫번째 cDNA는 총 RNA 2 mg으로부터 oligo-dT 프라이머와 M-MLV 역전사효소(Promega 사 제품)를 이용하여 합성하였다. 생성된 PCR 생성물은 β-actin의 양을 기준으로 하여 Bio-Imeager 사의 분석용 소프트웨어(TINA 2.0)을 이용하여 정량하였으며, 그 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타내었다.
도 3a 및 도 3b에서 보는 바와 같이, 본 실시예에서 처리된 아시아트산 유도체들은 대부분 콜라겐 분해효소의 억제물질인 TIMP-1 및 TIMP-2의 mRNA 발현을 저해시켰으며, 또한 콜라겐 생성 과정의 중요 효소인 P4H의 발현을 감소시켰다. 이러한 결과는 아시아트산 유도체들이 간섬유화 또는 간경화의 진행 시 과도하게 생성되는 콜라겐을 유전자 수준에서 억제하고 콜라겐 분해효소 활성을 증가시키는 물질 발현을 유전자 수준에서 증가시킴을 나타낸다. 따라서, 간섬유화 또는 간경화를 치료하는데 있어서 아시아트산 유도체들은 매우 유용하게 이용될 수 있음을 확인하였다.
제제 제조예 1 : 정제
유효성분 2.5 mg
락토오스 BP 151.0 mg
전분 BP 30.0 mg
전젤라틴화 옥수수 전분 BP 15.0 mg
유효성분을 체질하고, 락토오스, 전분 및 전젤라틴화 옥수수 전분과 혼합한 후, 적합한 용적의 정제수를 첨가하고 분말로 과립화 시켰다. 과립을 건조 시킨 후 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압착하여 정제를 얻었다.
제제 제조예 2 : 캡슐제
유효성분 2.5 mg
전분 1500 96.5 mg
스테아르산 마그네슘 BP 1.0 mg
유효성분을 체질하고 부형제와 혼합한 후, 젤라틴 캡슐 중에 충전하여 캡슐을 수득하였다.
제제 제조예 3 : 주사제
유효성분 800 g/mL
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 mL
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 유효성분을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 이어서 주사용 염화나트 륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 철저히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입1 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자 하에 봉입시키고, 이어서 120 ℃에서 15분 이상동안 고압 멸균하여, 주사제를 얻었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 상기 화학식 1의 아시아트산 유도체들은 간섬유화의 주 원인 세포인 활성화된 간성상세포의 증식을 억제시키며 이들 세포의 콜라겐 합성능을 저해하고, 간섬유화 또는 간경화의 진행시 과도하게 생성되는 콜라겐을 유전자 수준에서 억제하고 콜라겐 분해 역시 유전자 수준에서 증가시킴으로써 간섬유화 또는 간섬유화의 진행을 막을 수 있다. 따라서 아시아트산 유도체를 함유한 의약 조성물은 간섬유화 및 간경화의 예방 및 치료에 효과적으로 이용될 수 있다.

Claims (3)

  1. 삭제
  2. 다음 화학식 1로 표시되는 아시아트산 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 에스테르를 유효성분으로 포함하는 것임을 특징으로 하는 간섬유화 또는 간경화 예방 및 치료제 :
    [화학식 1]
    Figure 112011042142571-pat00004
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2 둘 중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 히드록시기, C1∼C3 저급알콕시기, 벤질옥시기 및 C1∼C3 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되고, 또는 R1 및 R2 둘 중 하나는 없고, 다른 하나는 옥소기를 나타내고;
    R3 및 R4 둘 중 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 히드록시기, C1∼C3 저급알콕시기, 및 C1∼C3 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되고, 또는 R3 및 R4 둘 중 하나는 없고, 다른 하나는 옥소기를 나타내고;
    R5는 히드록시기, C1∼C3 저급알콕시기 및 C1∼C4 저급알킬카보닐옥시기 중에서 선택되고;
    R6은 수소원자 및 C1∼C3 저급알킬기 중에서 선택되고;
    X는 수소원자 또는 산소원자를 나타낸다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이
    메틸 2α,3β,23-트리히드록시우르스-12-엔-28-오에이트,
    2α,3β,23-트리아세틸옥시우르스-12-엔-28-오익 엑시드,
    메틸 2α-메틸옥시-3β,23-디아세틸옥시우르스-12-엔-28-오에이트,
    3β,23-디아세틸옥시우르스-2-옥소-12-엔-28-오익 엑시드,
    3β-히드록시-23-트리메틸아세틸옥시우르스-12-엔-28-오익 엑시드,
    메틸 2α-메틸옥시우르스-3-온-12-엔-23-알-28-오에이트,
    메틸 2α,3β,23-트리메틸옥시우르스-12-엔-28-오에이트,
    2α,3β,23-트리아세틸옥시우르스-11-옥소-12-엔-28-오익 엑시드,
    2α,3β,23-트리히드록시우르스-11-옥소-12-엔-28-오익 엑시드, 및
    메틸 2α-벤질옥시-3β,23-디아세틸옥시우르스-12-엔-28-오에이트
    중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 간섬유화 또는 간경화 예방 및 치료제.
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