JP5116479B2 - オルニチンならびにフェニルアセテートまたはフェニルブチレートを含む、肝性脳症を治療するための組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、患者において肝臓の代償不全または肝性脳症(HE)を予防または治療するための、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つの使用に関する。たとえば消化管の出血に起因し得るイソロイシン欠乏症を有するこれらの患者に、さらにイソロイシンを投与してもよい。従って、本発明は次のものを提供する:
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つと組み合わせて使用する薬剤の製造における、オルニチンの使用;
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、オルニチンと組み合わせて使用する薬剤の製造における、フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つの使用;
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための薬剤の製造における、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つの使用;
−肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、同時使用、分離(separate)使用または連続使用を行うためにオルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む生成物;
−オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む医薬組成物;
−オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む、肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための薬剤;ならびに
−肝臓の代償不全または肝性脳症を有するかまたはそのリスクを有する患者を治療する方法であって、有効量のオルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを当該患者に投与することを含む方法。
本明細書および添付の請求の範囲の全体に亘って、「comprise」および「include」という用語、ならびに「comprises」、「comprising」、「includes」および「including」などの変形物は、包括的に解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、文脈が認める場合において、明確には列挙されていないその他の要素または整数を包含する可能性を伝えることを意図するものである。
本発明は、肝臓の代償不全または肝性脳症の予防または治療に関する。従って、対象の肝臓は代償的状態であってもよい。対象は慢性肝臓病であってもよい。対象は肝硬変であってもよい。対象は急性肝不全であってもよい。治療される対象は肝性脳症であってもよい。
本発明において用いられるアミノ酸は、純粋な結晶アミノ酸であってよい。一般的に、アミノ酸はD−型ではなくL−型であるか、またはD−型とL−型との混合物である。アミノ酸の単離された形態のものが通常用いられる。アミノ酸のあらゆる活性型を用いて、肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療してもよい。医薬的に許容され得るアミノ酸の形態を用いてもよい。アミノ酸を遊離アミノ酸として、またはアミノ酸塩もしくは誘導体として用いてもよい。
オルニチンならびにフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートは通常、医薬的に許容され得る担体または希釈剤と共に投与することを目的として処方される。従って、オルニチンならびにフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを、薬学分野で日常的に見られるような医薬的に許容され得る標準的な担体および/または賦形剤を含む薬剤として処方してもよい。処方の正確な性質は、いくつかの要素、たとえば所望の投与経路に左右される。通常、経口投与、静脈内投与、胃内投与、血管内投与または腹腔内投与用に、オルニチンならびにフェニルアセテートおよび/またはフェニルブチレートを処方する。
肝臓の代償不全または肝性脳症の発症を予防するかまたは遅延させるために、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて対象に投与する。従って、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与し、対象、たとえば誘発事象の後の慢性肝臓病に苦しむ対象、の状態を改善させることができる。オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与してもよく、それによって対象の症状、たとえば誘発事象の後の対象における慢性肝臓病に関係する症状、を軽減させる。オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを組み合わせて投与してもよく、それによって肝臓の代償不全または肝性脳症の発症に対抗するかまたは遅延させる。
次の実施例によって、本発明を例証する。
(好中球のファゴサイトーシスおよび酸化的バーストを測定するための方法)
ファゴテスト:ヘパリン処理した全血を、オプソニン化したFITC−ラベル化E coliおよびCD16と共にインキュベートした。次いでこれらの細胞を、前方散乱および側方散乱によって開閉するフローサイトメトリー(FACScan Becton Dickinson社)で分析し、次いでR−フィコエリトリン(PE)[Immunotech社、マルセイユ、フランス]蛍光色素の発色に基づいて評価してCD16陽性細胞を特定した。次いで、開閉された(gated)細胞集団を、FITC−ラベル化細菌が存在するかどうかについて評価した。
我々は、30名の肝硬変に罹患している患者(アルコール性肝硬変;平均年齢53.2(SEM 4.6)および20名の健康なボランティアについて試験を行った。肝硬変に罹患している患者を、混合型アルコール性肝炎に罹患している者(AH+)、および非代償的肝臓または代償的肝臓を有する者のように分類した。ファゴテストを利用して貪食能を測定し、ファゴバーストを利用して、E coliに接触した時に細胞が酸化的バーストを生じさせ得るかどうかを測定した。
我々は、肝硬変の患者由来の好中球の細菌を貪食する能力が顕著に低下したことを観察した。我々はさらに、酸化的バーストの発生割合が増加した(図1)という点で、肝硬変に罹患している患者のE coliによる好中球の刺激に対する応答能力が低下したことをも見出した。肝臓病の重症度と関連する能力のこのような低下は、肝臓病のステージが進行すればするほど、感染症に対応する能力およびそれに対抗する能力が減少することを示している。
(好中球のファゴサイトーシスおよび酸化的バーストを測定するための方法)
実施例1のとおり。
(患者および方法)
健康なボランティア(n=15)から血液を採取し、アンモニアの濃度を徐々に増加させたものと共に1時間インキュベートした。好中球が細菌を貪食する能力を、ファゴテストおよび好中球走化性アッセイを利用して測定した。好中球走化性アッセイには、10ng/mlのIL−8を用いた。
インキュベートするアンモニアの濃度が高くなるにつれて、好中球のファゴサイトーシスが顕著に低下(図2)し、好中球走化性も顕著に低下(図3)した。
(好中球のファゴサイトーシスおよび酸化的バーストを測定するための方法)
実施例1のとおり。
(患者および方法)
健康なボランティア(n=15)から血液を採取し、アンモニアおよび選択されたアミノ酸と共に1時間インキュベートした。好中球が細菌を貪食する能力を、ファゴテストアッセイを利用して測定した。
我々は、アンモニアにより誘導される好中球のファゴサイトーシスの減少は、オルニチンおよびグルタミンによってその一部を覆すことができること(図4)を観察した。しかしながら、アンモニアをアスパラギン酸と共に共インキュベートすることによって、好中球のファゴサイトーシスが悪化したが、L−オルニチンL−アスパラギン酸塩と共に行った場合は変化しないままであった。
(方法)
一晩絶食させた、代謝的には安定した、生検によって肝硬変であることが確認された十名の患者[9名が男性で1名が女性;平均49.6歳(SEM 9.1);平均Child−Pughスコアが7.8(SEM 1.2)]について、ヘモグロビン分子を模倣した75グラムのアミノ酸混合物(Nutricia社、キーク(Cuijk)、オランダ)を経口投与する前、および経口投与から二時間後に試験を行った。その他の七名の患者[4名が男性で3名が女性;平均51.4歳(SEM 6.7);平均Child−Pughスコアが8.1(SEM 1.4)]においては、そのアミノ酸混合物の投与後に、イソロイシンを静脈内に2時間かけて(40mg/lのイソロイシンを含む等浸透圧の溶液を100ml/hrの速度で)投与した。末梢静脈血サンプルの好中球走化性(方法については実施例1を参照すること)および血漿アンモニアを測定した。
年齢を一致させた対照(53.3 SEM 4.6)と比較すると、これらの肝硬変の患者における好中球走化性は顕著に低下し、模擬的な出血後では31(±4.2)から8(±5.4)細胞/高倍率視野に顕著に低下した(p<0.0001)(図5)。アンモニアの血漿濃度は75.1(±4.2)から124(±8.5)に顕著に増加した(p<0.001)。アンモニアの濃度の変化は好中球走化性の変化と相関があった(r=0.65および<0.05)。模擬的な出血に伴って観察される好中球走化性の低下は、イソロイシンで治療を受けた患者群、25.4(±6.0)細胞/高倍率視野、では破棄された。
(方法)
一晩絶食させた肝硬変に罹患している五名の患者を募集した。バックグラウンドの同位体が濃縮されることを測定するための安定同位体の注入を始める前に、血液サンプルを採取し、呼気をサンプリングした。次いで、実験が終了するまで(t=480分間)、患者は、準備刺激された(primed)[1−13C]−イソロイシン(1mg/kg bw/h)の持続的な静脈内注入を受けた。
図6は、生理食塩水(黒色のバー)およびアミノ酸(灰色のバー)の注入の最後の時間の間に、イソロイシン(Wb Ra)およびイソロイシンの酸化が全身に現れる平均速度(値は平均値±SEM;#はp<0.05であることを示す)を示す。肝硬変に罹患している患者における上部消化管の出血は、イソロイシンが減少し、全身でのタンパク質合成が顕著に低下するという結果を招いた。酸化に用いられたイソロイシンの流れの割合は、模擬的な出血の後でも変化が無かったが、BCAAの拮抗効果の発生を示すところのイソロイシンの濃度の顕著な低下が生じた。
(方法)
代謝的に安定した十六名の患者であって、生検によって肝硬変であることが確認された患者について試験を行った。4時間に亘る模擬的な出血の間に、患者を、イソロイシン(40mg/L溶液;50ml/時間)を追加したもの、またはプラセボのいずれかについて無作為化した。(準備刺激されたL−[リング−2H5]フェニルアラニンの持続的注入を利用して測定した)タンパク質の合成、L−[リング−2H4チロシンおよびL−[リング−2H2チロシン)ならびにアンモニア。
この結果から、肝硬変に罹患している患者が模擬的に出血している間にイソロイシンを注入すると、肝臓および筋肉での損なわれたタンパク質の合成が回復し、これらの臓器における正味のタンパク質同化の状態に導くことが示された(表1)。アンモニアの濃度は両方の群で顕著に増加したが、イソロイシンまたはプラセボを投与した群の間に有意な差は無かった(図7)。
(方法)
肝臓移植を待っている、進行した肝硬変に罹患している5名の患者(年齢:59;3名の男性、ChildクラスCの疾患、重篤な腹水症、クレアチニンは102umol/L)に、40g/日のL−オルニチンL−アスパラギン酸塩での治療を施した。
(患者および方法)
肝硬変に罹患している八名の患者(年齢56(5.6)、5M、ALD−6;グレード2 HE:4;グレード3−4 HE:4)を、LOLAの注入(8時間に亘って40g)によって治療した。アンモニアおよびグルタミンを測定するために、血液をサンプリングした。
この結果から、LOLAの投与が、グルタミンの濃度の上昇を伴ったアンモニアの濃度の顕著な低下を結果的に招くことが示された(図8)。アンモニアのこの減少は、HEの重症度に有益な効果をもたらした。しかしながら、LOLAを停止すると、循環しているアンモニアのレベルが反発的に増加し、改善した6名の患者のうち3名においてHEが再発するという結果を招いた。
(患者および方法)
血液ろ過(CVVH)を受けた3名の患者(年齢は45(4.1) 2M、ALD、すべてHE グレード3、HRSはすべてが3)を、LOLAの注入(8時間に亘って40g)によって治療した。アンモニアおよびグルタミンを測定するために、血液をサンプリングした。
この結果から、LOLAがアンモニアの濃度の低下を結果的に招くが、透析を追加することで、付随するグルタミンの濃度の上昇を防いだことが示された(図9)。従って、我々はアンモニアの濃度の低下を持続できたことを確信している。
(患者および方法)
急性肝不全および重篤な脳障害(グレード3−4)に罹患している6名の患者(5名が非A非B型肝炎)を、LOLAおよびフェニルアセテート(8時間に亘って40g/日)によって治療した。
グルタミンの濃度の有意な増加は見られず、アンモニアのレベルは併用治療によって減少した(図10)。アンモニアの反発的な増加は見られなかった。
(患者)
1.群−一群あたり3名の患者。合計12名。
−成人の患者で18−80歳、−組織学または臨床上の基準によって立証された肝硬変
−HEタイプC、−アンモニア濃度>80umol/L、インフォームド・コンセント/承知済み
−その他の付随する神経疾患、−アンモニアを減少させる別の特定の薬物の使用、−機械的な換気および鎮静剤を必要とする呼吸不全、−制御できない消化管の出血、−変力作用薬を必要とする低血圧症、明白な腎不全(クレアチニン>2mg/dl)、血液透析、−体外での肝補助、任意の試験薬物に対しての公知の過敏症、−妊婦。
(精神状態の評価)
非盲検の試験において、われわれは8名の肝硬変および高アンモニア血症に罹患している患者を含めた。彼らは同等の肝臓病の重症度であった(表3を参照すること)。3日間の間、次の療法の一つによって彼らを治療し、5日間観察を行った。この試験の群は次の通り:
(i) プラセボ:5%のデキストロースを4時間;
(ii) オルニチンのみ:0800と1200との間で、500mlの5%デキストロース中の20g;
(iii) フェニルブチレート:一日に10gを二回、経口(0800および1600);ならびに
(iv)オルニチン+フェニルブチレート:0800と1200との間で、500mlの5%デキストロース中に20g+一日に10gを二回、経口(0800および1600)。
SBP:自発性細菌性腹膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、ICU:集中的な治療補助を必要とする、HRS:肝腎症候群
図11は、プラセボ群においては、治療期間にわたってアンモニアの平均レベルは大きく変化すること無く維持されていることを示す。L−オルニチンおよびフェニルブチレート群においては、アンモニアの濃度はベースラインの値から増加していた。L−オルニチンおよびフェニルブチレートの両方で治療した群においては、アンモニアが実質的に減少した。OP治療した動物においては、アンモニアの濃度が低下したことに加えて、食後のアンモニアの増加が減少した。OP群における両方の患者は、3日目までに脳障害スコアが2グレード分まで改善された。このことは、その他の6名の患者のいずれにも見られなかった。
(患者)
1.群−一群あたり2名の患者。合計6名
−成人の患者で18−80歳、組織学または臨床上の基準によって立証された肝硬変、Child BまたはC、静脈瘤からの消化管の出血が最近あった(<発症から6時間)、インフォームド・コンセント/承知済み。
−その他の付随する神経疾患、アンモニアを減少させる別の特定の薬物の使用、機械的な換気および鎮静剤を必要とする呼吸不全、制御できない消化管の出血、変力作用薬を必要とする低血圧症、明白な腎不全(クレアチニン>2mg/dl)、血液透析、体外での肝補助、任意の試験薬物に対しての公知の過敏症、妊婦/授乳期。
非盲検の試験において、我々は6名の肝硬変に罹患している患者を含め、彼らは静脈瘤出血を管理するために入院した。彼らは同等の肝臓病の重症度であった(表4を参照すること)。3日間の間、次の療法のひとつによって彼らを治療し、5日間観察を行った。この試験の群は次のとおり:
i.プラセボ:5%のデキストロースを4時間(250ml)かけて投与
ii.イソロイシンのみ:250mlの5%デキストロース中の10グラムのIVを2時間かけ、二回に分けて投与。
iii.イソロイシン+オルニチン+フェニルブチレート:イソロイシン:250mlの5%デキストロース中の10グラムのIVを2時間かけ、二回に分けて投与;オルニチン:250mlの5%デキストロース中の20g(t=0;24、48時間);フェニルブチレート:一日に10gを二回、経口(t=0、12、24、36、48時間)。
SBP:自発性細菌性腹膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、ICU:集中的な治療補助を必要とする、HRS:肝腎症候群
図14は、プラセボ群およびイソロイシン群におけるアンモニアの濃度には顕著な変化がないことを示す。OIPで治療した群においては、アンモニアの濃度が実質的に減少した。
(方法)
胆管結紮(BDL)による肝硬変の誘導
この手法のために、オスのSprague−Dawleyラット(200−250g)を用いた。麻酔処理の後、正中開腹術を行った。胆管を暴露し、4.0の絹製縫合糸で三重に結紮し、第二の結紮および第三の結紮の間で切断した。吸収性縫合糸で層を作ることで傷口を閉じ、動物の飼育場所に戻す前に、隔離室でこの動物を回復させた。一定の温度(20℃)で12時間の明/暗サイクルにて、水および標準的なげっ歯類用の固形飼料の摂取は自由とした中で動物を保持した。
肝硬変の胆管を結紮したラットのモデルにおいて、動脈の血漿アンモニアのレベル(205±11 μモル/L、平均±SEM)は、健康な対照(25.6±2μモル/L、p<0.001、データは示さず)と比較して実質的に増加している。このモデルでは、我々は、生理食塩水処理したプラセボ群において、三時間の間に動脈のアンモニアのレベルは変化しなかったことを見出した。
(方法)
オスのSprague−Dawleyラット(200−250g)をこの手法のために用いた。屠殺する前の48時間、動物を標準的なげっ歯類用の固形飼料から、ヘモグロビンの組成をまねたアミノ酸混合物(2.8g/Kg、Nutricia キーク(Cuijk)、オランダ、製品番号24143)を添加した完全な液体食物(Liquidiet、Bio-Serv、フレンチタウン ニュージャージー、USA)に変更した。屠殺する24時間前に、生理食塩水中のガラクトサミン(1g/Kg、Sigma、Poole UK)のIP注入によって急性肝不全(ALF)を誘導した(それぞれの群においてn=5)。屠殺する三時間に、OIP(生理食塩水IP中のオルニチン0.22g/Kg、イソロイシン0.25g/Kg、フェニルブチレート0.3g/Kg)の製剤または生理食塩水対照のいずれかで動物を処理した。実験の最後において、予め冷却しておきヘパリン処理した試験管内に動脈血を採取し、処理するまで氷上で保持した。血漿を集め、上記のように保持した。アンモニアを上記のように測定した。
動脈のアンモニアのレベルが、プラセボ対照と比較してOIPで治療された急性肝不全ラットにおいて顕著に低下したことを見出した(図21)。この試験は、イソロイシンをオルニチンおよびフェニルブチレート(フェニルアセテート)と組み合わせたものが血漿アンモニアを効果的に減少させ得るかどうかを試験するために設計された。ヒトでの試験において、イソロイシン単独ではアンモニアのレベルに影響を与えられないことは既に実証されているが、OおよびPと組み合わせた効果については以前より調べられていない。
(方法)
五頭のブタを、四群:急性肝不全(ALF)+プラセボ+プラセボ(n=2);ALF+オルニチン+プラセボ;ALF+フェニルブチレート+プラセボ;ALF+オルニチンおよびフェニルブチレートに無作為化した。このブタは、大腿動脈および静脈、門脈、腎静脈および肺動脈に挿入されたカテーテルを有していた。プラセボまたは治療薬の注入を開始した時の−1hrの時点で、この実験を開始した。
2.オルニチンのみ:0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけて静脈内に滴下
3.フェニルブチレート:0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけて胃内に供給
オルニチン+フェニルブチレート:0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけて静脈内に滴下し、0.3g/Kg、5%のデキストロースを3時間かけて胃内に供給した。
オルニチンの注入後に、細胞内でのグルタミン酸の生成および胃内への複合化したフェニルアセテートの供給という結果に至ることは、肝不全のこの悲劇的なモデルにおける全アンモニアのレベルおよびグルタミンの利用性が劇的に変化することを示唆する。
本発明者らは、慢性肝臓病に関係する急性の発作のいくつかの症状を刺激すること、たとえばアンモニア濃度の上昇または消化管の出血を刺激することは、好中球の機能の低下を結果的に招くことを見出した。そしてこのような低下を、オルニチンまたはイソロイシンによって部分的に覆すことができることを見出した。オルニチンおよびイソロイシンの両者が好中球の機能を救うことは、肝臓の代償不全の進行において、共通する誘発因子である敗血症の予防において重要な役割を果たす。
Claims (35)
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも1つと組み合わせて使用する薬剤であって、オルニチンを含む前記薬剤。
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための、オルニチンと組み合わせて使用する薬剤であって、フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む前記薬剤。
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するための薬剤であって、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む前記薬剤。
- 前記肝臓の代償不全が慢性肝臓病に罹患している患者におけるものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記予防または治療が肝臓の代償不全の発症を遅延させることを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬剤。
- 患者が誘発事象を経験したかまたは経験したと疑われる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記誘発事象が、消化管の出血、感染症、門脈血栓症または脱水症である、請求項6に記載の薬剤。
- 前記誘発事象または擬似的な誘発事象の症状が検出されてから6時間以内に薬剤が投与される、請求項6または7に記載の薬剤。
- 肝性脳症を慢性肝臓病または急性肝不全に罹患している患者において治療する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記オルニチンが、遊離のモノマーアミノ酸または生理学的に許容され得る塩として存在する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬剤。
- フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つが、ソディウムフェニルアセテートまたはソディウムフェニルブチレートとして存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記薬剤がイソロイシンをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記イソロイシンが、遊離のモノマーアミノ酸または生理学的に許容され得る塩として存在する、請求項12に記載の薬剤。
- 前記薬剤がその他のアミノ酸を含まない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬剤。
- 静脈内投与、腹腔内投与、胃内投与、血管内投与または経口投与用に薬剤を処方する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬剤。
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療するために、同時使用、分離使用または連続使用を行うための併用製剤として、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む薬剤。
- イソロイシンをさらに含む、請求項16に記載の薬剤。
- その他のアミノ酸を含まない、請求項16または17に記載の薬剤。
- 高アンモニア血症を治療する方法において用いるための、オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む医薬組成物。
- イソロイシンをさらに含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- その他のアミノ酸を含まない、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 肝臓の代償不全または肝性脳症を予防または治療する方法において用いるための、請求項19〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者が、消化管の出血に起因し得るイソロイシン欠乏症を有する、請求項12または13に記載の薬剤。
- オルニチンならびにフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つからなる、請求項19に記載の医薬組成物。
- オルニチンとフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つが、10:1から1:10の重量比である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- オルニチンとフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つが、5:1から1:5の重量比である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- オルニチンとフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つが、2:1から1:2の重量比である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アスパラギン酸を含まない、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オルニチンが、遊離のモノマーアミノ酸または生理学的に許容され得る塩として存在する、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記オルニチンがL−オルニチンである、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つが、ソディウムフェニルアセテートまたはソディウムフェニルブチレートとして存在する、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与、腹腔内投与、胃内投与、血管内投与または経口投与用に処方される、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- フェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つが、フェニルアセテートである、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1g〜50gのオルニチンおよび1g〜50gのフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 5g〜30gのオルニチンおよび5g〜30gのフェニルアセテートおよびフェニルブチレートの少なくとも一つを含む、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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