CN108025007A - 曲美他嗪在制备防治肝病的药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了曲美他嗪在制备防治肝病的药物中的用途。曲美他嗪可以抑制静止T细胞向活化淋巴细胞活化，减少细胞因子的释放，减轻肝细胞免疫损伤；抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，优化肝细胞内的能量过程；维持线粒体通透性运转孔道的正常功能，减少肝细胞凋亡。曲美他嗪具有维护肝功能，降低转氨酶(包括谷丙转氨酶，谷草转氨酶等)的疗效。

Description

[根据细则37.2由ISA制定的发明名称]　曲美他嗪在制备防治肝病的药物中的用途 技术领域

本发明涉及药物新用途领域，具体为曲美他嗪在防治肝病中的具有作为护肝药物的新用途。

背景技术

盐酸曲美他嗪，化学名称为：1-(2，3，4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐。长期以来，人们主要将其用于心绞痛发作的预防治疗，属于其他类抗心绞痛心血管药物，曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠－钾流的正常运转，维持细 胞内环境的稳定，是一种有效的抗心肌缺血的药物。

护肝药，又名保肝药，是指用于保护肝脏功能的一类药剂的总称，其特点是维护肝功能，减少肝细胞破坏，促进受损的肝细胞再生和修复，加强肝脏解毒能力的药物。目前尚缺乏大规模保肝药物循证医学和作用靶点研究，众所周知目前的保肝药物主要有解毒类(还原性谷胱甘肽、硫普罗宁等)，促肝细胞再生类(促肝细胞生长素、多烯磷脂酰胆碱)，促能量代谢类(水溶性维生素、辅酶类、门冬氨酸钾镁、门冬氨酸鸟氨酸)，利胆类(腺苷蛋氨酸、甲硫氨酸维B1、茴三硫)、抗炎类中草药(水飞蓟宾、复方甘草酸制剂)等。任何护肝药物的作用都是相对的，药物大多数是在肝脏代谢的，多数护肝药物也不例外，这一定程度上也增加了肝脏的解毒与代谢的负担。

现有护肝药种类繁多，作用位点单一或者不明确，且“护肝”作用相对有限，因药物大多数是在肝脏代谢的，多数护肝药物也不例外，这一定程度上也增加了肝脏的负担，尤其在肝脏衰竭患者中表现明显。多数慢性肝病或一些急性肝病患 者死于肝脏的终末状态肝衰竭，如病毒、药物、酒精、非酒精性脂肪肝、自身免疫性以及遗传代谢性肝病都可导致肝衰竭的发生，近年来肝衰竭的治疗均以综合治疗为主，防治临床各种并发症，延缓肝细胞损伤，等待肝细胞再生，尚无有效治疗多种肝病诱导的肝衰竭的药物。

发明内容

为了克服上述现有技术中的不足，本发明公开了曲美他嗪在防治肝衰竭中的护肝新用途，包括病毒性、药物性、自身免疫性、非酒精性脂肪肝等多种原因诱发的肝损伤中有明显护肝作用。

本发明的目的是这样实现的：

曲美他嗪，在防治肝衰竭中的具有作为护肝药物的新用途；

所述的曲美他嗪作为护肝药物，可以抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞及巨噬细胞活化，减少细胞因子的释放，减轻肝细胞免疫损伤，抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，优化肝细胞内的能量代谢过程，维持线粒体通透性转运孔道的正常功能，减少肝细胞凋亡；

所述的曲美他嗪作为护肝药物，在护肝作用中，起到抑制脂肪酸代谢，尤其是主要抑制线粒体内酮脂酰硫解酶活性，从而抑制细胞脂肪酸β氧化，减少ROS反应；并通过增强细胞线粒体内丙酮酸脱氢酶系活性,从而促进葡萄糖有氧氧化的作用，在缺血细胞中相比于β氧化过程，通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量，优化细胞的能量过程，从而维持缺血过程中适当的能量代谢；

所述的曲美他嗪作为护肝药物主要从以下三个方面达到护肝作用：

(1)因淋巴细胞活化需要通过脂肪酸代谢提供ATP，曲美他嗪可以抑制FFA代谢，曲美他嗪在护肝中能够起到抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞活化，， 从而减少活化细胞毒性T淋巴细胞释放细胞因子，减少外源性细胞坏死或者凋亡，降低人体免疫系统所导致的肝细胞损伤；

(2)肝衰竭中肝细胞处于高氨，低氧和高胆红素的不良环境，细胞内产生的ATP受到较大影响，进而抑制肝细胞的生长发育，曲美他嗪可以抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，促进葡萄糖的糖酵解和后续TCA(tricarboxylicacidcycle，TCA，三羧酸循环)循环进行，减少肝细胞合成等量ATP所需要的氧原子，有利于利用有限氧原子氧化葡萄糖提供肝细胞合成活性物质所需要的ATP，所述的肝细胞合成包括RNA，DNA和蛋白质合成；主要因为在肝损伤中肝脏内微血栓的形成，使肝细胞处于缺氧状态，肝衰竭中尤为常见；同时抑制FFA(Free fatty acid，FFA，游离脂肪酸)代谢，也减少肝细胞内ROS形成，减少肝细胞的二次损伤；

(3)肝细胞损伤继发线粒体破坏，降低ATP合成和天然免疫，其中之一就是表现为MPT开放，K+，Ca2+离子外流，从而启动内源性细胞凋亡程序，我们在高血氨攻击的肝细胞损伤中显示尤其如此，曲美他嗪可以维持MPT孔释放钙离子，减少肝细胞凋亡。

本发明提供了一种肝脏疾病的治疗方法，能够减缓或逆转患者的肝脏疾病进展至肝衰竭。在此背景下，“肝脏疾病”表示一种病症，其中的肝损伤和炎症可威胁发展成致命的肝功能和/或再生能力的损失。因此，如在本说明书中所指的“肝脏疾病”包括肝炎，其中炎症引起肝细胞和肝功能损伤，无论是否由病毒引起(病毒性肝炎)，由肝毒素引起(例如酒精性肝炎)，或由自身免疫引起(自身免疫性肝炎)。此外，在本说明书中所指的“肝脏疾病”包括(A)脂肪肝，一种甘油三酯脂肪大液泡积聚在肝细胞中的病症，和(B)非酒精性脂肪肝，包含与肥胖和代谢综合症相关的疾病，其中(A)或(B)都威胁产生严重肝损伤，严重 到可造成致命的肝功能和/或再生能力的损失。

肝脏疾病过程中，肝脏的正常结构的破坏影响了肝脏的血供。虽然到目前为止，缺血缺氧并不被认为是肝脏疾病的一个典型特征，但发明者发现肝脏损伤导致了肝脏的局部缺血缺氧。并且肝脏损伤另外的一个主要刺激因素是肝脏炎症反应，继而导致肝脏生理功能以及再生能力的下降。基于以上关于肝脏疾病的缺氧以及炎症反应的病理特征，本发明提出一种肝脏疾病新的治疗方案。积极有益效果：临床研究和试验结果显示，在用于适应症方面，曲美他嗪成分能产生明显的维护肝功能，降低转氨酶(包括谷丙转氨酶，谷草转氨酶等)疗效显著，具有缩短病程，降低死亡率、使用方便、安全，治疗费用低等特点。而曲美他嗪主要通过尿液以原型清除，清除半衰期约为6个小时，不经过肝脏代谢，因此对肝脏损伤也微乎其微，护肝效果明显。

在发明者主持的一项165例肝衰竭临床实验研宄中(见表1)，我们给予肝衰竭患者入院后应用曲美他嗪片(20mg/片)，每天3次，每次1片，口服，疗程4周。临床试验结果显示，通传统治疗方案相比较，曲美他嗪治疗组使肝衰竭患者的30天死亡率从44％降低至18％左右，90天死亡率从68％降低至35％(见图5)，说明对肝衰竭患者早期应用TMZ干预可以显著提高生存率，改善患者预后。而实验室检测指标提示TMZ能够显著提高谷丙转氨酶和谷草转氨酶下降速度(见图3)；有一例患者应用PET-CT检测了肝脏的影像学变化情况，结果提示应用曲美他嗪后肝衰竭患者的肝脏糖代谢显著提高(见图4)。此项临床试验结果提示肝衰竭患者早期应用曲美他嗪能够显著改善肝功能、抑制肝脏炎症反应，提高患者肝脏糖代谢及能量利用，提高患者生存率。

药物安全性方面，曲美他嗪主要通过尿液以原型清除，清除半衰期约为6个 小时，不经过肝脏代谢，因此对肝脏损伤也微乎其微，临床试验期间未发生严重不良反应，患者耐受性好，安全性高。

可使用载体、赋形剂和其它通常用于药物制剂的添加剂，来制备含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

可采用片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、乳剂、糖浆、混悬剂或液体制剂等的口服给药的剂型，或者采用静脉注射或肌肉注射、栓剂、皮下剂、透皮剂、经鼻剂、吸入剂等的非经口给药的剂型，来进行治疗给药。应考虑要治疗的各个患者的症状、年龄、性别等以便适当地确定化合物的剂量。通常来说，在口服给药的情况下，成人患者每日服用的化合物剂量可为0.001mg/kg至100mg/kg左右，并可将该剂量一次服用或分为2至4次服用。在根据症状需要采用静脉给药的情况中，通常来说，成人患者按照每次0.0001mg/kg至10mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。另外，在采用吸入剂给药的情况中，通常来说，成人患者按照每次0.0001mg/kg至1mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。

在一个实施方式中，成人患者可每日口服含有30-180mg曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物，该剂量可一次服用或分为2至4次服用，每次10-60mg。在一个实施方式中，成人患者可每日口服含有60mg曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物，该剂量可分为3次服用，每次20mg。

在本发明中，用于经口给药的固体组合物可以采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。在这种固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等)混合。按照常规方法，组合物中也可以含有惰性添加剂，如润滑剂(如硬脂酸镁)、崩解剂(如羧甲基淀粉钠)和溶解助剂。根据需要， 片剂或丸剂也可以被糖衣或者胃溶性或肠溶性包衣剂所包覆。

用于经口给药的液体组合物包括可药用的乳液剂、溶液制剂、混悬剂、糖浆剂、或酏剂等，并含有通常可使用的惰性稀释剂(例如纯化水、乙醇)。除所述惰性稀释剂以外，该组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。

用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、混悬剂、乳剂。用于水性溶液的稀释剂可(例如)包括注射用蒸馏水和生理盐水。用于非水性溶液的稀释剂可(例如)包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、醇类(如乙醇)和聚山梨醇酯80。这样的组合物中还可以含有诸如等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂之类的添加剂。可以采用通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或进行光辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前再用无菌水或无菌的注射用溶剂来使其溶解或混悬而使用。

诸如吸入剂和经鼻剂之类的经粘膜剂，可以以固体、液体、或半固体的状态使用，并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。例如，可以根据需要而添加赋形剂(如乳糖和淀粉)、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药。此外，也可以将化合物与可药用的载体组合后，作为溶液或混悬液来给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次给药或多次给药，并可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。另外，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟烷烃、氢氟烷烃、或二氧化碳等适当的气体)来给药。

其它实施方式:

实施方式1.一种治疗肝脏疾病的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式2.一种治疗肝衰竭的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式3.一种治疗肝炎的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式4.一种治疗病毒性肝炎疾病的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式5.一种治疗酒精性肝炎的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式6.一种治疗自身免疫性肝炎疾病的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式7.一种治疗脂肪肝的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式8.一种治疗非酒精性脂肪肝的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式9.一种在肝脏疾病患者中抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞活化的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式10.一种在肝脏疾病患者中抑制肝细胞内脂肪酸代谢并促进葡萄糖有氧氧化的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成 分的药物。

实施方式11.一种在肝脏疾病患者中减少肝细胞内β氧化和ROS形成的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式12.一种在肝脏疾病患者中降低血清丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶的方法，包含给患者服用一种含有曲美他嗪或其可药用盐作为活性成分的药物。

实施方式13.根据实施方式1-12的治疗方法，其中包含给患者口服或注射曲美他嗪。

实施方式14.根据实施方式1-13的治疗方法，其中包含给患者每日服用30-180mg曲美他嗪。

实施方式15.根据实施方式1-14的治疗方法，其中包含给患者每日服用60mg曲美他嗪。

实施方式16.根据实施方式1-15的治疗方法，其中包含给患者每日服用1-4次曲美他嗪。

实施方式17.根据实施方式1-16的治疗方法，其中包含给患者每日服用3次曲美他嗪。

实施方式18.根据实施方式1-17的治疗方法，其中给患者服用的药物中曲美他嗪或其可药用盐是唯一的活性成分。

实施方式19.根据实施方式1-18的治疗方法，其中患者若无治疗在1个月内、1周内、或72小时内会发展至急性肝衰竭。

实施方式20.根据实施方式1-19的治疗方法，其中患者非心绞痛、冠脉功能不全、陈旧性心肌梗塞、冠心病、眩晕或耳鸣患者。

附图说明

图1为曲美他嗪的护肝保护机制图。

图2为5天内分别用TMZ和DCA后ALT与AST动态变化图；

图3为15天内分别用TMZ和DCA后ALT与AST的动态变化图。

图4一例肝衰竭患者应用曲美他嗪前后的肝脏PET-CT变化对比

图5为曲美他嗪和传统治疗组治疗后肝衰竭患者的生存曲线。

表1 165例肝衰竭患者应用曲美他嗪治疗的临床试验设计流程图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明做进一步的说明：

曲美他嗪，在防治肝病中的具有作为护肝药物的新用途；

所述的曲美他嗪作为护肝药物，在护肝作用中，起到抑制游离脂肪酸(Free fatty acid，FFA)代谢，尤其是主要抑制线粒体内酮脂酰硫解酶活性，从而抑制细胞脂肪酸β氧化，减少ROS反应；并通过增强细胞线粒体内丙酮酸脱氢酶系活性,从而促进葡萄糖有氧氧化的作用，在缺血细胞中相比于β氧化过程，通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量，优化细胞的能量过程，从而维持缺血过程中适当的能量代谢；

所述的曲美他嗪作为护肝药物主要从以下三个方面达到护肝作用：

(1)因淋巴细胞活化需要通过脂肪酸代谢提供ATP，曲美他嗪可以抑制FFA代谢，曲美他嗪在护肝中能够起到抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞活化，从而减少活化细胞毒性T淋巴细胞释放细胞因子，减少外源性细胞坏死或者凋亡，降低人体免疫系统所导致的肝细胞损伤；

(2)肝衰竭中肝细胞处于高氨，低氧和高胆红素的不良环境，细胞内产生的ATP受到较大影响，进而抑制肝细胞的生长发育。曲美他嗪可以抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，促进葡萄糖的糖酵解和后续TCA(tricarboxylicacidcycle，TCA，三羧酸循环)循环进行，减少肝细胞合成等量ATP所需要的氧原子，有利于利用有限氧原子氧化葡萄糖提供肝细胞合成活性物质所需要的ATP，促进所述的肝细胞合成包括RNA，DNA和蛋白质合成。主要因为在肝损伤中肝脏内微血栓的形成，使肝细胞处于缺氧状态，肝衰竭中尤为常见；同时抑制FFA(Free fatty acid，FFA，游离脂肪酸)代谢，也减少肝细胞内ROS形成，减少肝细胞的二次损伤。

(3)肝细胞损伤继发线粒体破坏，降低ATP合成和天然免疫，其中之一就是表现为MPT开放，K+，Ca2+离子外流，从而启动内源性细胞凋亡程序，我们在高血氨攻击的肝细胞损伤中显示尤其如此，曲美他嗪可以维持MPT孔释放钙离子，减少肝细胞凋亡。

曲美他嗪在肝衰竭患者护肝作用的临床研究

一、试验目的

评价曲美他嗪能否改善肝衰竭患者的肝功能。(if Trimetazidine has any hepato-protective effects in patients with hepatic failure.)

二、试验设计

1、试验方法

采用单中心队列研究的临床试验方法。

2、病例数估计及分配

根据相关参考文献及前期试验结果，病例数不少于50例。考虑到失访和中途可能退出试验的人数(控制在10％左右)，需要入选病例数60例(其中试验组 30例，对照组30例)，现由郑州大学第一附属医院已经完成临床观察58例。

3、队列分组

其中2014年8月19日至2014年12月19日所有入组的重症肝炎患者为对照组；2014年12月9日至申请日全部为实验组。

三、病例选择

1、入选标准：

诊断为肝衰竭合并心肌损伤的患者(应符合2012年版中华医学会感染病学会分会和中华医学会肝病学分会发布《肝衰竭诊治指南》中的诊断标准：肝性脑病；极度乏力，有明显消化道症状；黄疸迅速加深，血清TBIL高于正常上限值10倍或每日上升≥17.1umol/l；PTA≤40％或INR≥1.5并排除其他原因；失代偿腹水)；

年龄：18-70岁；

男女不限；

住院病人；

患者签署知情同意书，依从性好。

2、排除标准：

患者小于18岁或超过70岁；

诊断为休克肝(缺血性肝病)的患者。

妊娠性肝功能衰竭或HELLP综合症

肝衰竭为继发于肝内恶性肿瘤的患者

难治性低血压患者；

败血症休克患者；

即将(8小时内)接受肝移植的患者；

对曲美他嗪药物过敏者；

对曲美他嗪药物药耐受者；

药物及/或酒精滥用；

孕妇或哺乳期妇女；

近期(半年内)有心肌梗塞的患者；

严重肾功能不全患者。

3、淘汰标准

不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例；

非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例。

4、受试者中途撤出标准

研究者从医学角度考虑受试者有必要中止试验；

患者自己要求停止试验；

出现严重不良事件。

四、试验用药及药品分配

1、试验组：曲美他嗪(Trimetazidin，TMZ)：20mg/片，由施维雅(天津)制药有限公司提供。用法用量：每天3次，每次1片，口服，疗程4周。

2、对照组：本试验采用二氯乙酸二异丙胺(Diisopropylamine Dichloroacetate，DCA)对照组(80mg/D),由丹东医创药业有限责任公司生产，疗程为4周。

3、基础治疗：包括入院时给予门冬氨酸鸟氨酸、还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁和人血清白蛋白。HBV相关肝衰竭患者同时接受拉米夫定治疗。

五、肝功能指标检测

1、血清丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)，采用比色法，由罗氏诊断产品(上海)有限公司生产；

2、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate transaminase，AST)，同上。

六、检测结果分析

1、肝功能维护

①治疗5天后ALT与AST在肝衰竭中下降幅度对比和数学模型分析.可以明显看出TMZ(k＝259.4)下降ALT幅度远远高于DCA(k＝67.325)；在AST下降幅度中，TMZ(k＝362.53)也远远高于DCA对照组(k＝142.77)，表明在较短时间内TMZ能将转氨酶下降与较低水平有利，于减少肝细胞损伤。见图2

②在治疗15天内ALT与AST在肝衰竭中下降幅度对比和数学模型分析可以明显看出符合指数下降模型。TMZ(y＝501.44x-1.53)下降ALT幅度远远高于DCA(y＝244.57x-1.219)；在AST下降幅度中则更为明显，TMZ(y＝593.64x-1.377)也远远高于DCA对照组(y＝196.04x-0.537)，表明在相同时间内TMZ能将较高转氨酶下降与较低水平，有利于减少肝细胞损伤，尤其在维护线粒体损伤具有明显意义，见图3：

2、不良事件：

一般不良反应事件：目前两组都安全，较少有不良事件产生；未出现严重不良事件的发生。

3、肾功能损伤：两组在对肾脏功能检测没有统计学差异。

结论：TMZ能在短时间下降ALT和AST水平，对较高程度的ALT与AST也有较好下降水平，尤其在AST水平下降较为明显，因此TMZ比DCA有较高的维护肝 功的能力和较低毒副作用。

七、具体临床病例

病例1：卢××，女，50岁，既往HBsAg阳性20余年，期间多次复查肝功，彩超均在正常范围，未给予特殊治疗。3月前因劳累受凉后出现腹胀，尿黄，加重6天入院，入院时合并大量腹腔积液，全身皮肤黏膜重度黄染，伴严重的恶心、纳差、乏力，入院后查ALT270u/L，AST303u/L，ALB(血清白蛋白)19g/L，郑州大学第一附属医院在综合治疗的基础上加用曲美他嗪，每天3次、每次一片，12天后复查ALT41u/L，AST68u/L，腹水消退，精神、食欲较前明显好转，巩固治疗10余天后出院，继续用药至4周，肝酶完全正常，无乏力，纳差等不适。

病例2：王××，男，51岁，以尿黄25天，口干、口苦10余天到郑州大学第一附属医院求医，入院时查ALT983u/L，AST484u/L，总胆红素401.9umol/L，入院后查病毒性肝病(一)，自身免疫性肝病(一)，排除肝血管性疾病及布加综合征，追问病史入院前服用何首乌茶约3月余，初步考虑为药物性重症肝炎，在保肝、退黄等综合治疗的基础上加用曲美他嗪口服20天后复查ALT95u/L，AST52u/L，总胆红素130umol/L，短时间内明显降低肝酶水平，减少肝细胞损伤，如按原方案治疗，估计要两个月才能出院。

病例3：赵××，女，32岁，既往HBsAg阳性8年，未正规治疗及定期复查相关指标。近半年来乏力、纳差、餐后腹胀，未引起注意，间断口服“胃药”(具体不详)，效果差，上述症状加重伴尿黄似浓茶水样半月，遂于2015年1月21号入郑州大学第一附属医院，入院查凝血酶原时间活动度27.4％，ALT1386u/L，AST1368u/L，诊断为慢加急性肝衰竭，并书面告病危，经过积极的内科治疗、抗病毒治疗及联合曲美他嗪口服，2月5号复查肝功指标ALT76u/L，AST85u/L， 凝血酶原时间活动度上升为57.8％，仅仅12天时间，患者转氨酶下降几十倍，并脱离生命危险，减轻肝细胞炎症反应，为肝细胞创造有利环境，大大缩短住院时间。

病例4：王×，男，52岁，10年前因外伤行“脾切除术”，术中有输血史，6年前体检发现HBsAg阳性，肝功正常，未治疗。半月前劳累后出现腹胀、恶心伴双下肢水肿，为进一步治疗于2015年1月13号入郑州大学第一附属医院，腹部彩超：肝弥漫性回声改变，胆囊结石，胆囊炎，查ALT599u/L，AST663u/L，在给予常规保肝及抗病毒治疗基础上，加用曲美他嗪口服13天后复查ALT66u/L，AST79u/L，因患者胆囊结石、胆囊炎伴入院后的间断腹痛，经外科评估后建议手术切除胆囊，患者肝酶短时间内基本降至正常，符合外科手术标准，术后腹痛消失，肝酶正常，食欲好转，现生活质量提高，无任何不适。

病例5：石××，男，50岁，既往HBsAg阳性10余年，大三阳，房颤5年，间断口服中药，未正规治疗，乏力、恶心伴口干、口苦，纳差6天为主诉于2015年1月31号入院，入院后ALT1881u/L，AST699u/L，凝血酶原时间活动度26％，患者极度乏力，精神极差，食欲极差，书面下病危，入院后给予新鲜冰冻血浆，保肝，退黄，预防肝性脑病等综合治疗，并口服曲美他嗪，1周后复查肝功回示：ALT255u/L，AST226u/L，凝血酶原时间活动度48％，食欲、精神状态较前明显好转，继续用药5天后复查肝功：ALT 117u/L，AST 77u/L，凝血酶原时间活动度50％，患者转氨酶快速下降，肝脏合成能力明显提高，并脱离生命生命危险，后期继续用药至足疗程，改善肝细胞微循环，促进胆红素排泄，患者很快痊愈出院。

在发明者主持的一项165例肝衰竭临床实验研宄结果显示(见表1)，我们给予肝衰竭患者入院后应用曲美他嗪片(20mg/片)，每天3次，每次1片，口服，疗程4周。与传统治疗方案相比较，曲美他嗪治疗组使肝衰竭患者的30天死亡率从44％降低至18％左右，90天死亡率从68％降低至35％(见图5)，说明对肝衰竭患者早期应用TMZ干预可以显著提高生存率，改善患者预后。而实验室检测指标提示TMZ能够显著提高谷丙转氨酶和谷草转氨酶下降速度(见图3)；有一例患者应用PET-CT检测了肝脏的影像学变化情况，结果提示应用曲美他嗪后肝衰竭患者的肝脏糖代谢显著提高(见图4)。此项临床试验结果提示肝衰竭患者早期应用曲美他嗪能够显著改善肝功能、抑制肝脏炎症反应，提高患者肝脏糖代谢及能量利用，提高患者生存率。

临床研究和试验结果显示，在用于适应症方面，曲美他嗪成分能产生明显的维护肝功能，降低转氨酶(包括谷丙转氨酶，谷草转氨酶等)疗效显著，具有缩短病程，降低死亡率、使用方便、安全，治疗费用低等特点。而曲美他嗪主要通过尿液以原型清除，清除半衰期约为6个小时，不经过肝脏代谢，因此对肝脏损伤也微乎其微，护肝效果明显。

通过肝损伤模型大鼠、氯化铵处理后的Chang-liver细胞以及临床肝损伤患者给药后得到有效治疗的结果可知，本发明曲美他嗪作为治疗肝损伤的药物，可以协同治疗各类病毒性疾病诱导的急慢性肝损伤、各种药物或者毒物诱导的肝脏损伤、降低不明原因诱发免疫系统激活所激发的肝脏损伤，给临床上增加了一种新的治疗肝脏疾病的药物。

以上实施案例仅用于说明本发明的优选实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在所述领域普通技术人员所具备的知识范围内，本发明的精神和原则之 内所作的任何修改、等同替代及改进等，均应视为本申请的保护范围。

Claims (4)

1. 曲美他嗪，其特征在于：在防治肝病中的具有作为护肝药物的新用途。
2. 根据权利要求1所述的曲美他嗪作为护肝药物的新用途，其特征在于：可以抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞活化，减少细胞因子的释放，减轻肝细胞免疫损伤；抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，优化肝细胞内的能量过程；维持线粒体通透性转运孔道的正常功能，减少肝细胞凋亡。
3. 根据权利要求1所述的曲美他嗪作为护肝药物的新用途，其特征在于：所述的曲美他嗪作为护肝药物，在护肝作用中，起到抑制脂肪酸代谢，尤其是主要抑制线粒体内酮脂酰硫解酶活性，从而抑制细胞脂肪酸β氧化，减少ROS反应；并通过增强细胞线粒体内丙酮酸脱氢酶系活性,从而促进葡萄糖有氧氧化的作用，在缺血细胞中相比于β氧化过程，通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量，优化细胞的能量过程，从而维持缺血过程中适当的能量代谢。
4. 根据权利要求1所述的曲美他嗪作为护肝药物的新用途，其特征在于：所述的曲美他嗪作为护肝药物主要从以下三个方面达到护肝作用：

   (1)因淋巴细胞活化需要通过脂肪酸代谢提供ATP，曲美他嗪可以抑制FFA代谢，曲美他嗪在护肝中能够起到抑制静止T淋巴细胞向活化淋巴细胞活化，从而减少活化细胞毒性T淋巴细胞释放细胞因子，减少外源性细胞坏死或者凋亡，降低人体免疫系统所导致的肝细胞损伤；

   (2)肝衰竭中肝细胞处于高氨，低氧和高胆红素的不良环境，细胞内产生的ATP受到较大影响，进而抑制肝细胞的生长发育，曲美他嗪可以抑制肝脏细胞内脂肪酸代谢，促进葡萄糖的糖酵解和后续TCA(tricarboxylicacidcycle，TCA，三羧酸循环)循环进行，减少肝细胞合成等量ATP所需要的氧原子，有利于利用有限氧原子氧化葡萄糖提供肝细胞合成活性物质所需要的ATP，所述的肝细胞合 成包括RNA，DNA和蛋白质合成；主要因为在肝损伤中肝脏内微血栓的形成，使肝细胞处于缺氧状态，肝衰竭中尤为常见；同时抑制FFA(Free fatty acid，FFA，游离脂肪酸)代谢，也减少肝细胞内ROS形成，减少肝细胞的二次损伤；

   (3)肝细胞损伤继发线粒体破坏，降低ATP合成和天然免疫，其中之一就是表现为MPT开放，K+，Ca2+离子外流，从而启动内源性细胞凋亡程序，我们在高血氨攻击的肝细胞损伤中显示尤其如此，曲美他嗪可以维持MPT孔释放钙离子，减少肝细胞凋亡。