KR101380446B1 - 오르니틴 및 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트를 포함한간성 뇌병증 치료용 조성물 - Google Patents
오르니틴 및 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트를 포함한간성 뇌병증 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위해 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상과 함께 사용되는, 의약 제조에서의 오르니틴의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위해 오르니틴과 함께 사용되는, 의약의 제조에서 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 어느 하나 이상의 용도에 관한 것이다.
간 대상부전, 간성 뇌병증, 오르티틴, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트
Description
본 발명은 간 대상부전 또는 간성 뇌병증의 예방 또는 치료에 관한 것이다.
만성 간 질환은 시간에 따라 간 조직이 점차적으로 파괴되는 것이 특징인데, 이에 의해 건강한 재생 간 조직이 서서히 흉터 있는 괴사 조직으로 교체된다. 이것은 간경화로 알려져 있다. 정상적 간 기능이 손상되고 흉터 조직은 점차적으로 간을 통과하는 혈액 흐름을 감소시킨다. 정상적인 재생 간 조직이 손실됨에 따라, 호르몬, 약물 및 독소가 더 이상 효율적으로 처리될 수 없다.
이것은, 암모니아 축적에 이르는, 창자관을 통해 흡수되는 단백질의 비정상적 제거; 황달을 일으키는 혈액중의 빌리루빈의 축적에 이르는 비정상적 배설; 복부의 액체 축적 (복수)를 일으키는 시누소이드 압력의 증가; 및 흉터 간 조직이 혈액 흐름의 장벽으로 작용하여 문맥압 및 식도 정맥류를 증가시키는 문맥 고혈압 (및 문맥전신순환 단락(portosystemic shunting))을 비롯한 증상들을 초래할 수 있다.
만성 간질환을 가진 환자는 임상 상태에서는 매우 안정하고 증상을 거의 보이지 않거나 전혀 보이지 않는다. 그러나, 그러한 환자는 급작스런 악화의 위험이 있는데 이는 급만성(acute-on-chronic) 간부전을 일으킬 수 있다. 낮은 수준이기는 하나 간이 기능할 수 있는 "대상" 상태(compensated state)에서, 간 기능이 작동하지 않는 "대상부전" 상태(decompensated state)로의 이러한 전이는 촉발성 사건(precipitating event)의 효과를 수반한다. 만성 간 질환과 관련있는 촉발성 사건은 위장관 출혈, 감염 (패혈증), 문정맥 혈전 및 탈수를 포함한다.
예를 들어, 간경화를 가지고 있는 환자의 50%는 식도 정맥류를 가지고 있고 이들 환자 중 1/3에서 진단 2 년 이내에 식도 정맥류가 발생하여 위장관 출혈을 초래할 것이다 (Grace ND (1992) Gastroenterol Clin North Am 21: 149-161). 상부 위장관 출혈은 박테리아성 복막염, 패혈증, 신부전 및 간성 뇌병증과 같은 치명적인 합병증에 대한 감수성을 증가시켜 (Teran et al. (1997) Gastroenterology 112: 473-482; Garden et al. (1985) Br J Surg 72: 91-95; Pauwels et al. (1996) Hepatology 24: 802-806; Bleichner et al. (1986) Br J Surg 73: 724-726), 적절한 출혈의 제어에도 불구하고 약 30%의 환자가 사망하는 것으로 알려져 있다 (Grace (1992)의 상기 문헌).
간성 뇌병증 (HE)은, 급성 또는 만성 간질환 및 자발적인 문맥전신순환 정맥 단락과 같은 다양한 임상적 상황을 일으키는 복잡한 신경 정신병성 이상이다. 간성 뇌병증의 초기 단계에서 집중력 약화, 착란 및 지남력 장애와 같은 미묘한 정신 변화가 발생한다. 심한 경우에는, 간성 뇌병증은 혼미, 코마, 뇌 부기 (뇌 부종) 및 죽음에 이를 수 있다. 만성 간질환의 결과로서 HF를 나타내는 환자의 경우에는, HF의 발병이 종종 위장관 출혈, 패혈증 (감염), 문정맥 혈전 또는 탈수와 같은 임상적인 촉발성 사건의 결과이다.
위장관 출혈 및 문맥전신순환 단락은 간에 의해 대개 대사되는 독성 물질이 간으로 우회하여 전신 순환으로 들어가고 혈액-뇌 장벽을 가로질러 중추신경 시스템에 신경독성 효과를 직간접적으로 작용하게 한다. 암모니아 축적은 간성 뇌병증 및 복합기관 부전 (호흡 부전, 심장혈관계 부전, 신장 부전)의 진행에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 암모니아 외에, 위장관 출혈 후 곧 발생하는 패혈증 (또는 박테리아성 복막염)이 또한 간성 뇌병증에 기여하는 인자인 것 같다.
그러면 간 대상부전은 복합기관 부전 및 간성 뇌병증에 이를 수 있다. 간성 뇌병증의 초기 단계에서는 집중력 약화 또는 간단한 물체를 구성할 수 없는 것과 같은 미묘한 정신 변화가 발생한다. 심한 경우에는, 간성 뇌병증은 혼미, 코마, 뇌 부기 및 죽음에 이를 수 있다.
만성 간 질환을 가진 환자에 대한 예후는 많은 원인을 가진 상태 때문에 평가하기 어렵다. 대상 상태에서 대상부전 상태로 진전하는 것을 최소화하는 예방적 조치는, 알콜 및 A형 및 B형 간염에 대한 백신을 완전히 끊는 것과 같이, 상태를 더욱 악화하는 추가 원인물질을 피하는 것을 포함한다.
그러나, 일단 간 대상부전이 발생하면, 생존 확률은 감소하고 간 이식이 생명을 연장할 수 있는 유일한 치료이다. 기대 수명을 감소시키는 것은 간 대상부전이기 때문에, 간 대상부전이 발생하는 것을 예방하는 것이 매우 바람직하다.
간성 뇌병증을 가진 환자에 대한 보통의 치료법은 암모니아의 농도를 줄이는 전략과 관련이 있다. 이것은 식이 단백질의 섭취 제한; 락툴로스, 네오마이신, L-오르니틴 L-아스파르테이트(LOLA) 또는 소듐 벤조에이트의 투여; 및 관장이다.
<발명의 요약>
본 발명은 환자에게서 간 대상부전 또는 간성 뇌병증(HE)을 예방 또는 치료하기 위해 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상을 사용하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 위장관 출혈에 기인하는 이소류신 결핍을 더 갖는 환자에게 이소류신이 또한 투여될 수 있다. 따라서 본 발명은 아래 사항을 제공한다.
- 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위해 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상과 함께 사용되는, 의약 제조에서의 오르니틴의 용도;
- 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위해 오르니틴과 함께 사용되는, 의약 제조에서의 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상의 용도;
- 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조에서 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 어느 하나 이상 및 오르니틴의 용도;
- 동시, 분리 또는 연속 사용을 위해 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상 및 오르니틴을 함유하는 간 대상부전 또는 간성 뇌병증의 예방 또는 치료용 제품;
- 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상 및 오르니틴을 포함하는 제약 조성물;
- 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상 및 오르니틴을 포함하는, 간 대상부전 또는 간성 뇌병증의 예방 또는 치료용 약제; 및
- 유효량의 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상 및 오르니틴을 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 호중구 기능이, 경화증을 갖는 환자에서 변하는 것과 간 질환의 경중도가 증가함에 따라 나빠지는 것을 보여준다.
도 2는 암모니아가 호중구 포식작용을 감소시킴을 보여준다.
도 3은 암모니아가 호중구 화학주성을 감소시킴을 보여준다.
도 4는 시술에 의해 호중구 포식작용에 대한 암모니아의 효과가 역전될 수 있음을 보여준다.
도 5는 모의 위장관 출혈이 호중구 화학주성을 감소시키고, 이것이 이소류신의 투여에 의해 부분적으로 역전될 수 있음을 보여준다.
도 6은 모의 출혈이 단백질 합성을 감소시키고 부적절하게 이소류신 산화를 촉진한다는 것을 보여준다.
도 7은 모의 출혈 동안의 이소류신의 투여가 단백질 합성을 향상시키지만 암모니아 농도를 감소시키지 않음을 보여준다.
도 8은 LOLA로 투여하는 것이 암모니아의 농도를 감소시키지만 암모니아가 재발생하도록 한다는 것을 보여준다.
도 9는 글루타민의 적극적 제거가 암모니아 농도의 2차 상승을 예방한다는 것을 보여준다.
도 10은 페닐아세테이트가 글루타민에 결합하여 분비성 화합물을 만들고 암모니아의 2차 상승을 예방한다는 것을 보여준다.
도 11은 진행성 경화가 있는 환자에서 암모니아 수준에 대한 오르니틴 및 페닐부티레이트의 효과를 보여준다.
도 12는 진행성 경화가 있는 환자에서 글루타민 수준에 대한 오르니틴 및 페닐부티레이트의 효과를 보여준다.
도 13은 플라시보, O, P 또는 O+P로 치료받은 환자의 정신 상태의 변화를 보여준다.
도 14는 진행성 경화가 있는 환자에서 암모니아 수준에 대한 오르니틴, 페닐부티레이트 및 이소류신의 효과를 보여준다.
도 15는 진행성 경화가 있는 환자에서 글루타민 수준에 대한 오르니틴, 페닐부티레이트 및 이소류신의 효과를 보여준다.
도 16은 진행성 경화가 있는 환자에서 글리신 수준에 대한 오르니틴, 페닐부티레이트 및 이소류신의 효과를 보여준다.
도 17은 진행성 경화가 있는 환자에서 이소류신 수준에 대한 오르니틴, 페닐부티레이트 및 이소류신의 효과를 보여준다.
도 18은 진행성 경화가 있는 환자에서 오르니틴 수준에 대한 오르니틴, 페닐부티레이트 및 이소류신의 효과를 보여준다.
도 19는 담관 결찰 래트 모델에서 동맥 암모니아에 대한 오르니틴 및 페닐부티레이트의 효과를 보여준다.
도 20은 담관 결찰 래트 모델에서 혈장 오르니틴에 대한 오르니틴 및 페닐부티레이트의 효과를 보여준다.
도 21은 고암모니아혈증성 급성 간부전 래트 모델에서 동맥 혈장 암모니아 수준에 대한 오르니틴, 페닐부티레이트 및 이소류신의 효과를 보여준다.
도 22는 OP로 치료한 급성 간부전의 맥관 절제된 피그 모델에서 암모니아의 증가를 보여준다.
도 23은 O 및 OP로 치료된 동물에서 근육에 의해 혈액으로부터 암모니아가 제거됨을 보여준다 (대퇴 정맥-동맥으로부터 샘플을 채취함). 반면, 플라시보 및 P 단독 동물은 근육에 의한 암모니아 생산의 증가를 나타낸다.
도 24는 OP로 치료된 동물을 제외한 모든 동물에서 창자에 의해 암모니아가 생산됨을 보여준다 (문맥 배수 내장-동맥으로부터 샘플을 채취함).
도 25는 근육 글루타민 방출이 O에 의해 증가하나 분리되어 사용되는 P에 의해서는 그렇지 않음을 보여준다. OP는 근육 글루타민의 현저하게 큰 방출 (그에 따라 근육 내에서 글루타민으로서 암모니아의 포획)을 초래했다.
도 26은 창자 글루타민 흡수가 O에 의해 증강되나, OP에 의해 감소됨 (그에 따라 창자 내의 암모니아의 발생 감소)을 보여준다.
도 27은 동맥 오르니틴 수준이 그것이 투여되는 두 가지 동물 (O 단독 및 OP 그룹)에서 증가함을 보여준다.
도 28은 동맥 글루타민 수준이 O에 의해 상승하나, OP에 의해서는 덜 그렇다는 것을 보여준다.
도 29는 OP의 조합이 암모니아 생성(ammoniagenic) 아미노산 글리신의 증가를 예방한다는 것을 보여준다.
도 30은 오르니틴 단독이 뇌수를 증가시키고, 페닐 아세테이트가 뇌수를 약간 감소시키는 데 비해, 이들 약제의 조합은 뇌수의 상당한 감소를 초래함을 보여준다 (% 대조군).
<발명의 상세한 설명>
본 명세서 및 특허청구범위에 걸쳐, "포함" 및 "비롯"과 그의 변형, 예컨대 "포함하다", "포함하는", "비롯하다", "비롯하는" 등은 포함(포괄)의 의미로 해석된다. 즉, 이들 용어는 문맥상 허용되는, 구체적으로 언급되지 않은 기타 요소 또는 정수를 가능한한 포함하는 것이다.
본 발명은 간 대상부전의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 간 대상부전의 발현 이전에, 그러니까 간성 뇌병증이 발생하기 전에, 간 질환을 가진 환자를 조기에 치료하는 것과 관련이 있다. 또는, 본 발명은 암모니아 농도를 효과적으로 감소시키고 호중구 기능을 유지시킴으로써 간성 뇌병증을 치료하는 것과 관련이 있다.
치료의 대상
본 발명은 간 대상부전 또는 간성 뇌병증의 예방 또는 치료에 관한 것이다. 대상의 간은 따라서 대상 상태에 있을 수 있다. 대상은 만성 간 질환을 가질 수 있다. 대상은 간경화를 가질 수 있다. 대상은 급성 간부전을 가질 수 있다. 치료 대상은 간성 뇌병증을 가질 수 있다.
급성 및 만성 간 질환의 발병은 생체이물(xenobiotic)이 원인이 될 수 있다. 예를 들어, 대상은 간에 손상을 가져오는 화학물질, 약물 또는 어떠한 다른 약제에 노출될 수 있다. 대상은 간 손상을 일으키는 미처방, 처방 또는 기분전환용(recreational) 약물에 대해 반응을 일으킬 수 있다. 대상은 레줄린(Rezulin)TM (트로그리타존(troglitazone); 파크 데이비스(Parke-Davis)), 세르존(Serzone)TM (네파조돈(nefazodone); 브리스톨-마이어스-스퀴브(Bristol-Myers Squibb)) 또는 간 손상을 일으키는 것으로 생각되는 다른 약물들을 섭취해 왔을 수 있다. 대상은 특정 약물을 과복용하였거나 간 손상을 일으킬 수 있는 약물의 권장 용량을 초과한 자일 수 있다. 예를 들어, 대상은 파라세타몰을 과복용했을 수 있다. 대상은 예컨대 일터에서 간 손상을 일으킬 수 있는 화학물질에 노출되었을 수 있다. 예를 들어, 대상은 공업 또는 농업 환경에서 그러한 화학물질에 노출되었을 수 있다. 대상은 간 손상을 일으킬 수 있는 화합물을 함유한 식물을 소비했을 수 있는데, 특히 이것은 대상이 초식 동물과 같은 동물인 경우이다. 예를 들어, 대상은 금불초와 같은 피롤리딘 알칼로이드를 함유하는 식물을 소비했을 수 있다. 대상은 간 질환을 일으키는 것으로 생각되는 환경 독소에 노출되었을 수 있다.
약물 관련 간 독성은 급성 간 질환 (급성 간부전)을 갖는 모든 케이스 중 50% 이상을 포함한다. 아세트아미노펜 (또한 파라세타놀 및 N-아세틸-p-아미노페놀로도 알려져 있음) 독성은 미국 및 영국에서 가장 흔한 급성 간부전의 원인이다. 치료를 위해 또는 적당히 과용량으로 아세트아미노펜을 섭취하는, 장기간의 보통 내지 심한 알콜 이용자들은 심각한 간 손상 및 급성 간부전의 위험이 있다. 알콜은 아세트아미노펜의 독성 효과를 증가시킨다. 특이 약물 독성 또한 간부전의 원인이 된다. 특이 약물 독성은, 대상이 약학적으로 비정상적 방식으로 반응하는, 과민 반응인 것으로 생각된다. 이러한 비정상적 반응은 급성 간부전에 이를 수 있다.
급성 간부전 또는 만성 간 질환은 병원균의 감염에 의해 발생할 수 있다. 예를 들어, 간 질환은 바이러스 감염 때문일 수 있다. 특히 대상은 간염을 일으키는 바이러스에 감염되거나 감염되었을 수 있다. 대상은 만성 바이러스성 간염에 걸릴 수 있다. 바이러스는 예를 들어, B형, C형 또는 D형 간염 바이러스일 수 있다. 일부 경우, 및 특히 대상이 바이러스성 간염에 걸렸을 경우에는 대상은 또한 HIV-I 또는 II에 감염될 수도 있다. 대상은 AIDS에 걸릴 수 있다. 대상이 간 질환을 일으키는 기타 미생물 및 특히 라이프 싸이클의 일부 단계에서 간에 존재하는 미생물에 의해 감염되었거나 감염되는 것이 가능하다. 예를 들어, 대상은 간흡충을 갖거나 가졌을 수 있다.
대상은 만성 간 질환을 일으키거나 또는 그 위험을 증가시키는 유전병을 가질 수 있다. 예를 들어, 대상은 간성 혈색소침착증, 윌슨병 또는 α-1-안티트립신 결핍 중 하나 이상을 가질 수 있다. 대상은 간 섬유증의 가능성을 증가시키는 어떤 종류의 구조적 또는 기능적 이상을 가질 수 있다. 대상은 간을 손상시켜 간 섬유증에 기여하는 자가면역 질환을 유전적으로 발현하기 쉬울 수 있다.
만성 간 질환은 알콜에 의해 유도될 수 있다. 치료할 남성 또는 여성은 알콜중독자이거나 알콜중독자였을 수 있다. 그들은 주당 평균 50 유니트 이상의 알콜, 주당 60 유니트 이상의 알콜, 주당 75 유니트 이상의 알콜, 심지어 주당 100 유니트 이상의 알콜을 소비하거나 해왔을 수 있다. 그들은 평균 주당 100 유니트까지의 알콜, 주당 150 유니트까지의 알콜 및 심지어 주당 200 유니트까지의 알콜을 소비하거나 소비해 왔을 수 있다. 알콜 1 유니트의 측정은 나라마다 상이하다. 여기서, 1 유니트는 영국 표준에 따라 에탄올 8 그램과 같다.
남성 또는 여성은 5 년 이상, 10년 이상, 15년 이상 또는 20년 이상 동안 그러한 수준의 알콜을 소비해 왔을 수 있다. 대상은 그러한 수준의 알콜을 10년까지, 20년까지, 30년까지, 심지어 40년까지도 소비해왔을 수 있다. 대상은 그러한 수준의 알콜을 10년까지, 20년까지, 30년까지, 심지어 40년까지 소비해왔을 수 있다. 알콜 유도성 간경화의 경우 대상은 예컨대 25세 이상, 35세 이상, 45세 이상 또는 60세 이상일 수도 있다.
대상은 남성 또는 여성일 수 있다. 여성은 남성보다 알콜의 부작용에 더 민감하다. 여성은 남성에 비해 짧은 시간에 적은 양의 알콜로부터 알콜성 만성 간 질환을 발현할 수 있다. 여성에 있어서 알콜성 간 손상에 대한 감수성을 증가시키는 원인이 되는 단독 인자는 없는 것 같으나, 알콜 대사에 있어 호르몬의 효과가 중요한 역할을 하는 것 같다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 대상은 간 손상을 초래하는 것으로 알려진 다른 조건, 예컨대 원발 담즙성 경과, 자가면역 만성 활성 간염, 및/또는 주혈흡충증(기생충 감염) 중 하나 이상을 가질 수 있다. 대상은 담관 차단을 갖거나 가졌을 수 있다. 일부 경우에는, 만성 간 질환의 근본 원인이 알려져 있지 않을 수 있다. 예를 들어, 대상은 잠복성 경화를 갖는 것으로 진단되었을 수 있다. 일 실시태양에서, 대상은 본원에 열거된 조건 중 어느 것을 갖는 것으로 추정될 수 있다.
만성 간 질환, 급성 간부전 및 간성 뇌병증을 진단하는 방법은 당업계에, 특히 당업계의 임상의 및 수의사에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 대상은 예컨대 의학 또는 수의학 전문가에 의해 간 질환 및 간성 뇌병증을 가진 것으로 진단될 수 있다. 대상은 간 질환과 관련된 하나 이상의 증상, 예컨대 황달, 복수, 피부 변화, 과잉액체 잔류, 손톱 변화, 멍들기 쉬움, 코피, 식도 정맥류 중 하나 이상을 나타낼 수 있고, 남성에 있어 유방이 확대될 수 있다. 대상은 탈진, 피로, 식욕감퇴, 구역, 쇠약 및/또는 체중 감소를 나타낼 수 있다. 대상은 또한 간성 뇌병증과 관련된 하나 이상의 증상, 예컨대 착란, 지남력 장애, 치매, 혼미, 코마, 뇌부종, 복합기관 부전 (호흡 부전, 심장혈관계 부전 또는 신장 부전), 근육 경직, 발작 또는 언어 장애 중 하나 이상을 나타낼 수 있다. 대상은 간 질환을 치료하기 위한 다른 약물을 복용하거나 복용하지 않을 수 있다. 치료 대상은 간성 뇌병증 발현의 위험이 있을 수 있다.
간 질환은 초음파와 같은 기법을 비롯한 신체 검사에 의해 확인되었거나 확인될 수 있다. 간 생체 검사는 섬유화 강화, 괴사 세포, 세포 퇴화 및/또는 염증 및 간질환의 기타 특이적 특성을 찾기 위해 실시되었을 수 있다. 간 기능은 대상에서 이것이 손상되었는지 결정하기 위해 평가되었을 수 있다. 간 질환의 본질 및 근본 원인은 특징화될 수 있다. 간질환의 원인물질에 노출된 어떠한 이력이 측정될 수 있다 .
치료 대상은 예컨대 간 이식을 기다리는 환자, 외과수술 및/또는 문맥 고혈압 환자처럼 간성 뇌병증 에피소드에 대한 위험이 있을 수 있다. 간성 뇌병증 에피소드에 대한 위험이 있는 환자는 간성 뇌병증 에피소드에 전혀 걸리지 않거나 긴 기간 (약 12 주 이상) 동안 간성 뇌병증 에피소드에 전혀 걸리지 않았지만, 간성 뇌병증의 위험을 만드는 이상 또는 의학적 상태를 가지는 사람이다. 간성 뇌병증 에피소드는 간 질환 또는 기능이상을 가진 환자에서 대뇌 기능이상의 존재가 특징인 임상적 상태이다. 간성 뇌병증에는 주 효과가 삶의 질을 저하시키는 최소한도로부터 코마 및 궁극적으로는 죽음에 이르는 현저한 것까지 넓은 스펙트럼의 정신 장애가 존재한다.
간 질환 및 간성 뇌병증의 경중도 및 대상의 예후를 평가하기 위해 점수 체계가 이용될 수 있다. 차일드-푸그(Child-Pugh), 웨스트 하벤 기준(West Haven Criteria), 글래스고우 코마 스케일(Glasgow Coma Scale) 또는 변형된 차일드-푸그 점수 체계가 이용될 수 있다. 또는, (APACHE) II 점수 체계가 이용될 수 있다. 세륨 빌리루빈 수준, 세륨 알부민 수준을 포함하는 파라미터 및 복수 또는 뇌병증의 존재를 포함하는 신호에 점수가 부여된다. 치료 대상은 차일드-푸그 클래스 A, B 또는 C로 분류된다. 일반적으로 치료 대상은 차일드-푸그 클래스 C로 분류된다.
치료받는 남성 또는 여성은 예컨대 25-80 세일 수 있다. 일 실시태양에서, 남성 또는 여성은 45-70세일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 남성 또는 여성은 25-44세일 수 있다. 추가의 실시태양에서, 남성 또는 여성은 65세 이상일 수 있다.
그러나 본 발명은 수의학적 용도를 가지고 있다. 치료 대상은 예컨대 젖소 또는 황소, 양, 돼지, 소, 염소 또는 말과 같은 농장 동물이거나, 개나 또는 고양이 같은 가축일 수 있다. 대상은 간 질환에 대한 동물 모델이거나 아닐 수 있다. 그 동물은 어떠한 나이일 수 있으나, 종종 성숙한 성체일 것이다.
제제화
본 발명에 사용되는 아미노산은 순수한 결정질 아미노산일 수 있다. 일반적으로, 아미노산은 D-형보다는 L-형이거나, 또는 D와 L의 혼합물이다. 아미노산의 단리된 형태가 일반적으로 이용된다. 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위해 아미노산의 임의의 활성형이 이용될 수 있다. 아미노산의 제약학적으로 허용되는 형태가 사용될 수 있다. 아미노산은 유리 아미노산 또는 아미노산 염 또는 유도체로 도입될 수 있다.
오르니틴은 순수한 결정질 아미노산 형태일 수 있다. 오르니틴은 D-형보다는 L형이거나, 또는 D와 L의 혼합물이다. 오르니틴의 단리된 형태가 일반적으로 이용된다. 오르니틴의 활성 형태 또는 오르니틴의 제약학적으로 허용되는 형태가 사용될 수 있다. 오르니틴은 유리 아미노산 또는 아미노산염 또는 유도체로 도입될 수 있다.
일반적으로, 오르니틴은 단독의 모노머 아미노산으로 이용될 수 있다. 오르니틴은 염 형태, 예컨대 오르니틴 히드로클로라이드로 이용될 수 있다. 오르니틴은 유리 형태에서 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 오르니틴 또는 오르니틴 염은 일반적으로 임의의 다른 약제에 화학적으로 결합하거나 공유적으로 연결되어 있지 않다.
오르니틴의 유도체가 이용될 수 있다. 예를 들어, 오르니틴의 케토 또는 히드록시 유사체가 소듐 또는 칼슘 염으로서 투여될 수 있다. 오르니틴의 케토염은 오르니틴 케토글루타레이트, 오르니틴 케토류신 및 오르니틴 케토바린을 포함한다. 오르니틴의 염 또는 유도체는 유리 오르니틴 대신 또는 그에 추가하여 사용될 수 있다.
페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 사용될 수 있다. 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염과 같은 생리학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트의 염 형태는 유리 형태일 수 있다. 따라서 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 또는 페닐아세테이트염 및 페닐부티레이트염은 기타 다른 약제에 화학적으로 결합하거나 공유적으로 연결되지 않는다.
임으로는 이소류신이 이용된다. 이소류신은 순수한 결정질 아미노산 형태일 수 있다. 일반적으로, 이소류신은 D-형보다는 L형이거나, 또는 D와 L의 혼합물이다. 이소류신의 단리된 형태가 일반적으로 이용된다. 이소류신의 임의의 활성 형태가 사용되거나 또는 오르니틴의 제약학적으로 허용되는 형태가 사용될 수 있다. 오르니틴은 유리 아미노산 또는 아미노산염 또는 유도체로 도입될 수 있다.
일반적으로, 이소류신은 단독의 모노머 아미노산으로 이용될 수 있다. 이소류신은 염 형태, 예컨대 이소류신 히드로클로라이드로 이용될 수 있다. 이소류신은 유리 형태에서 생리학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 이소류신 또는 이소류신 염은 일반적으로 임의의 다른 약제에 화학적으로 결합하거나 공유적으로 연결되어 있지 않다.
제약 조성물
오르니틴, 및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트가 일반적으로 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여되도록 제제화될 수 있다. 따라서 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트는 제약 분야에서 그러하듯이 표준의 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 의약으로서 제제화될 수 있다. 제제의 정확한 성질은 바람직한 투여 경로를 비롯한 몇가지 요소에 의존한다. 일반적으로, 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및/또는 부티레이트가 경구, 정맥내, 위내, 혈관내 또는 복막내 투여를 위해 제제화된다.
제약학적 담체 또는 희석제는 예컨대 생리 식염수와 같은 등장성 용액일 수 있다. 고형 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 사카라이드, 셀룰로스, 콘 스타치 또는 포테이토 스타치; 활택제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산, 아그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예컨대 스타치, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복실메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 분해제, 예컨대 스타치, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리코레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트; 및 일반적으로 제약 제제에서 사용되는 비독성 및 제약학적으로 비활성인 물질을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 분산제는 시럽, 에멀젼 또는 서스펜션일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예컨대 사카로스, 또는 사카로스 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
서스펜션 및 에멀젼은 담체로서, 예컨대 천연 고무, 우무, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육내 주사를 위한 서스펜션 또는 용액은 오르니틴과 함께 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중의 하나 이상, 제약학적으로 허용되는 염, 예컨대 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 및 필요한 경우 적당량의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다.
본 발명의 의약은 오르니틴을 유일한 아미노산 성분으로서 포함할 수 있다. 본 발명의 의약은 오르니틴 및 이소류신을 유일한 아미노산 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 의약은 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상으로 필수적으로 구성될 수 있다. 상기 의약은 오르니틴, 이소류신, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상으로 필수적으로 구성될 수 있다.
상기 의약은 오르니틴, 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트 및 제약학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 구성될 수 있다. 그러한 의약은 따라서 오르니틴 외에 다른 아미노산을 실질적으로 함유하지 않는다. 상기 의약은 오르니틴, 이소류신, 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트 및 제약학적으로 허용되는 담체로 필수적으로 구성될 수 있다. 그러한 의약은 따라서 오르니틴 및 이소류신 외에 다른 아미노산을 실질적으로 함유하지 않는다.
페닐아세테이트는 오르니틴 중량의 5 내지 100 중량%, 예컨대 10 내지 50 중량% 또는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 페닐부티레이트는 오르니틴 중량의 5 내지 100 중량%, 예컨대 10 내지 50 중량%, 또는 20 내지 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
그러나, 의약은 유리 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 아르기닌을 펩티드가 아닌 형태로, 일반적으로는 미량으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 아르기닌의 중량 기준량은 오르니틴의 중량 기준량을 초과하지 않는다. 미량이란, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 아르기닌, 또는 이들 아미노산의 조합의 중량 기준량이 오르니틴의 20 중량%를 초과하지 않는 것을 의미한다. 그러므로, 의약은 아스파르테이트를 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 일 실시태양에서, 조성물은 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 아르기닌을 포함하지 않을 수 있다. 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 아르기닌의 극소량이 조성물 내에 존재할 수 있다. 극소량이란 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 아르기닌, 또는 이들 아미노산의 조합의 중량 기준량이 오르니틴의 1 중량%를 초과하지 않는 것을 의미한다. 바람직하게는, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 아르기닌의 중량 기준량이 오르니틴의 0.5 중량%를 초과하지 않는다.
또 다른 실시태양에서, 조성물은 또 다른 아미노산을 비펩티드 형태로, 일반적으로는 유리 아미노산 또는 유리 형태에서 생리학적으로 허용되는 염으로 포함할 수 있다. 이들 다른 아미노산의 양은 일반적으로 오르니틴의 중량 기준량을 초과하지 않는다. 예를 들어, 다른 아미노산은 오르니틴 중량의 20 중량% 이하, 예컨대 5 내지 20 중량%로 존재할 수 있다. 조성물에 존재할 수 있는 그러한 다른 아미노산은 필수 및 비-필수 아미노산을 포함한다. 조성물은 다른 분지쇄 아미노산 (BCAA)를 포함할 수 있다. BCAA는 이소류신, 발린 및 류신을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 이소류신 및/또는 발린 및/또는 류신을 추가로 포함할 수 있다.
치료
오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간 대상부전 또는 간성 뇌병증의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해 대상에게 복합적으로 투여된다. 그래서 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 촉발성 사건 후의 만성 간질환을 겪는 대상과 같은 환자의 증상을 개선하기 위해 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 촉발성 사건 후 대상의 만성 간 질환과 관련이 있는 증후와 같은 대상의 증후를 경감시키기 위해 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간 대상 부전 또는 간성 뇌병증을 제거하거나 지연하기 위해 복합적으로 투여될 수 있다.
오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간성 뇌병증의 치료를 위해 대상에게 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴,및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간성 뇌병증을 겪는 환자의 증상을 개선하기 위해 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간성 뇌병증과 관련된 증후를 경감시키기 위해 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 아상이 간성 뇌병증을 제거하기 위해 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간성 뇌병증 에피소드의 위험이 있는 사람에서 초기 간성 뇌병증 에피소드을 예방하기 위해 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간성 뇌병증 에피소드의 위험이 있는 환자에서 초기 간성 뇌병증 에피소드의 경중도를 감소시키기 위해 복합적으로 투여될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 간성 뇌병증 에피소드의 위험이 있는 환자에서 초기 간성 뇌병증 에피소드를 지연시키기 위해 복합적으로 투여될 수 있다.
간 대상부전 및 간성 뇌병증의 발현은 "촉발성 사건" (또는 "급성 발작")을 수반한다. 그러한 촉발성 사건은 위장관 출혈, 감염(패혈증), 문정맥 혈전 및 탈수를 포함한다. 그러한 급성 발작의 발병은 입원에 이르기 쉽다. 환자는 이들 급성 발작 중 하나 또는 이들 급성 발작을 복합적으로 겪을 수 있다.
급성 발작이 있었거나 추정되는 대상은 오르니틴,및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트를 복합적으로 하여 간이 대상부전 상태로 진행하는 것을 예방하기 위해 본 발명에 따라 치료된다. 그러므로 본 발명은 간성 뇌병증과 같은 간 대상부전의 의학적 결과를 예방할 수 있다. 오르니틴 및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트는 간 기능을 보존하기 위해 사용될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트의 이용은 간 질환을 가진 환자의 생명을 연장시킬 수 있다. 일 실시태양에서, 고암모니아혈증, 저이소류신혈증(hypoisoleucemia) 및 출혈 후 기간중 단백질 합성의 감소와 같은 위장관 출혈의 대사 결과가 예방된다.
일반적으로, 대상의 치료는 발병 또는 발병 추정 후에 가능한 한 빨리 시작될 수 있다. 바람직하게는, 대상의 치료는 급성 발작의 반복 이전에 시작한다. 더 바람직하게는, 대상의 치료는 최초 급성 발작 후에 시작한다.
치료는 일반적으로 급성 발작의 시작 이후에 즉시 한다. 치료는, 예컨대 외과의, 의료보조자 또는 간호사와 간은 의료인에 의해 급성 발작 또는 추정되는 급성 발작이 검출된 후에 시작할 수 있다. 치료는 대상의 입원하에서 시작할 수 있다. 따라서, 치료는 급성 발작 또는 추정되는 급성 발작의 증후가 검출된 후 6시간 이내, 3시간 이내, 2 시간 이내 또는 1시간 이내에 시작할 수 있다. 그러므로 대상의 치료는 급성 발작 또는 추정되는 급성 발작의 증후가 검출된 후 1 내지 48 시간, 예컨대 1 내지 36 시간 또는 1 내지 24 시간에 시작할 수 있다.
치료는 급성 발작 또는 추정된 급성 발작의 증후가 검출된 후 8주 이하, 예컨대 6주 이하, 4주 이하 또는 2 주 이하에 치료를 할 수 있다. 그러므로, 급성 발작 또는 추정되는 급성 발작의 증후가 검출된 후 48 시간 이하, 예컨대 36 시간 이하 또는 24 시간 이하 동안 치료가 있을 수 있다. 전형적으로, 급성 촉발성 사건으로부터 회복이 명백할 때 치료를 한다.
대상은 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트로 치료된다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상은 단일 의약으로, 또는 둘 또는 셋의 상이한 의약으로, 복합 투여될 수 있다. 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상은 복합 의약으로 투여되는 경우, 투여 직전 복합되거나 또는 복합 의약으로서 저장된 것일 수 있다.
오르니틴, 및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트가 개별적으로 투여되는 경우, 의약은 시간에 걸쳐 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 둘 또는 셋의 별개 의약이 시간에 걸쳐 투여될 수 있다.
두개의 의약이 투여되는 경우,오르니틴이 먼저 투여되고, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트, 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트가 이어서 투여될 수 있다. 또는, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트, 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트가 먼저 투여되고, 오르니틴이 이어서 투여될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 오르니틴 및 페닐아세테이트의 조합이 먼저 투여되고, 페닐부티레이트의 투여가 뒤따를 수 있다. 또는, 오르니틴 및 페닐부티레이트의 조합이 먼저 투여되고, 페닐아세테이트의 투여가 뒤따를 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 페닐아세테이트가 먼저 투여되고, 오르니틴 및 페닐부티레이트의 조합의 투여가 뒤따를 수 있다. 또는 페닐부티레이트가 먼저 투여되고, 오르니틴 및 페닐아세테이트의 조합의 투여가 뒤따를 수 있다.
세 개의 의약이 투여되는 경우, 오르니틴, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트가 별도의 시간에 투여된다. 오르니틴은 처음, 두번째 또는 세번째 투여될 수 있다. 오르니틴이 처음 투여되는 경우, 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트는 두번째 투여될 수 있고, 페닐부티레이트 또는 페닐아세테이트가 이어서 투여된다. 오르니틴이 두번째 투여되는 경우, 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트가 먼저 투여되고, 페닐부티레이트 또는 페닐아세테이트가 세번째 투여된다. 오르니틴이 세번째 투여되는 경우, 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트가 먼저 투여되고, 페닐부티레이트 또는 페닐아세테이트가 두 번째 투여된다.
두번째 의약은 첫번째 의약을 투여한 후 5 시간 이하, 예컨대 2 시간 또는 1 시간 이하에 투여될 수 있다. 따라서 두번째 의약은 첫번째 의약 투여 후 15 분 내지 5 시간에, 예컨대 30 분 내지 4 시간 또는 1 시간 내지 3 시간에 투여될 수 있다.
세번째 의약은 두번째 의약의 투여 후, 5 시간 이하, 예컨대 2 시간 이하 또는 1 시간 이하에 투여될 수 있다. 따라서 세번째 의약은 두번째 의약의 투여 후, 15분 내지 5시간에, 예컨대 30분 내지 4시간 또는 1시간 내지 3시간에 투여될 수 있다.
본 발명의 의약은 같은 장소 또는 다른 장소에서 투여될 수 있다. 본 발명의 의약은 같은 경로 또는 다른 경로를 거쳐 투여될 수 있다. 본 발명의 의약은 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 경구, 정맥내, 위내, 복막내 또는 혈관내 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 오르니틴, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 개별적으로 투여되는 경우, 그들은 모두 경구로 투여되거나 또는 그들은 모두 정맥내로 투여되거나 또는 오르니틴은 경구로 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트는 정맥내로 투여되거나, 또는 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트는 경구로 투여되고 오르니틴은 정맥내로 투여될 수 있다.
치료적으로 효과적인 양의 오르니틴, 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트 및 선택적으로 이소류신이 대상에게 투여된다. 오르니틴, 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트 및 이소류신의 용량은 치료 대상의 연령, 체중 및 상태; 간 질환의 유형 및 경중도; 투여 경로; 및 필요한 요법과 같이 다양한 변수에 따라 결정될 수 있다.
오르니틴의 일반적인 용량은 그러한 변수에 따라 체중 Kg 당 0.02 내지 1.25 kg, 예컨대 0.1 내지 0.5일 수 있다. 결과적으로, 오르니틴의 용량, 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트의 용량, 또는 이소류신의 용량은 1 내지 50 g, 예컨대 5 g 내지 30 g일 수 있다. 오르니틴의 투여량은 10 내지 30 g일 수 있다. 이소류신의 용량은 5 내지 15 g일 수 있다. 오르니틴 및 페닐아세테이트/페닐부티레이트는 10:1 내지 1:10, 예컨대 5:1 내지 1:5 또는 2:1 내지 1:2 또는 약 1:1의 중량비로 투여될 수 있다. 의사는 임의의 특정 대상에 대한 오르니틴의 투여량 및 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트의 투여량 및 선택적인 이소류신의 투여량을 결정할 수 있다.
오르니틴의 단일 용량 및 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트의 단일 용량이 투여될 수 있다. 임의로는, 이소류신의 단일 용량이 또한 투여될 수 있다. 또는 오르니틴 및/또는 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트 및/또는 선택적인 이소류신의 복수의 용량, 예컨대 2, 3, 4 또는 5회 용량이 투여될 수 있다. 그러한 복수 용량은 한달 또는 2주 또는 1주의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 오르니틴 및/또는 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트의 단일 용량 또는 복수 용량, 예컨대 2, 3, 4, 또는 5회 용량이 매일 투여될 수 있다.
다른 아미노산이 상기 언급된 대로 대상에게 투여될 수 있다. 그러한 다른 아미노산은 오르니틴 및/또는 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트와 같은 의약에서 투여되거나, 또는 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 아미노산은, 오르니틴 및/또는 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트의 투여 전 또는 후, 동시에 또는 다른 시간에, 예컨대 5 시간 이하, 2 시간 이하 또는 1 시간 이하에 투여될 수 있다. 아미노산은 일반적으로 경우 또는 정맥내로 투여된다.
각기 다른 아미노산의 치료적 유효량이 대상에게 투여된다. 용량은 오르니틴, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트에 대해 상기 언급된 바와 같은 다양한 변수에 의존한다. 아미노산의 전형적인 용량은 체중 kg 당 0.02 내지 1.25g, 예컨대 0.1 내지 0.5g이다. 아미노산의 투여량은 따라서 1g 내지 50g, 예컨대 5 g 내지 30 g이다.
아미노산의 단일 용량이 투여될 수 있다. 또는 복수 용량, 예컨대 2, 3, 4 또는 5회 용량이 투여될 수 있다. 그러한 복수 용량은 1달 또는 2주 또는 1주의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 단일 용량 또는 복수 용량, 예컨대 2, 3, 4 또는 5회 용량이 매일 투여될 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명한다.
실시예
1: 호중구 기능이 경화를 가진
환자에서
변화하고 간 질환의
경중
도가 증가함에 따라
악화된다
.
호중구 포식작용 및 산화 파열의 측정 방법
파고테스트(phagotest): 헤파린 첨가 전혈을 옵소닌화 FITC-표지된 대장균 및 CD16과 인큐베이션하였다. 그리고 이 세포를 유식 세포측정기 (FACScan Becton Dickinson)에 의해 분석하고, 전면 및 측면 산란을 통해 게이팅(gating)하고 이어서 CD16 양성 세포를 동정하기 위해 R-피코에트린(PE) [Immunotech, Marseille, France] 형광색소 발현에 기초하여 평가했다. 그리고 게이팅된 개체수를 FITC-표지된 박테리아의 존재에 대해 평가했다.
파고버스트(phagoburst): 헤파린 첨가 전혈을 옵소닌화 대장균 서스펜션과 인큐베이션하여 산화 파열을 촉진했다. 디히드로로다민(DHR) 123의 형광 화합물 로다민(R) 123으로의 전환을 측정하기 위해 기질 용액을 첨가했다. 양성 호중구 동정을 위해 CD16 항체와 인큐베이션하기 전에 반응은 중단되었고 고정되었다. 그리고나서 유식 세포 측정기에 의해 분석을 수행했다.
호중구 화학주성: 화학 동성을 자극하는 화학 유인물질로서 인터루킨-8을 이용하는 변형된 보이덴(Boyden) 챔버 방법을 이용하여 호중구 화학주성을 측정했다.
환자 및 방법
우리는 경화 (알콜성 경화: 평균 연령 53.2(SEM 4.6)를 가진 환자 30명과 건강한 지원자 20명을 연구했다. 경화를 가진 환자는 중첩된 알콜성 간염 (AH+)을 가진 자 및 대상부전 간 또는 대상 간을 가진 자로 분류하였다. 파고테스트를 포식능을 측정하기 위해 이용하고 파고버스트를 세포가 대장균에 노출되면 산화 파열을 일으킬 수 있는지 측정하기 위해 이용하였다.
결과
경화 환자로부터의 호중구가 박테리아를 식균하는 능력이 현저히 감소했음을 관찰했다. 또한 산화 파열을 일으키는 비율이 증가하는 관점에서 경화를 가진 환자가 대장균에 의해 호중구의 자극에 반응하는 능력이 감소했음을 발견했다 (도 1). 이러한 능력의 감소는, 간 질환의 단계가 진전될수록 감염에 반응하고 대응하는 능력이 줄어든다는 것을 의미하는, 간 질환의 경중도와 관련이 있었다.
실시예
2: 암모니아는 호중구의
포식능을
감소시킨다.
호중구 포식작용 및 산화 파열의 측정 방법
실시예 1에 기재된 대로임.
환자 및 방법
혈액을 건강한 지원자 (n=15)에서 수집하여 암모니아의 농도를 증가시키면서 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 식균하는 호중구의 능력은 파고테스트 및 호중구 화학주성 검정을 이용하여 측정했다. 10ng/ml의 IL-8을 호중구 화학주성 검정에 이용했다.
결과
암모니아의 농도를 증가시키면서 인큐베이션함에 따라, 호중구 포식작용 (도 2) 및 호중구 화학주성 (도 3)에서 현저한 감소가 있었다.
실시예
3: 호중구 포식작용에 대한 암모니아의 효과가 시술에 의해 역전될 수 있다.
호중구 포식작용 및 산화 파열의 측정 방법
실시예 1에 기재된 대로임.
환자 및 방법
혈액을 건강한 지원자 (n=15)에서 수집하여 암모니아 및 선택된 아미노산과 함께 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 식균하는 호중구의 능력은 파고테스트 검정을 이용하여 측정했다.
결과
호중구 포식작용의 암모니아-유도 감소가 오르니틴 및 글루타민에 의해 부분적으로 역전될 수 있음을 관찰했다 (도 4). 그러나, 호중구 포식작용은 암모니아를 아스파르테이트와 함께 인큐베이션함으로써 악화되었으나, L-오르니틴 L-아스파르테이트와는 변하지 않고 유지되었다.
실시예
4: 모의 위장관 출혈은
이소류신의
투여에 의해 부분적으로 역전될 수 있는 호중구
화학주성을
감소시킨다.
방법
생검에 의해 간의 경화가 밝혀진, 하룻밤 금식하고 대사적으로 안정한 열 명의 환자 [남성 9명, 여성 1명; 평균 49.6세 (SEM 9.1); 평균 차일드-푸그 점수 7.8 (SEM 1.2)]를, 헤모글로빈 분자를 모사한 아미노산 혼합물 (Nutricia, Cuijk, Netherlands) 75 그램의 경구 투여 전 및 두 시간 후에 조사했다. 일곱 명의 다른 환자 [남성 4명, 여성 3명, 평균 51.4 세 (SEM 6.7); 평균 차일드-푸그 점수 8.1 (SEM 1.4)]에 있어서, 아미노산 혼합물의 투여 후에, 이소류신을 2 시간에 걸쳐 정맥내로 투여했다 (40 mg/l의 이소류신을 함유하는 등장성 용액을 100 ml/hr의 속도로). 호중구 화학주성 (실시예 1의 방법 참조) 및 혈장 암모니아를 말초 정맥혈 샘플에서 측정했다.
결과
이들 경화 환자에 있어서 호중구 화학주성이 나이-짝지음 대조군 (age-matched controls) (53.3 SEM 4.6)에 비해 현저히 줄어들었고 모의 출혈 후 31(±4.2)에서 8 (±5.4) 세포/고배율 (p<0.0001)까지 현저하게 감소했다 (도 5). 암모니아의 혈장 농도는 75.1(±4.2)에서 124(±8.5) (p<0.001)까지 현저하게 증가했다. 암모니아 농도의 변화는 호중구 화학주성의 변화와 관련이 있었다 (r=0.65 및 p <0.05). 모의 출혈로 관찰된 호중구 화학주성의 감소는 이소류신 25.4 (±6.0) 세포/고배율로 치료된 환자 그룹에서는 적용되지 않았다.
실시예
5: 모의 출혈은 단백질 합성을 감소시키고
이소류신
산화를 부적절하게 자극한다.
방법
하룻밤 금식한, 간의 경화를 가진 환자를 5 명 모집했다. 혈액 샘플을 수집하고 배경 동위원소 농축을 측정하기 위해 안정한 동위원소의 주입을 시작하기 전에 호기를 샘플링하였다. 그리고, 환자에게 실험의 종료까지 (t=480 분) [1-13C]-이소류신 (1 mg/kg bw/h)의 준비된(primed) 지속적 정맥내 주입을 제공하였다.
결과
도 6은 식염수 (검은색 막대) 및 아미노산 (회색 막대) 주입 (평균 ±SEM의 값; #은 p<0.05를 나타냄)의 마지막 시간 동안 이소류신 출현(Wb Ra) 및 이소류신 산화의 평균 전신 비율을 보여준다. 경화를 가진 환자에서 상부 GI 출혈은 이소류신을 감소시키고 전신 단백질 합성을 두드러지게 감소시켰다. 산화에 이용된 이소류신 유출의 비율은, BCAA 길항작용의 발생을 가리키는 이소류신 농도의 두드러진 감소에도 불구하고 모의 출혈 후 변화하지 않았다.
실시예
6: 모의 출혈 동안의
이소류신의
투여는 단백질 합성을
증강시키지만
암모니아 농도를 감소시키지 않는다.
방법
생검하여 간의 경화가 밝혀진 16 명의 대사적으로 안정한 환자를 연구했다. 4 시간에 걸친 모의 출혈 동안 이소류신 (40mg/L 용액; 50 ml/hr) 보충 또는 플라 시보 보충 중 어느 하나로서 환자를 무작위화하였다. 단백질 합성 (L-[고리-2H5]페닐알라닌, L-[고리-2H4]티로신 및 L-[고리-2H2 ]티로신의 준비된 지속적 주입을 이용해 측정) 및 암모니아.
결과
간의 경화를 가진 환자에 있어 모의 출혈 동안 이소류신의 주입이, 간 및 근육의 손상된 단백질 합성을 회복시켜 이들 기관에서 순 동화상태에 이르는 결과가 나타났다 (표 1). 암모니아 농도는 양쪽 그룹에서 현저하게 증가했으나, 이소류신 또는 플라시보를 투여한 그룹간에는 현저한 차이가 없었다 (도 7).
t=0 시간 및 연구
종료점에서
Phe
모델을 이용해 측정한 단백질 동태
| 시간 | 단백질 합성 | P | 단백질 분해 | P | 순 평형 | P | ||
| 간 |
SB- 식염수 |
0 | 415±120 | 263±50 | 152±76 | |||
| 종료 | 274±250 | 0.445 | 108±162 | 0.366 | 166±231 | 0.836 | ||
| SB- 이소류신 |
0 | 218±37 | 109±25 | 98±33 | ||||
| 종료 | 839±221 | 0.038 | 157±204 | 0.412 | 682±165 | 0.010 | ||
| 다리 |
SB- 식염수 |
0 | 117±52 | 137±51 | -20±19 | |||
| 종료 | 372±211 | 0.189 | 288±175 | 0.232 | 87±140 | 0.694 | ||
| SB- 이소류신 |
0 | -31±201 | 196±61 | -185±152 | ||||
| 종료 | 377±135 | 0.209 | 159±100 | 0.535 | 261±102 | 0.005 | ||
데이터는 nmol/kg 체세포 덩이/분(nmol/kg body cell mass/min)의 평균±SEM이다. 종료 값은 아미노산 주입의 최종 시간의 평균값을 나타낸다. 간 및 신장의 단백질 합성 데이터는 수산화에 대해 보정되었다 (방법 참조). 통계: 그룹 내의 차이에 대한 만-위트니 U 테스트 (Mann-Whitney U test)에 대한 p 값; 그룹 간에 유의적 차이는 발견되지 않았음.
실시예
7: 진행성 경화를 가진
환자에서
L-오르니틴 L-
아스파르테이트의
주입 후
아스파르테이트의
축적
방법
간 이식을 기다리고 있는 진행성 경화를 가진 5 명의 환자 (나이: 59; 남성 3명, 차일드 클래스 C 질환, 복수 심각, 크레아티닌 102 umol/L)를 40 g/일의 L-오르니틴 L-아스파르테이트로 치료를 진행했다.
결과
3일에 걸쳐, 기저값의 5배까지 증가하는 아스파르테이트 농도의 현저하고 점진적인 증가가 있었다 (표 2).
| 이전 | 1일 | 2일 | 3일 | |
| 아스파르테이트(μmol/L) | 72 (11.8) |
178 (23.2) |
289 (27.1) |
354 (31.1) |
실시예
8:
LOLA
를 투여하는 것은 암모니아 농도를 감소시키나 암모니아가 재발생되게 한다.
환자 및 방법
경화를 가진 8 명의 환자 (나이: 56 (5.6)세, 5M, ALD-6; 등급 2 HE: 4; 등급 3-4 HE: 4)를 LOLA의 주입으로 치료했다 (8 시간에 걸쳐 40 g). 암모니아 및 글루타민의 측정을 위해 혈액을 샘플링하였다.
결과
LOLA의 투여가 글루타민 농도의 상승과 동시에 암모니아 농도의 현저한 감소를 가져온다는 결과가 나타났다 (도 8). 암모니아의 이러한 감소는 HE의 경중도에 유익한 효과이다. 그러나, LOLA가 중단된 경우, 순환 암모니아 수준의 재 증가가 있었고, 향상된 6 명의 환자 중 3 명에서 HE의 재발을 초래했다.
실시예
9: 글루타민의 적극적 제거는 암모니아 농도의 2차적 상승을 예방한다.
환자 및 방법
혈액여과 (CVVH)를 한 3명의 환자 (나이 45 (4.1) 2M, ALD, 모두 HE 등급 3, HRS 모두 3)를 LOLA를 주입하여 치료했다 (8 시간에 걸쳐 40 g). 암모니아 및 글루타민의 측정을 위해 혈액을 샘플링하였다.
결과
LOLA가 암모니아 농도를 감소시켰으나, 투석의 추가가 글루타민 농도의 동시 증가를 억제했다 (도 9). 따라서, 암모니아 농도에 일관된 감소가 있었던 것으로 생각된다.
실시예
10:
페닐아세테이트는
글루타민에 결합하여 분비성 화합물을 만들고 암모니아의 2차 상승을 예방한다.
환자 및 방법
급성 간부전 (5 비-A 비-B 간염) 및 중증 뇌병증 (등급 3-4)를 가진 6명의 환자를 LOLA 및 페닐아세테이트로 치료했다 (8 시간에 걸쳐 40g/일).
결과
글루타민 농도에 현저한 증가는 없었고 암모니아 수준은 복합 치료로 감소하였다 (도 10). 암모니아의 재 증가는 관찰되지 않았다.
실시예
11:
간성
뇌병증을 가진 인간 환자에 있어 오르니틴 및
페닐부티레이트의
효과
환자
1. 그룹- 그룹당 3명의 환자. 총 12
2. 포함 기준
-18-80세의 성인 환자, -조직학 또는 임상 기준에 의해 증명된 간경화
-HE 타입 C, - 암모니아 농도 > 80 umol/L, 협조 요청/동의
3. 제외 기준
-다른 신경계 장애의 공존, -또 다른 특정 암모니아 저해 약물의 사용, -기계적 환기 및 진정이 필요한 호흡 부전, -비조절된 위장관 출혈, -수축촉진제가 필요한 저혈압, 현성 신부전 (크레아티닌 >2 mg/dl), 혈액 투석, -체외 간 보조, 연구 약물 중 어느 것에 대한 알려진 과민, -임신.
정신 상태의 평가
간성 뇌병증의 등급 (웨스트 하벤 기준)
| 등급 0 (최소 HE) |
정상적 정신 상태 (정신측정 테스트에 대한 하나 이상의 정량가능한 이상) |
| 등급 1 | 사소한 인지 결핍 다행증 또는 불안증 주의집중 기간 감소 덧셈 능력의 손상 |
| 등급 2 | 졸음증 또는 무감동 시간 또는 장소에 대한 최소 지남력 장애 미묘한 인격 변화 부적당한 행동 뺄셈 능력의 손상 |
| 등급 3 | 기면 내지 중간-혼미, 그러나 언어 자극에는 반응 착란 심한 지남력 장애 |
| 등급 4 | 코마 (언어 또는 유해 자극에 무반응) |
방법
개방 표지 연구에서, 경화 및 고암모니아혈증이 있는 8 명의 환자를 포함시켰다. 그들은 간 질환의 경중도가 맞추어졌다 (표 3 참조). 그들을 3일에 걸쳐 다음 요법 중 하나로 치료하고 5일 동안 관찰했다. 연구 그룹은 다음과 같다.
(i) 플라시보: 4 시간에 걸쳐 5% 덱스트로스;
(ii) 오르니틴 단독: 500 ml 중 20g, 0800와 1200 사이의 5% 덱스트로스;
(iii) 페닐부티레이트: 일일 2회 10g, 경구 (0800 및 1600); 및
(iv) 오르니틴 + 페닐부티레이트: 500 ml 중 20g, 0800와 1200 사이에 5% 덱스트로스 + 일일 2회 10g, 경구 (0800 및 1600).
0000 자정과 0800 오전 사이의 하룻밤 환자를 금식시켰다. 0800에 시작하여 자정에 종료할 때까지 1g/Kg 단백질 음식을 포함하는 25 KCal/Kg의 음식을 위내로 공급했다. 혈액을 0730 오전 및 1800시에 암모니아 및 글루타민의 특정을 위해 샘플링했다. 부작용이 있는지 환자를 주의 깊게 모니터링했다. 약물은 각 그룹에 있어 잘 용인되었고 불리한 사건은 관찰되지 않았다.
환자 통계
| 플라시보 | 오르니틴 단독 | 페닐부티레이트 단독 |
OP | |
| 나이 | P1: 47 P2: 57 |
P3: 46 P4: 40 |
P5: 56 P6: 48 |
P7: 52 P8: 52 |
| 성별 | P1: M(남) P2: M |
P3:F(여) P4:F |
P5:F P6:M |
P7: M P8: F |
| 간질환의 원인 | P1: HCV P2: HBV |
P3: HBV P4: NASH |
P5: NASH P6: HBV |
P7: HBV P8: HBV |
| 간질환의 경중도(푸그 점수) | P1: 9 P2: 12 |
P3: 13 P4: 13 |
P5: 14 P6: 13 |
P7: 14 P8: 12 |
| 촉발성 인자 | P1: 감염 P2: 감염 |
P3: SBP P4: 감염 |
P5: SBP P6: 감염 |
P7: SBP P8: 감염 |
| HE의 경중도 (웨스트-하벤 기준) | P1: 2 P2: 3 |
P3: 3 P4: 3 |
P5: 3 P6: 3 |
P7: 3 P8: 3 |
| HE의 경중도 (글래스고우 코마 점수) | P1: 9 P2: 8 |
P3: 8 P4: 8 |
P5: 9 P6: 10 |
P7: 9 P8: 9 |
| 다른 기관 부전 |
P1: 없음 P2: 저혈압 |
P3: 전신성(pre-renal), 저혈압 P4:저혈압 |
P5: 없음 P6: 전신성 |
P7: 없음 P8: 없음 |
| 사망/생존 | P1: A P2: A |
P3: D P4: A |
P5: A P6: A |
P7: A P8: A |
| 합병증 | P1: 감염, SBP P2: 감염, 정맥류 출혈 |
P3: HRS P4: 재발 감염 |
P5: 패혈증, ICU P6: 재발 SBP |
P7: 없음 P8: 출혈, 14일 |
SBP: 자발성 박테리아성 복막염, 비알콜성 지방간염, ICU: 집중 치료 보조 필요, HRS: 간신 증후군
결과
도 11은 플라시보 그룹에 있어 치료 기간에 걸쳐 평균 암모니아 수준이 크게 변화하지 않고 유지됨을 보여준다. L-오르티틴 및 페닐부티레이트 그룹에서는, 암모니아 농도가 기저값으로부터 증가한다. L-오르니틴 및 페닐부티레이트 모두로 치료한 그룹에서는, 암모니아의 상당한 감소가 있었다. 암모니아의 식후 증가는 OP 치료 동물에서 감소했고 암모니아 농도도 감소했다. OP 그룹의 환자 모두는 3일간 뇌병증 점수가 2 등급 향상되었는데, 이는 다른 6명의 환자 중 누구에게도 관찰되지 않았다.
도 12는 평균 글루타민 수준이, 암모니아의 감소에도 불구하고 OP 그룹에서 치료 기간에 걸쳐 크게 변화하지 않고 유지됨을 보여준다. 페닐부티레이트 그룹에서 글루타민의 감소가 있었는데, 이는 해로울 수 있는 것이다. L-오르니틴 및 플라시보 그룹에서 식후 상태에서 크게 두드러진 글루타민 농도의 증가가 있었다.
도 13은 플라시보, O, P 및 OP로 치료한 그룹에서 정신 상태의 변화를 보여준다.
실시예
12:
간성
뇌병증을 가진 인간
환자에서
오르니틴,
페닐부티레이트
및
이소류신의
효과
환자
1. 그룹-그룹당 2명 환자. 총 6
2. 포함 기준
-18-80 세의 어른 환자, 조직학 또는 임상적 기준에 의해 증명된 간경화, 차일드 B 또는 C, 최근 정맥류로부터 위장관 출혈 (발생 후 6 시간 미만), 협조 요청/동의
3. 제외 기준
-다른 신경계 장애의 공존, -또 다른 특정 암모니아 저해 약물의 사용, -기계적 환기 및 진정이 필요한 호흡 부전, 비조절된 위장관 출혈, 수축촉진제가 필요한 저혈압, 현성 신부전 (크레아티닌 >2 mg/dl), 혈액 투석, 체외 간 보조, 연구 약물 중 어느 것에 대한 알려진 과민, 임신/수유.
방법
개방 표지 연구에서, 경화가 있고 정맥류 출혈의 관리가 허용된 6 명의 환자를 포함시켰다. 그들은 간 질환의 경중도에 대해 맞추어졌다 (표 4 참조). 그들을 3일간 하기 요법 중 하나로 치료하고 5일 동안 관찰하였다. 연구 그룹은 다음과 같다.
i. 플라시보: 4 시간에 걸쳐 5% 덱스트로스 (250 ml)
ii. 이소류신 단독: 두 번의 분할 용량으로 2 시간에 걸쳐 250 ml 5% 덱스트로스에서 10 gm IV
iii. 이소류신 + 오르니틴 + 페닐부티레이트: 이소류신:두 번의 분할 용량에서 2 시간에 걸쳐 250 ml 5% 덱스트로스에서 10 gm IV; 오르니틴: 250 ml, 5% 덱스트로스에서 20g (t=0; 24, 48hr); 페닐부티레이트:10g 일일 두 번, 경구 (t=0, 12, 24, 36, 48 hr).
0000 자정과 0800 오전 사이의 하룻밤 환자를 금식시켰다. 0800에 시작해서 자정에 종료할 때 까지 1g/Kg 단백질 음식을 포함하는 25 KCal/Kg의 음식을 위내로 공급했다. 혈액을 0730 오전 및 1800시에 암모니아 및 글루타민의 특정을 위해 샘플링했다. 부작용이 있는지 환자를 주의 깊게 모니터링했다. 약물은 각 그룹에 있어 잘 용인되었고 불리한 사건은 관찰되지 않았다. 환자들은 처음 내시경 검사에 대해 진정제 처치되었기 때문에, 정신 상태 평가는 해석하기 불가능했다. 플라시보 그룹 및 이소류신 그룹 중 각 한 명의 환자가 병원에서 복합기관 부전으로 사망했다. 나머지 환자는 생존했다.
| 플라시보 | 이소류신 단독 | OIP | |
| 나이 | P1: 43 P2: 62 |
P3: 57 P4: 42 |
P5: 43 P6: 45 |
| 성별 | P1: M P2: M |
P3: F P4: M |
P5: M P6: M |
| 간 질환의 원인 | P1: ALD P2: HCV |
P3: HBV P4: ALD |
P5: HBV P6: NASH |
| 간 질환의 경중도 (푸그 점수) | P1: 13 P2: 14 |
P3: 13 P4: 11 |
P5: 14 P6: 10 |
| HE의 경중도 (웨스트-하벤 기준) | P1: 2 P2: 3 |
P3: 2 P4: 1 |
P5: 2 P6: 2 |
| 혈액 손실 평가 (u) | P1: 9 P2: 10 |
P3: 7 P4: 8 |
P5: 7 P6: 10 |
| 사망/생존 | P1: D P2: A |
P3: A P4: D |
P5: A P6: A |
| 합병증 | P1: 감염, 재출혈 P2: 중증 뇌병증 |
P3: HRS P4: 재발 감염 |
P5: 흉부 감염 P6: 없음 |
SBP: 자발성 박테리아성 복막염, 비알콜성 지방간염, ICU: 집중 치료 보조 필요, HRS: 간신 증후군
결과
도 14는 플라시보 및 이소류신 그룹에서 암모니아 농도가 현저하게 변하지 않았음을 보여준다. OIP로 치료된 그룹에서는, 암모니아 농도의 상당한 감소가 있었다.
도 15는 이소류신, 플라시보 또는 OIP 중 어느 것의 투여에 의해 글루타민 수준이 현저히 변하지 않았음을 보여준다. OIP 그룹에서만 암모니아가 상당히 감소했다.
도 16은 OIP를 작동시켜 다른 태양에서 암모니아 발생 아미노산인 글리신이 감소하는 것을 보여준다. 글리신의 상당한 감소가 OIP 그룹에서만 관찰되었다.
도 17은 각 그룹의 시작에서 이소류신 수준이 매우 낮지만 이소류신 치료 그룹에서 정상 값의 2배까지 증가함을 보여준다. 플라시보 그룹에서의 농도는 낮은 수준에서 변화하지 않고 유지되었다.
도 18은 치료 과정에 걸쳐 환자의 오르니틴 수준의 변화를 보여주는데, 오르니틴 농도의 주목할만한 상당한 증가가 나타나고 약물을 중단하면 기저 값까지 현저히 감소하는데 상이한 조직에서 흡수를 나타낸다.
실시예
13: 담관
결찰
래트에서
오르니틴 및
페닐부티레이트의
효과
방법
담관
결찰
(
BDL
)에 의한 경화의 유발
수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (200-250 g)를 이 절차를 위해 사용했다. 마취에 이어서, 중간선 개복술을 실시하고, 담관을 노출하고, 4.0 실크 봉합사로 3중 결찰하고, 제2 및 제3 결찰 사이를 절단했다. 상처부를 흡수성 봉합사로 겹겹이 폐쇄하고, 동물 보관 시설에 돌려보내기 전에 동물을 조용한 방에서 회복되도록 했다. 동물을 물 및 표준 설치류 사료에 자유롭게 접근하도록 하여 12 시간 명/암 사이클에서 일정한 온도 (20 ℃)로 있게 했다.
BDL (또는 겉보기 절차 (sham procedure)) 후 5 주 후에, 설치류 사료에서 헤모글로빈의 조성을 모사한 아미노산 혼합물 (2.8 g/Kg/일, Nutricia Cuijk, The Netherlands,Product No. 24143)을 첨가한 완전한 액체 음식 (Liquidiet, Bio-Serv, Frenchtown NJ, USA)으로 바꾸었다. 6 주에서, 오른쪽 목동맥을 마취한 상태에서 카테터를 삽입하여 반복되는 혈액 샘플을 채취하기 위해 사용했다. 이 절차에 이어서 IP 주입에 의해 연구 제제를 투여하기 전에 기저선 샘플을 수집했다. 연구 그룹은, BDL 대조군 + 식염수 (n=5), BDL + 식염수 IP 중의 오르니틴 (0.22g/Kg, n=6), BDL + 식염수 IP 중의 페닐부티레이트 (0.3g/Kg, n=7), BDL + 식염수 IP 중의 OP (0.22g/Kg / 0.3g/Kg, n=7)였다.
혈액 샘플을 사전 냉각된 헤파린 처리 튜브에 수집하고 처리 전에 얼음상에서 보관했다. 원심분리 (3,000 rpm, 10분) 후에 혈장을 수집하고 분석하기 전에 -80 ℃에서 보관했다.
코바스 미라 S (COBAS Mira S)를 이용해 제조자의 지시에 따라 암모니아, 글루코스, 락테이트 및 우레아를 측정했다. 아미노산을 형광 검출에 의해 HPLC로 정량화했다.
결과
경화 담관 결찰 래트 모델에서 건강한 대조군 (25.6±2 μmol/L, p<0.001 데이터, 나타내지 않음)에 비해 동맥 혈장 암모니아 수준 (205±11 μmol/L, 평균±SEM)에서 상당한 증가가 있었다. 이 모델에서, 식염수 치료 플라시보 그룹에서 3 시간에 걸쳐 동맥 암모니아 수준의 변화가 없음을 발견했다.
도 19는 식염수 (BDL 대조군, n=5), 오르니틴 (Orn, 0.22g/Kg, n=6), 페닐부티레이트 (PB, 0.3g/Kg, n=7) 및 오르니틴 페닐부티레이트 (OP, 0.22g/Kg + 0.3g/Kg, n=7)의 IP 주입 후, BDL 경화 래트에서의 동맥 혈장 암모니아 수준의 변화를 나타낸다. *는 3 시간에서 OP 대 Orn에 대한 p<0.05를 표시한다 (2 웨이 아노바(ANOVA)).
이 도면은 오르니틴 치료 동물에서 암모니아 농도의 약간의 감소가 검출되었음을 보여주나, 이것은 플라시보와 상이한 것으로 밝혀지지 않았다. 페닐부티레이트 치료 그룹에서 1 시간 후에 혈장 암모니아의 현저한 증가가 발견되었으나 (p<0.01 vs 다른 모든 그룹), 이 차이는 3 시간 시점에서 더 작은 것으로 밝혀졌다. 이 발견은 페닐부티레이트(페닐아세테이트)가 글루타민 농도가 상승된 대상에서 단지 효과적이라는 가설에 부합한다. 대사되어 글루타민을 형성할 수 있는 오르니틴 보충물 없는 동물에서 P 단독의 효과는 바람직하지 않았으며 잠재적으로 해로웠다. 현저하게 낮은 암모니아 수준이 오르니틴 + 페닐부티레이트 (OP) 치료 그룹에서 관찰되었다. 이들 동물에서, 암모니아의 일관된 저하가 연구 3 시간 동안에 걸쳐 측정되었는데, 이 수준은 연구의 종료시에 오르니틴만의 그룹에서보다 현저히 낮은 것으로 밝혀졌다 (p<0.05).
이것은 OP의 조합이 O 또는 P 단독 중 어느 것보다 혈장 암모니아를 감소시키는 효과가 더 크다는 것을 분명히 설명한다. 더욱이, 암모니아의 혈장 수준 증가는 P로만 치료한 동물에서 해로울 수 있다.
샘플의 부분집합에서 O 또는 OP의 IP 주입 후 혈류로의 오르니틴의 흡수를 조사했다. 도 20은 보충된 그룹에서 동맥 오르니틴 농도를 나타낸다. 양 그룹에서 IP 주입 후 1 시간에서 혈장 오르니틴 농도가 두드러지게 증가했음을 분명히 알 수 있는데, 이것은 그 후에 체내에서 오르니틴이 대사되면서 3 시간에 감소했다. 어느 시점에서도 이들 그룹 사이에 혈장 오르니틴 농도의 현저한 차이는 발견되지 않았다.
이 발견은 선택된 투여 방법이 이들 동물에 오르니틴을 전달하는데 효과적이라는 것을 설명하기 때문에 중요하다. 더욱이, 혈장 수준의 빠른 흡수와 관찰된 감소는 이 아미노산의 활발한 대사가 일어나고 있음을 나타낸다.
실시예
14: 담관
결찰
래트에서
오르니틴,
페닐부티레이트
및
이소류신의
효과
방법
수컷 스프라스-돌리 래트 (200-250 g)을 이 절차에 사용했다. 동물을 죽이기 전 48 시간 동안 표준 설치류 사료에서 헤모글로빈의 조성을 모사한 아미노산 혼합물(2.8g/Kg, Nutricia Cuijk, The Netherlands,Product No. 24143)이 첨가된 완전한 액체 음식(Liquidiet, Bio-Serv, Frenchtown NJ, USA)으로 교체했다. 죽이기 24시간 전에 식염수 중의 갈락토사민 (1g/Kg, Sigma, Poole UK)의 IP 주입에 의해 급성 간부전 (ALF)을 유도했다 (각 그룹에서 n=5). 죽이기 3 시간 전에 동물을 OIP 제제 (오르니틴 0.22g/Kg, 이소류신 0.25g/Kg, 페닐부티레이트 0.3g/Kg, 식염수 중) 또는 식염수 대조 제제 중 어느 것으로 처리했다. 실험의 완결시에 동맥혈을 사전 냉각시킨 헤파린 첨가 튜브에 수집하고 처리할 때까지 얼음상에서 저장했다. 혈장을 수집하고 상기와 같이 보관했다. 암모니아를 상기와 같이 측정했다.
결과
플라시보 대조군에 비해 OIP로 치료한 급성 간부전 래트에서 동맥 암모니아 수준이 현저히 감소했음을 발견했다 (도 21). 이 연구는 오르니틴 및 페닐부티레이트 (페닐아세테이트)와 복합된 이소류신이 혈장 암모니아를 효과적으로 저하시킬 수 있는지를 시험하기 위해 고안되었다. 인간 연구에서 이소류신 단독으로는 암모니아 수준에 영향을 미칠 수 없음을 이전에 설명하였으나, O 및 P와 복합된 그것의 효과는 이전에 시험되지 않았다.
도 21은 식염수 플라시보 (ALF) 및 OIP 치료 (ALF + OIP)에 대한 고암모니아혈증성 급성 간부전 모델에서 동맥 혈장 암모니아 수준을 보여준다. 이들 두 그룹 사이에서 p<0.01의 유의 수준이 발견되었다 (T-테스트).
이 발견은 오르니틴 및 페닐부티레이트와 복합된 이소류신이 암모니아 수준을 감소시키는데 효과적이라는 가설을 뒷받침한다. 이것은 단백질 합성에 대해 이전에 기재한 이소류신의 유익한 효과에 추가된다.
실시예
15: 맥관 절제된
피그
모델에서 오르니틴 및
페닐부티레이트의
효과
방법
5 마리의 피그를 네 그룹으로 무작위화하였다: 급성 간부전(ALF)+플라시보+플라시보 (n=2); ALF+오르니틴+플라시보; ALF+페닐부티레이트+플라시보; ALF+오르니틴 및 페닐부티레이트. 피그의 대퇴 동맥 및 정맥, 문정맥, 신정맥 및 폐동맥에 카테터를 삽관하였다. 시간=-1hr에서 플라시보 또는 치료 주입을 시작하여 실험을 개시했다.
1. 플라시보: 3 시간에 걸쳐 5% 덱스트로스, 경구 물 플라시보
2. 오르니틴 단독: 0.3g/Kg, 3 시간에 걸쳐 5% 덱스트로스 혈관내 점적
3. 페닐부티레이트: 0.3g/Kg, 3 시간에 걸쳐 5% 덱스트로스 위내 공급
오르니틴 + 페닐부티레이트: 0.3g/Kg, 3 시간에 걸쳐 5% 덱스트로스 혈관내 점적, 0.3g/Kg, 3 시간에 걸쳐 5% 덱스트로스 위내 공급.
시간=0hr에서 하대정맥에 문맥을 문합하고 이어서 간 동맥 결찰 (맥관절제)하여 ALF를 유도하였다; t=+2 hr에서 주입을 중단하고 t=8 hr에서 실험을 종결하였다. 국소 암모니아 및 아미노산 변화를 측정하기 위해 혈액 및 소변 샘플을 t=0, 1, 3, 5, 7 및 9hr에서 수집했다. 실험의 마지막에 뇌수 측정을 위해 전두 피질의 일부를 제거했다.
결과
다음의 세포내 글루타메이트를 발생시키는 오르니틴 주입 및 결합한 페닐아세테이트의 위내 공급 결과는 전반적 암모니아 수준의 의미심장한 변화 및 이 파국적 간부전 모델에 있어서의 글루타민의 용도를 제시한다.
플라시보 치료 동물에서 맥관 절제로부터 시간이 지남에 따라, 일부 근육 생성 (도 23) 및 창자로부터 오는 다량의 암모니아 (도 24)와 함께, 동맥 암모니아 농도에서 일관된 상승이 있었다 (도 2). 이 동물은 적당한 근육 글루타민 방출 (도 25) 및 뚜렷한 창자 글루타민 흡수 (도 26)를 나타냈다.
오르니틴 단독 치료 동물의 경우에, 조기 암모니아 상승이 처음에는 둔화되었으나, 그 후 실험의 종료시에는 최고까지 상승했다 (도 22). 글루타민의 창자 흡수가 증가된 (도 26) 플라시보 치료 동물 (도 25)과 비교하여, 상기 동물에서 근육에 의한 암모니아의 순 흡수 (도 24)가, 근육으로부터 방출되는 상응하는 양의 글루타민과 함께 존재했다.
페닐부티레이트 단독은 또한 동맥 암모니아 수준의 초기 둔화를 나타냈는데, 근육 암모니아 흡수에서의 약간의 변화 (도 23) 및 암모니아의 뚜렷한 창자 생성 (도 24)과 함께 실험 종료시에 오르니틴 단독에 상응하는 수준까지 신속하게 상승 (도 22)하였다. 흥미롭게도, 플라시보 치료 동물 (도 26)에 비해, 페닐부티레이트 단독 치료에 의한 근육에 의한 글루타민의 순 제거 (도 25)가 창자 글루타민 흡수에 대한 약간의 명백한 효과와 함께 존재했다.
오르니틴 및 페닐부티레이트의 조합은, 나머지 모든 동물에 비해, 실험의 마지막에 순환 수준의 인상적인 감소와 함께 동맥 암모니아 수준에 대한 가장 큰 영향이 있었다 (도 22). 창자 암모니아 생성의 큰 감소와 함께 (도 24) 암모니아가 이 동물에서 근육에 의한 혈액으로부터 활발히 제거되었다 (도 23). 플라시보 단독 및 오르니틴 단독 치료된 동물 양자에 비해 근육 글루타민 방출이 증가하는 것은 흥미롭다 (도 25). 이러한 근육에서의 글루타민 생성의 증가에도 불구하고, 창자 글루타민 흡수는 상당히 감소했다 (도 26).
오르니틴 치료 동물에서 오르니틴의 순환 수준의 증가의 예시는 도 27에 표시되어 있다.
동맥 글루타민에 대한 맥관절제 및 치료 시술의 영향은 도 28에 나타나 있다. 오르니틴 치료 동물에서 글루타민 순환 수준의 증가가 있었고, 이것은 페닐아세테이트의 공동 투여에 의해 개선되었다. 흥미로운 발견은, 오르니틴 및 페닐부티레이트 모두로 치료된 동물에서 발견된 동맥 글리신 수준의 상당한 개선이었다 (도 29).
실험의 마지막에 뇌의 전두 피질을 제거하고 뇌수 함량을 측정했다 (도 30).
독립된 병리학자가 이 실험 동물들에서의 뇌의 세포 해부에 대해 보고하였다. 그의 보고서는 다음과 같이 요약된다.
ALF: 소포로 둘러싸인 혈관 주위 부종을 갖는 미세혈관. 소포에 의해 둘러싸인 괴사 변화를 갖는 뉴런.
ALF+O+P: 소포로 둘러싸인 혈관 주위 부종을 갖는 미세 혈관 (치료가 전혀 없는 ALF로부터보다 작음). 세포내 부종.
겉보기(sham): 최소한의 초미세구조 변화를 갖는 뇌 조직=정상 뇌 조직.
결론
본 발명자들은 만성 간 질환과 관련된 급성 발작의 증후 중 일부의 시뮬레이션, 예컨대 암모니아의 농도를 증가시키는 것 또는 위장관 출혈을 시뮬레이션하는 것이 호중구 기능을 감소시키고 이 감소가 오르니틴 또는 이소류신에 의해 부분적으로 역전될 수 있다는 것을 발견했다. 오르니틴 및 이소류신 양자에 의한 호중구 기능의 구제가 간 대상부전의 진행에 있어 일반적인 촉발성 인자인 패혈증의 예방에 중요한 역할을 한다.
더욱이, 본 발명자들은 이소류신이 모의 위장관 출혈 후 암모니아의 농도 상승에 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했다. 그러므로, 단백질 합성의 자극 때문에 이소류신을 투여하면 암모니아 수준이 감소할 것이라는 가설과는 반대로, 암모니아 수준은 영향받지 않았다. 따라서, 암모니아 수준을 저하시키는 것으로 알려진 이소류신의 오르니틴과의 병행 사용은 특히 유리하다.
그러므로, 오르니틴 및 이소류신의 투여는 위장관 출혈의 대사적 결과를 예방한다. 상승하는 암모니아 수준이 둔화되면, 이소류신의 결핍이 보정되고 호중구 기능이 구제된다. 따라서 오르니틴 및 이소류신의 복합 사용은, 간 대상부전의 발생을 예방하기 위한, 촉발성 사건 후의 환자에 대한 새로운 치료법을 제공한다.
본 발명자들은 또한, 간성 뇌병증이 있는 환자에서 암모니아를 감소시키는데 이용되는 L-오르니틴 L-아스파르테이트 (LOLA)가 호중구 기능에 대한 암모니아의 효과를 역전시키지 않는다는 것을 발견했다. 따라서, 오르니틴이 암모니아를 감소시키고 호중구 기능을 구제할 수 있기 때문에, 오르니틴 단독 사용은 LOLA의 사용보다 더 유리하다. 또한, LOLA의 아스파르테이트 성분은 체내에 축적된다. 아스파르테이트의 이러한 축적은, 아스파르테이트가 호중구 기능에 대한 암모니아의 효과를 악화시키고, 더욱이 호중구 기능을 감소시키기 때문에, 실제로 환자에게 해로울 수 있다. 따라서, 간 대상부전 발병의 예방이나 지연은 오르니틴을 이소류신과 함께 사용하여, 바람직하게는 아스파르테이트의 부재하에 사용하여 이루어질 수 있다.
추가로, 본 발명자들은 L-오르니틴 L-아스파르테이트 (LOLA)로 간성 뇌병증 (HE)이 있는 환자를 치료하는 것이 암모니아 수준을 감소시키고 그 결과 글루타민 수준을 증가시키는 것을 발견했다. 그러나, 글루타민은 신장 및 작은 창자에서 암모니아를 재순환하고 재생할 수 있기 때문에 단지 일시적인 암모니아 버퍼이다. 따라서, LOLA 단독으로 치료하는 것은 암모니아 수준의 2차적 상승을 일으킬 수 있고, 나아가 간성 뇌병증의 병리에 기여한다.
우레아 사이클 이상이 있는 어린이에게 페닐아세테이트 또는 페닐부티레이트를 사용하면 비정상적으로 높은 글루타민의 수준을 감소시킨다. 반면, HE에 걸린 환자는, 실시예 1에서 보는 바와 같이 암모니아의 수준을 감소시키나 글루타민의 수준을 증가시키는 LOLA로 치료되지 않는다면, 정상 수준의 글루타민을 갖는다. 그러므로, 페닐아세테이트 및/또는 페닐부티레이트의 사용은 글루타민의 제거가 HE를 가진 환자의 암모니아 수준의 2차적 상승을 예방하는 것을 가능하게 한다.
따라서, 간성 뇌병증에 대한 향상된 치료는, 바람직하게는 아스파르테이트의 부재하에, 오르니틴을 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상과 함께 투여함으로써 달성될 수 있다.
동물 모델 및 경화를 가진 인간에 대한 우리의 집중적인 조사는, 경화를 가진 환자에서 암모니아를 제거하는 주요 기관이 근육 (글루타메이트가 이용되는 반응인 암모니아의 글루타민으로의 전환)이라는 견해를 지지한다. 간부전에서, 이 반응의 원인이 되는 효소인 글루타민 신테아제가 유도되고 글루타메이트의 공급이 암모니아 해독을 증가시킬 것이다.
글루타메이트의 전구체인 오르니틴이 글루타민으로의 변환에 의해 암모니아를 해독한다. 그러나, 우리의 예비 연구는 이 글루타민이 암모니아를 재순환시키고 재발생시킨다는 것을 보여주었다. 우리의 조사는 암모니아를 글루타민으로 해독하는 신규한 방법뿐 아니라 발생하는 과량의 글루타민을 제거하는 방법도 제공한다. 따라서, OP는 둘 중 어느 것 단독보다 훨씬 더 현저하게 경화 및 고암모니아혈증을 가진 환자의 암모니아 농도를 감소시킨다. 상기 효과는 추가적(additive)이기 보다는 분명히 상승적(synergistic)이다. 또한, 암모니아의 식후 증가가 OP의 투여에 의해 없어진다. 이것은 고암모니아혈증의 위험 없이 단백질-풍부 음식으로 대상부전 경화를 가진 환자의 음식섭취를 가능하게 할 수 있다. 암모니아의 감소는 정신 상태의 개선과 관련이 있다. 글루타민의 증가를 예방함으로써 암모니아 농도의 감소를 달성한다. 이것은 오르니틴이 근육 내에서 글루타민을 생성 (그리하여 암모니아 1 분자를 포획)하게 하나 이 글루타민이 분비되어 (아마 페닐아세테이트의 부가물로서) 전신 글루타민의 상승을 예방하고, 그리하여 고암모니아혈증의 재발을 예방한다는 가설에 일치한다.
우레아 사이클 장애를 나타내는 고암모니아혈증성 유아에서 페닐아세테이트가 암모니아를 감소시킨다는 확립된 지식은, 암모니아가 글루타민 내에 포획된다는 것과 글루타민이 페닐아세테이트글루타민 부가물로서 분비되기 위해 신장으로 이송된다는 것이다. 이들 유아는 고농도 암모니아 및, 중요하게는, 고농도 글루타민을 나타낸다. 반대로 경화 환자는 고농도 암모니아 및 정상 내지 저농도 글루타민을 나타낸다. 상기 기재된 피그 모델은 글루타민이 상승하지 않고 간이 단리된 후 암모니아 수준이 극적으로 증가한다.
오르니틴 단독으로의 치료는 암모니아 수준에는 영향을 미치지 않는데 비해 혈액 글루타민을 증가시킨다. 페닐부티레이트 단독은 근소하게 글루타민을 증가시키고 암모니아 수준에는 현저한 영향이 있다. 극적으로 반대되게, 암모니아혈증을 악화시키는 이러한 파국적 모델에서 오르니틴 및 페닐부티레이트 (OP) 양자의 조합은 순환 암모니아를 뚜렷하게 감소시키고 오르니틴 단독에 의해 나타나는 글루타민 증가를 개선시킨다. 그러나, 모든 동물에서 증가되는 암모니아 발생 아미노산인 글리신의 상승은 OP 치료 동물에서만 실질적으로 둔화되었는데, 이러한 형태의 시술에 대한 추가 이득을 제시한다. 증가하는 암모니아의 확립된 결과는 뇌의 물 함량이 증가함에 따른 뇌 부기이다. 오르니틴 단독 치료된 피그로부터의 뇌는 물 함량의 상당한 증가를 나타내는데 비해 복합된 오르니틴 및 페닐부티레이트는 뇌수 함량을 감소시킨다. 조직학적으로, 플라시보 치료 동물에 비해 오르니틴 및 페닐부티레이트 복합 치료 동물의 뇌의 미세구조에서 덜 현저한 손상이 있었다.
Claims (27)
- 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위한, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상과 조합하여 사용되는 오르니틴을 포함하는 제약 조성물.
- 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위한, 오르니틴과 조합하여 사용되는 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상을 포함하는 제약 조성물.
- 간 대상부전 또는 간성 뇌병증을 예방 또는 치료하기 위한, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상 및 오르니틴을 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 간 대상부전이 만성 간 질환을 가진 환자에게 있는 것인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방 또는 치료가 간 대상부전의 발병을 지연시키는 것을 수반하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방 또는 치료를 촉발성 사건(precipitating event)이 있었거나 있었던 것으로 추정되는 환자에서 수행하기 위한 것인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 촉발성 사건이 위장관 출혈, 감염, 문정맥 혈전 또는 탈수인 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 촉발성 사건 또는 추정되는 촉발성 사건의 증후가 검출된 후 6 시간 이내에 투여하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 간 질환을 가진 환자에서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 간경화를 가진 환자에서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 간부전을 가진 환자에서 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 간성 뇌병증을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 제약 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 오르니틴이 유리 모노머 아미노산 또는 생리학적으로 허용되는 염으로서 존재하는 제약 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 소듐 페닐아세테이트 또는 소듐 페닐부티레이트로서 존재하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이소류신을 더 포함하는 제약 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 이소류신이 유리 모노머 아미노산 또는 생리학적으로 허용되는 염으로 존재하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 오르니틴 외에 다른 아미노산을 함유하지 않는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아스파르테이트를 함유하지 않는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정맥내, 복막내, 위내, 혈관내 또는 경구 투여를 위해 제제화된 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 동시, 분리 또는 연속 사용을 위한 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 오르니틴 대 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상의 중량비가 10:1 내지 1:10인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 오르니틴 대 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상의 중량비가 5:1 내지 1:5인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 오르니틴 대 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상의 중량비가 2:1 내지 1:2인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 오르니틴이 L-오르니틴인 제약 조성물.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상이 페닐아세테이트인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 오르니틴 1 g 내지 50 g, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상을 1 g 내지 50 g 포함하는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 오르니틴 5 g 내지 30 g, 및 페닐아세테이트 및 페닐부티레이트 중 하나 이상을 5 g 내지 30 g 포함하는 제약 조성물.
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