RU2360671C2 - Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме - Google Patents
Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме Download PDFInfo
- Publication number
- RU2360671C2 RU2360671C2 RU2005140739/15A RU2005140739A RU2360671C2 RU 2360671 C2 RU2360671 C2 RU 2360671C2 RU 2005140739/15 A RU2005140739/15 A RU 2005140739/15A RU 2005140739 A RU2005140739 A RU 2005140739A RU 2360671 C2 RU2360671 C2 RU 2360671C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- akg
- absorption
- vertebrate
- bird
- mono
- Prior art date
Links
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 447
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 title claims abstract description 183
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 40
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 title abstract description 4
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 title description 19
- 235000000112 undernutrition Nutrition 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 75
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 claims abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 35
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 67
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 31
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 27
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 25
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 25
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 23
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 claims description 17
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 9
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 7
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 claims description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 68
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 66
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 63
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 54
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 30
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 30
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 30
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 26
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 26
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 19
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 19
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 19
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 17
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 17
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 17
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 17
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 14
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 14
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 14
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 14
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 12
- -1 CaAKG Chemical class 0.000 description 11
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 10
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 8
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 8
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)C(O)=O BKAJNAXTPSGJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 6
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 6
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 5
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 5
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 description 4
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 4
- 102000016901 Glutamate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108700023156 Glutamate dehydrogenases Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 4
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 4
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002989 hepatic vein Anatomy 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 3
- 108010088278 Branched-chain-amino-acid transaminase Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 3
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001967 Branched-chain aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 108050009223 Branched-chain aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- QRKUHYFDBWGLHJ-UHFFFAOYSA-N N-(tert-butyldimethylsilyl)-N-methyltrifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)N(C)[Si](C)(C)C(C)(C)C QRKUHYFDBWGLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 206010036067 polydipsia Diseases 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N (2s)-2-amino-3-methylbutanoic acid;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid;(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O.CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O OCUSNPIJIZCRSZ-ZTZWCFDHSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical class COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzamide;3-(diaminomethylidene)-1,1-dimethylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N.COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 HCEQQASHRRPQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 9-anthroic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 XGWFJBFNAQHLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023379 Ketoacidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023388 Ketonuria Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000016222 Pancreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004716 alpha keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000020880 diabetic diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229940112611 glucovance Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004333 gold (food color) Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 235000001705 insufficient nutrition Nutrition 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000021542 oral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical class S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 208000022530 polyphagia Diseases 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000021003 saturated fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 235000021076 total caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000010891 toxic waste Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/722—Chitin, chitosan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии. Способ улучшения всасывания аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, включает введение позвоночному животному AKG (альфа-кетоглутаровой кислоты), моно- и диметаллических солей AKG, хитозан-AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта. Способ снижения всасывания глюкозы плазмы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, при котором позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, вводят AKG, моно- и диметаллические соли AKG, хитозан-AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания глюкозы. Способ предупреждения, ингибирования или облегчения состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, при котором позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, вводят AKG, моно- и диметаллические соли AKG, хитозан-AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении указанного состояния. Применение AKG, моно- и диметаллических солей AKG, хитозан-AKG или их смесей, в терапевтически эффективном количестве для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме. Применение AKG, моно- и диметаллических солей AKG, хитозан-AKG или их смесей для изготовления композиции для улучшения всасывания, измененного всасывания, ухудшенного всасывания и нарушенного всасывания аминокислот и/или пептидов. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к способу улучшения всасывания аминокислот, а также к способу уменьшения всасывания глюкозы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Также рассматривается изготовление композиции для улучшения всасывания аминокислот у указанного позвоночного.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Сахарный диабет является серьезным метаболическим заболеванием, которое характеризуется наличием постоянно повышенных уровней глюкозы в плазме. Классическими симптомами сахарного диабета у взрослых являются полиурия, полидипсия, ацетонурия, быстрая потеря массы в сочетании с повышенными уровнями глюкозы в плазме.
Нормальные концентрации глюкозы в плазме натощак составляют менее 115 миллиграммов на децилитр. У пациентов с диабетом обнаруживают концентрации глюкозы в плазме натощак выше 140 миллиграммов на децилитр. Как правило, сахарный диабет развивается в ответ на повреждение бета-клеток поджелудочной железы. Это повреждение может быть вызвано первичным сахарным диабетом, при котором бета-клетки разрушаются аутоиммунной системой, или вторичным диабетическим ответом на другие первичные заболевания, такие как заболевание поджелудочной железы, гормональные нарушения, за исключением отсутствия действия инсулина, лекарственную или химическую индукцию, аномалии рецепторов инсулина, генетические синдромы или др.
Первичный сахарный диабет можно классифицировать как диабет типа I (также называемый инсулинозависимый сахарный диабет или IDDM) или сахарный диабет типа II (также называемый инсулиннезависимый сахарный диабет или NIDDM).
Диабет типа I, юношеский или инсулинозависимый диабет, является хорошо известным гормоно-дефицитным состоянием, при котором бета-клетки поджелудочной железы оказываются разрушенными посредством собственных механизмов иммунной защиты организма. У пациентов с сахарным диабетом типа I способность секретировать эндогенный инсулин слабая или отсутствует. У этих пациентов развивается сильная гипергликемия. Диабет типа I был смертельным до введения приблизительно 70 лет назад заместительной терапии инсулином - сначала с использованием инсулинов из животных источников, и совсем недавно с использованием человеческого инсулина, полученного с помощью технологии рекомбинантных ДНК. В настоящее время ясно, что разрушение бета-клеток при диабете типа I приводит к сочетанной недостаточности двух гормонов, инсулина и амилина. Когда клетки поджелудочной железы разрушаются, способность к секреции инсулина и амилина теряется.
Природа повреждения бета-клеток поджелудочной железы при диабете типа II неясна. В отличие от бета-клеток поджелудочной железы диабетиков типа I, бета-клетки диабетиков типа II сохраняют способность синтезировать и секретировать инсулин и амилин. Диабет типа II характеризуется резистентностью к инсулину, то есть недостаточностью нормального метаболического ответа периферических тканей на действие инсулина. Иными словами, резистентность к инсулину представляет собой состояние, при котором циркулирующий инсулин генерирует недостаточный биологический ответ. В клиническом выражении резистентность к инсулину присутствует, когда нормальные или повышенные уровни глюкозы в плазме сохраняются на фоне нормальных или повышенных уровней инсулина. Гипергликемию, ассоциированную с диабетом типа II, можно иногда реверсировать или ослабить с помощью диеты или снижения массы, достаточного для восстановления чувствительности периферических тканей к инсулину. В действительности диабет типа II часто характеризуется гипергликемией в присутствии повышенных, по сравнению с нормальными, уровней инсулина в плазме. Прогрессирование сахарного диабета типа II связано с повышенными концентрациями глюкозы в плазме и сопряжено с относительным снижением скорости секреции инсулина, индуцированной глюкозой. Так, например, на поздней стадии сахарного диабета типа II может присутствовать недостаточность инсулина.
Известное лечение и профилактика сахарного диабета
Первоочередная цель при лечении всех форм сахарного диабета одинакова, а именно: снижение концентраций глюкозы в плазме до значений, насколько возможно близких к нормальным, и за счет этого минимизация как краткосрочных, так и длительных осложнений этого заболевания (Tchobroutsky, Diabetologia 15: 143-152 (1978)).
Связь между степенью гипергликемии при диабете и результирующими длительными осложнениями была дополнительно подтверждена в недавно завершенном Клиническом испытании по контролю за диабетом и его осложнениями (DCCT, Diabetes Control and Complications Trial), предпринятом Национальными Институтами Здравоохранения (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Eng. J. Med. 329:977 (1993)). DCCT проводилось в течение 10-летнего периода в 29 клинических центрах по всей территории США и Канады и показало, что снижение средних концентраций глюкозы в плазме при диабете типа I уменьшало рецепторные осложнения. Развитие ретинопатии снизилось на 76%, прогрессирование ретинопатии на 54%, также уменьшались признаки почечного заболевания (протеинурия, альбуминурия). Также снижалось развитие значительных невропатических изменений.
В лечение диабета типа I неизбежно вовлечено введение заместительных доз инсулина, вводимых парентеральным путем. В комбинации с правильной диетой и самостоятельным мониторингом глюкозы в плазме большинство диабетиков типа I могут достичь определенного уровня контроля глюкозы в плазме.
В противоположность диабету типа I лечение диабета типа II часто не требует применения инсулина. Система терапевтического лечения при диабете типа II обычно включает диетотерапию и изменение образа жизни, сначала обычно в течение 6-12 недель.
Особенности диабетической диеты включают адекватное, но не избыточное суммарное потребление калорий, регулярные приемы пищи, ограничение содержания насыщенного жира, сопутствующее повышение содержания полиненасыщенных жирных кислот и повышенное потребление пищевой клетчатки.
Изменения в образе жизни включают поддержание регулярной физической нагрузки, что способствует как регуляции массы, так и снижению степени резистентности к инсулину.
Если после адекватной диеты и изменений образа жизни гипергликемия натощак сохраняется, тогда может быть поставлен диагноз «первичное нарушение питания», и тогда для регуляции глюкозы в плазме и посредством этого минимизации осложнений заболевания будет необходима либо пероральная гипогликемическая терапия, либо непосредственно система инсулинотерапии. Диабет типа II, который не реагирует на диету и снижение массы, может реагировать на терапию пероральными гипогликемическими агентами, такими как сульфонилмочевины или бигуаниды. Инсулинотерапию, однако, используют для лечения других пациентов с диабетом типа II, особенно тех, кто претерпел неудачу при первичной диете и не страдает ожирением, или тех, кто претерпел неудачу как при первичной диете, так и при вторичной пероральной гипогликемической терапии.
Применение агонистов амилина в лечении сахарного диабета описано в патентах США №№5124314 и 5175145. Избыток амилинового действия имитирует основные признаки диабета типа II, и амилиновая блокада предложена в качестве новой терапевтической стратегии.
Известными терапевтическими средствами являются, например, диабетические пилюли, основанные, например, на сульфонилмочевинах, которые помогают поджелудочной железе производить больше инсулина и помогают организму лучше использовать инсулин. Возможные побочные эффекты: гипогликемия, расстройство желудка, кожная сыпь или зуд и прибавление массы.
Другие пилюли основаны на бигуанидах, которые ограничивают продуцирование глюкозы печенью, а также снижают количество инсулина в организме, улучшают показатели жира и холестерина в крови. Возможными побочными эффектами являются болезненное состояние в сочетании с алкоголем, ухудшение существующих проблем с почками, слабость, головокружение, затруднение дыхания, тошнота и диарея.
Другие пилюли основаны на ингибиторах альфа-глюкозидазы и блокируют ферменты, которые расщепляют крахмал. Возможными побочными эффектами являются проблемы с желудком.
Другие пилюли основаны на тиазолидиндионах, которые помогают клеткам стать более чувствительными к инсулину. Возможными побочными эффектами является то, что их не следует применять при сопутствующем заболевании печени (регулярные проверки), гипогликемия и применение только в комбинации с другой терапией, а также менее эффективное действие противозачаточных пилюль, прибавление массы, риск анемии, припухлости (отек).
Другие пилюли основаны на меглитинидах, которые помогают поджелудочной железе производить больше инсулина после еды. Возможными побочными эффектами являются гипогликемия и прибавление массы.
Кроме того, существует комбинация пероральных лекарств, основанная, например, на глибуриде (сульфонилуреазе) и метформине (бигуаниде), под названием, например, "Glucovance". Возможными побочными эффектами являются гипогликемия, невозможность применения при заболевании почек и нежелательность применения в сочетании с алкоголем.
В патенте США №5234906 раскрыты композиции, содержащие глюкагон и агонист амилина, и их применение для регуляции или лечения гипергликемических состояний.
В WO 93/10146 раскрыты агонисты амилина и их применение для лечения или предупреждения гипергликемических состояний, включая инсулинозависимые состояния, такие как сахарный диабет.
Почечная недостаточность и недостаточность питания
Почечная недостаточность или дисфункция почек представляет собой состояние, при котором почки не способны очищать кровь от отходов. Почечная недостаточность вызывает накопление токсичных отходов в крови. Почки в норме обладают избыточной очищающей способностью, и функция почек может составлять 50% от нормальной, прежде чем появляются симптомы. Симптомами являются зуд, усталость, тошнота, рвота, потеря аппетита, приводящая к недостаточности питания. Почечная недостаточность часто связана с диабетом и высоким кровяным давлением. Симптомы, упомянутые выше, то есть рвота и потеря аппетита, приводят к недостаточности питания у субъекта, страдающего почечной недостаточностью.
Процедура диализа уменьшает воздействие отходов на почки. Однако эта процедура занимает много времени, и пациент может нуждаться в ее проведении несколько раз в неделю. Пациент, проходящий процедуру диализа, нуждается в медицинском наблюдении, и эта процедура является как дорогостоящей, так и занимающей много времени.
Окисление глутамата
Благодаря исследованиям in situ на крысах Windmueller and Spaeth (1) известно, что глутамат и глутамин являются важным метаболическим топливом для тонкой кишки. Windmueller and Spaeth были первыми, кто сообщил о значительном частичном метаболизме глутамата (≈95%) и глутамина (≈70%) желудочно-кишечным трактом в процессе всасывания. Эти результаты с тех пор подтверждены in vivo как на поросятах (2), так и на людях (3).
В процессе окисления глутамата первой стадией является трансаминирование любым количеством ферментов, дезаминирование глутаматдегидрогеназами (GDH), многие из которых экспрессируются в желудочно-кишечном тракте (4, 5). Дезаминирование посредством GDH приводит к образованию AKG (альфа-кетоглутаровой кислоты) и свободного аммиака. В процессе трансаминирования аминотрансферазой разветвленных цепей (ВСАТ) глутамат передает аминогруппировку на разветвленную α-кетокислоту, образуя AKG и соответствующую разветвленную аминокислоту.
Альфа-кетоглутаровая кислота
Глутамин и его производные, например альфа-кетоглутаровая кислота (AKG), являются молекулами, которые играют центральную роль в системном и кишечном метаболизме посредством цикла Кребса. Однако механизмы до сих пор полностью не понятны (Pierzynowski, S. G. and Sjödin, A. (1998) J. Anim. a. Feed Sci. 7: 79-91; и Pierzynowski, S. G. et al. Eds: KBK Knutsen and J-E Lindberg, Uppsala 19-21 June, 2001).
AKG (2-оксо-пентандионовая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, альфа-оксоглутаровая кислота, альфа-оксопентандионовая кислота, 2-кетоглутаровая кислота, 2-оксо-1,5-пентандионовая кислота, 2-оксопентандионовая кислота, 2-оксоглутаровая кислота) теоретически может являться продуктом распада глутамина, глутамата, глутаминовой кислоты в процессе метаболизма в организме. Она может также служить в качестве предшественника не только для глутамина и аргинина, но также для некоторых других аминокислот, и поэтому ее рассматривают как катаболический белковый протектор. Olin et al., 1992, показали, что, когда AKG добавляли в корм для рыб, выделение мочи уменьшалось. Аналогично у людей, когда AKG добавляют в растворы для общего парентерального питания (TPN) в смеси с другими аминокислотами, наблюдается хорошая защита от потери азота после операции (Pierzynowski, S. G. and Sjödin, A. (1998) J. Anim. a. Feed Sci. 7: 79-91). В случае людей AKG вероятно объединяется с распадом мышечных белков, чтобы служить потребностям кишечного тракта во время так называемого послеоперационного стресса, например катаболизма, голодания и т.д.
В Riedel E. et al., Nephron 1996, 74: 261-265, который является наиболее близким аналогом настоящего изобретения, показано, что введение α-кетоглутарата с карбонатом кальция эффективно улучшает метаболизм аминокислот у гемодиализных больных.
Потребности в метаболитах, относящихся к семейству глутамина для функционирования кишечника, недавно доказаны Reeds et al. (1996, Am. J. of Physiol. - Endocrinology and Metabolism 270: 413-418), которые сообщили почти о 100%-ной утилизации глутамата/глутамина при первом прохождении через тонкую кишку поросят.
AKG может быть важным донором энергии посредством нескольких путей превращения, например через орнитин и путресцин до GABA (гамма-аминомасляной килоты) или сукцината. Теоретически AKG может также действовать в качестве акцептора иона аммония, возможно через превращение в глутамат/глутамин.
Известно - но не было никогда опубликовано - что энтероциты во время их роста зависят от аммония.
Поэтому в свете вышеупомянутых проблем в высшей степени желательно разработать средства и способы лечения и предупреждения гипергликемических состояний, таких как сахарный диабет, а также недостаточности питания, часто ассоциированной с диабетом и, например, почечной недостаточностью, у млекопитающих, например кошек, собак или людей, при которых можно было бы избежать проблем или побочных эффектов, ассоциированных со средствами и способами из предшествующего уровня техники. Также существует необходимость в улучшении самочувствия в дополнение к состоянию питания как у почечных, так и у диабетических пациентов. В этом отношении настоящее изобретение направлено на эти нужды и интересы.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
С точки зрения вышеуказанных недостатков, известных в области предупреждения, лечения и/или облегчения диабета, а также других родственных гипергликемических заболеваний, и высокой стоимости медицинского обслуживания при этом, а также для коррекции недостаточности питания, ассоциированной, например, с диабетом и почечной недостаточностью, в настоящем изобретении предложены новые и улучшенные способы и композиции для предупреждения, лечения и/или облегчения диабета и недостаточности питания.
Задачей настоящего изобретения является предложение способа улучшения всасывания аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для того, чтобы обеспечить желаемый эффект в отношении всасывания аминокислот.
В одном воплощении этого способа AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси выбраны из группы, состоящей из альфа-кетоглутаровой кислоты (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и других солей AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллических солей AKG, таких как CaAKG, Ca(AKG)2 и NaAKG.
В еще одном воплощении позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнего животного, такого как собака или кошка.
В еще одном воплощении позвоночное животное представляет собой человека.
В еще одном воплощении аминокислота представляет собой любую эссенциальную аминокислоту.
В следующем воплощении эссенциальная аминокислота представляет собой изолейцин, лейцин, лизин и пролин.
Кроме того, изобретение включает способ уменьшения всасывания глюкозы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания глюкозы.
Кроме того, изобретение включает способ предупреждения, ингибирования или облегчения состояния с высоким уровнем глюкозы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении указанного состояния.
В одном воплощении состояние с высоким уровнем глюкозы представляет собой сахарный диабет типа I или типа II.
Кроме того, изобретение включает применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения состояния с высоким уровнем глюкозы.
В одном воплощении состояние с высоким уровнем глюкозы в плазме представляет собой сахарный диабет типа I или типа II.
Изобретение также относится к применению AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения недостаточности питания.
В одном воплощении применения композиция представляет собой фармацевтическую композицию, возможно, с фармацевтически приемлемым носителем и/или добавками.
В другом воплощении применения композиция представляет собой пищу или пищевую добавку.
В еще одном воплощении пища или пищевая добавка представляет собой диетическую добавку и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка.
В еще одном воплощении AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси в изготовленной композиции находятся в терапевтически эффективном количестве.
В еще одном воплощении терапевтически эффективное количество составляет 0,01-0,2 г/кг массы тела на суточную дозу.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На чертеже показана кинетика лейцина в целом организме у контрольных и инфузированных AKG свиней. Значения представляют собой среднее ±SEM (среднеквадратическая погрешность); n=9, каждая свинья получала как контроль, так и AKG. Значения для AKG не отличались от контроля при использовании дисперсионного анализа (ANOVA). AKG - α-кетоглутарат; NOLD - неокислительное удаление лейцина; Ra - скорость появления лейцина; Balance - Ra, вычтенное из NOLD, представляет собой белковый остаток в организме по лейцину.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
В контексте настоящей заявки и изобретения используются следующие определения.
Термин «фармацевтическая композиция», при использовании здесь, относится к терапевтически эффективной композиции по изобретению.
Термин «терапевтически эффективное количество», или «эффективное количество» или «терапевтически эффективное», при использовании здесь, относится к такому количеству, которое обеспечивает терапевтический эффект для данного состояния и режима введения. Это предварительно определенное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы производить нужный терапевтический эффект в сочетании с необходимой добавкой и разбавителем, то есть носителем или растворителем для введения. Кроме того, этот термин предназначен для обозначения количества, достаточного для снижения, и наиболее предпочтительно предупреждения, клинически значимого дефицита активности, функции и ответа хозяина. Альтернативно терапевтически эффективное количество является достаточным, чтобы вызвать улучшение клинически значимого состояния у хозяина. Специалистам в данной области техники очевидно, что количество соединения может варьироваться в зависимости от его специфической активности. Подходящие дозировки могут содержать предопределенное количество активной композиции, рассчитанное так, чтобы производить желаемый терапевтический эффект в сочетании с необходимым разбавителем, то есть носителем или добавкой. В способах и применении для изготовления композиций по изобретению обеспечено терапевтически эффективное количество активного компонента. Терапевтически эффективное количество может быть определено медицинским или ветеринарным работником средней квалификации на основании таких особенностей пациента, как возраст, масса, пол, состояние, осложнения, другие заболевания и т.д., как хорошо известно в данной области техники.
Термин «производное» в данном описании предназначен для обозначения химического вещества, полученного из исходного вещества либо непосредственно, либо путем модификации или частичного замещения.
Термин «аналог» в данном описании предназначен для обозначения соединений, которые структурно подобны другим, но не обязательно являются изомерами. Аналоги обладают подобной(ыми) функцией(ями), но различаются по структуре или эволюционному происхождению.
При использовании в данном описании термин «лечение» относится к лечению с целью излечивания, которое может быть полным/окончательным или частичным излечиванием состояния или состояний.
Термин «облегчать» в данном описании предназначен для обозначения не только уменьшения интенсивности состояния или симптома, но также отсроченного начала состояния или симптома.
Термин «предупреждать» в данном описании предназначен для обозначения гарантии того, что какое-либо событие не случится, например состояние или симптом, относящееся к недоразвитому GIT (желудочно-кишечному тракту), не возникнет. В результате предупреждения определенного состояния или симптома начало такого состояния или симптома отсрочено.
Термин «повышенное всасывание аминокислот» в данном описании предназначен для обозначения изменения в общем всасывании аминокислот у позвоночного животного по сравнению с позвоночным животным, не получающим лечения или введения по изобретению. Изменения рассматривают как повышение, если общее всасывание количественно выше у указанного позвоночного животного по сравнению с позвоночным того же вида, не получающим указанного лечения.
Термин «кинетика» в данном описании предназначен для обозначения постоянного или частого мониторинга или измерения показателей всасывания аминокислот, а также глюкозы у позвоночного животного для определения скорости их всасывания.
Термин «натрий-AKG», при использовании здесь, используют взаимозаменяемо с терминами «AKG-Na», «Na-AKG», «Na-соль AKG», «AKG (Na-соль)».
Термин «хитозан-AKG», при использовании здесь, используют взаимозаменяемо с терминами «AKG-хитозан», «AKG (соль хитозана)».
Диагностика диабетов типа I и типа II
Диагностика пациентов, пораженных диабетом типа I и типа II, находится в рамках квалификации специалистов в данной области техники. Например, индивидуумов в возрасте старше 35 лет с симптомами полидипсии, полиурии, полифагии (с потерей массы или без потери массы) в сочетании с повышенными концентрациями глюкозы в плазме и без кетоацидоза в анамнезе обычно рассматривают в рамках диагноза сахарного диабета типа II. Наличие ожирения, положительной семейной истории в отношении диабета типа II и нормальных или повышенных концентраций инсулина и с-пептида в плазме натощак является дополнительными характеристиками большинства пациентов с сахарным диабетом типа II. Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается количество, которое либо в однократной, либо в многократных дозах благоприятно снижает концентрации глюкозы в плазме у субъекта, пораженного сахарным диабетом типа II.
Теперь авторы изобретения неожиданно обнаружили, что место инфузии оказывает воздействие на всасывание AKG. После дуоденальной инфузии AKG неожиданно наблюдалось повышенное всасывание аминокислот и пониженное всасывание глюкозы.
Следовательно, настоящее изобретение можно применять для снижения глюкозы в плазме у субъекта с инсулиннезависимым диабетом типа II.
Диагностика недостаточности питания
Диагностика пациентов с недостаточностью питания, то есть с плохим или недостаточным питанием или гипотрофией, находится в рамках квалификации специалиста в данной области техники. Обычно для оценки недостаточности питания проводят оценку общего состояния здоровья индивидуума.
Диагностика почечной недостаточности
Диагностика пациентов, пораженных почечной недостаточностью, находится в рамках квалификации специалиста в данной области техники.
Существует две формы почечной недостаточности, острая и хроническая почечная недостаточность (ACF и CRF). Острую почечную недостаточность обычно можно реверсировать, тогда как хроническая почечная недостаточность обычно прогрессирует. Лечение CRF делится на преддиализ и активное лечение уремии с использованием, например, диализа или трансплантации. Не существует точного определения преддиализа как начальной точки, но обычно преддиализ определяют как период времени между диагностикой почечной недостаточности и началом активного лечения. Диализ и трансплантацию рассматривают как активное лечение.
Способ улучшения всасывания аминокислот
Согласно изобретению раскрыт способ улучшения всасывания аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания аминокислот.
Всасывание аминокислот считают улучшенным при сравнении со всасыванием аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, не получающего указанных AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей.
В следующих воплощениях данного способа AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси выбраны из группы, состоящей из альфа-кетоглутаровой кислоты (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и других солей AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллических солей AKG, таких как CaAKG, Ca(AKG)2 и NaAKG.
В следующих воплощениях позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнего животного, такого как собака или кошка.
В следующем воплощении позвоночное животное представляет собой человека. Человек может быть пациентом, нуждающимся в лечении недостаточности питания вследствие, например, почечной недостаточности, сахарного диабета, спорта, возраста (дети и пожилые люди), беременности, нервной анорексии, нервной булимии, расстройства питания Бинга, компульсивного переедания или других неспецифических расстройств питания (EDNOS).
Позвоночное животное, такое как указанный человек, в следующих воплощениях может представлять собой любое позвоночное, нуждающееся в повышении доступности и утилизации аминокислот, например эссенциальных аминокислот или условно эссенциальных аминокислот, в частности изолейцина, лейцина, лизина и пролина.
Примерами эссенциальных аминокислот являются альфа-аминокислоты, такие как изолейцин (IIeu), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), фенилаланин (Phe), треонин (Thr), триптофан (Try) и валин (Val) у людей. Эссенциальные аминокислоты различаются между видами. Крысам необходимы две другие аминокислоты, а именно аргинин (Arg) и гистидин (His).
Следующими воплощениями являются те, где аминокислота представляет собой любую аминокислоту, такую как аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, треонин, цистеин, тирозин, глутамин, гистидин, лизин, аргинин, аспартат, аспарагин, глутамат, глутамин, глицин и серин.
Следующими воплощениями являются те, где аминокислота представляет собой любую эссенциальную или условно эссенциальную аминокислоту. Примеры эссенциальных или условно эссенциальных аминокислот приведены в таблице 2.
В следующем воплощении эссенциальные или условно эссенциальные аминокислоты выбраны из группы, состоящей из изолейцина, лейцина, лизина и пролина.
Способ снижения всасывания глюкозы и способ предупреждения, ингибирования или облегчения повышения глюкозы в плазме
Уровень глюкозы в плазме представляет собой количество глюкозы (сахара) в крови. Он также известен как уровень глюкозы в сыворотке крови. Количество глюкозы в крови выражают в миллимолях на литр (ммоль/л) или в мг/дл.
В норме уровни глюкозы в плазме у человека в течение суток остаются в узких пределах, примерно от 4 до 8 ммоль/л. Уровни глюкозы в плазме выше после еды и обычно самые низкие утром. Уровни глюкозы натощак в норме составляют примерно 70-110 мг/дл (3,9-6,1 ммоль/л), а через 2 часа после еды уровни в норме составляют примерно 80-140 мг/дл (4,4-7,8 ммоль/л). Уровень глюкозы в плазме >180 мг/дл (>10,0 ммоль/л) через 2 часа после еды обычно считают высоким значением глюкозы в плазме. Это также верно в случае значения глюкозы в плазме >140 мг/дл натощак.
Если у человека имеется, например, диабет, его уровень глюкозы в плазме иногда сдвигается за рамки этих пределов. Основным недостатком у всех пациентов с диабетом является пониженная способность инсулина индуцировать удаления молекул глюкозы (сахара) клетками организма из крови. Независимо от того, является ли эта сниженная активность инсулина следствием уменьшенного количества продуцируемого инсулина (например диабет типа I) или нечувствительности клеток к нормальному количеству инсулина, результат одинаковый, то есть слишком высокие уровни глюкозы в плазме. Это называется «гипергликемией», что означает «высокая концентрация глюкозы в крови». Обычно гипергликемия диагностируется, когда глюкоза в плазме составляет более 240 мг/дл (>13,4 ммоль/л).
Согласно изобретению раскрыт способ снижения всасывания глюкозы в плазме у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Этот способ включает введение позвоночному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания глюкозы.
Снижение всасывания глюкозы после введения AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей может составлять 5-50%, например 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50% от исходного значения глюкозы в плазме.
В следующем воплощении снижение всасывания составляет 20-40% от исходного значения глюкозы в плазме.
В следующем воплощении снижение составляет 30% от исходного значения глюкозы в плазме.
Кроме того, раскрыт способ предупреждения, ингибирования или облегчения состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу. Указанный способ включает введение позвоночному, включая млекопитающего и птицу, AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении указанного состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме.
В следующем воплощении состояние с высокой концентрацией глюкозы в плазме представляет собой гипергликемическое состояние.
Указанные способы, относящиеся к состояниям с высокой концентрацией глюкозы в плазме или к гипергликемическим состояниям, включают следующие воплощения, где AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси выбраны из группы, состоящей из альфа-кетоглутаровой кислоты (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и других солей AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллических солей AKG, таких как CaAKG, Ca(AKG)2 и NaAKG.
Кроме того, следующими воплощениями являются те, где позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнего животного, такого как собака или кошка.
Кроме того, следующими воплощениями являются те, где позвоночное животное представляет собой человека.
Кроме того, в следующих воплощениях указанные состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме являются следствием, например, акромегалии, синдрома Кушинга, гипертиреоза, рака поджелудочной железы, панкреатита, феохромоцитомы, недостаточного количества инсулина или избыточного приема пищи.
Кроме того, в следующих воплощениях указанные состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме являются следствием сахарного диабета типа I или типа II.
Применение AKG для сахарного диабета и для лечения недостаточности питания
Согласно изобретению раскрыто применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения состояния с высокой концентрацией глюкозы в плазме.
Примеры состояний с высокой концентрацией глюкозы в плазме и гипергликемических состояний приведены в предыдущем параграфе.
Следующие воплощения включают те, в которых гипергликемическое состояние представляет собой сахарный диабет типа I или II.
Согласно изобретению раскрыто применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения недостаточности питания.
В следующих воплощениях указанных применений указанная композиция представляет собой фармацевтическую композицию возможно с фармацевтически приемлемым носителем и/или добавками.
В следующих воплощениях композиция представляет собой пищу или пищевую добавку.
В следующих воплощениях пища или пищевая добавка представляет собой диетическую добавку и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка.
В следующих воплощениях AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси в изготовленной композиции находятся в терапевтически эффективном количестве.
В следующих воплощениях терапевтически эффективное количество составляет 0,01-0,2 г/кг массы тела на суточную дозу.
Введение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей
Согласно способам, раскрытым выше, AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси вводят позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу; грызуну, такому как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птице, такой как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственным животным, таким как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнему животному, такому как собака или кошка.
Введение можно осуществлять разными путями в зависимости от того, какой вид позвоночного подлежит лечению, от состояния позвоночного животного, нуждающегося в таких способах, и от конкретного показания к лечению.
В одном воплощении введение осуществляют в виде пищи или пищевой добавки, такой как диетическая добавка и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка. Следующие воплощения могут быть в форме суспензий или растворов, таких как напиток, описанный ниже.
Также лекарственные формы могут включать капсулы или таблетки, такие как жевательные или растворимые, например шипучие таблетки, а также порошок и другие сухие формы, известные специалисту в данной области, такие как пилюли, такие как микропилюли, гранулы и зерна.
Введение может происходить в форме парентерального, ректального или перорального питания или пищевой добавки, как показано выше.
Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом или жирные масла.
Пища и пищевая добавка могут также быть эмульгированы. Активный терапевтический ингредиент можно затем смешивать с эксципиентами, которые являются фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Подходящими эксципиентами являются, например, вода, солевой раствор, декстроза, глицерин, этанол или тому подобное и их комбинации. Кроме того, если желательно, композиция может содержать небольшие количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, pH-, буферные агенты, которые усиливают эффективность активного ингредиента.
Можно предложить различные формы парентеральной пищи или пищевых добавок, такие как твердая пища, жидкости или лиофильные или высушенные иным путем препараты. Они могут включать разбавители из различных буферов (например, Трис-HCl, ацетатный, фосфатный), для pH и ионной силы, добавки, такие как альбумин или желатин, для предотвращения абсорбции на поверхностях, детергенты (например, Твин 20, Твин 80, Pluronic F68, соли желчной кислоты), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленглицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия), консерванты (например, тимеросал, бензиловый спирт, парабены), объемные вещества или модификаторы тоничности (например, лактозу, маннит), ковалентное присоединение полимеров, таких как полиэтиленгликоль, к композиции, комплексообразование с ионами металлов или включение вещества внутрь или на поверхность гранулированных препаратов полимерных соединений, таких как полиакриловая кислота, полигликолевая кислота, гидрогели и т.д. или на липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, тени эритроцитов или сферопласты.
Напиток
В одном воплощении пищу или пищевую добавку вводят в форме напитка или его сухой композиции любым из способов по изобретению.
Напиток содержит эффективное количество AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей вместе с приемлемым для питания водорастворимым носителем, таким как минералы, витамины, углеводы, жир и белки. Примерами AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей являются альфа-кетоглуаровая кислота (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и другие соли AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллические соли AKG, такие как CaAKG, Са(AKG)2 и NaAKG.
Все эти компоненты поставляют в сухой форме, если напиток поставляют в сухой форме. Напиток, поставляемый в готовом к употреблению виде, дополнительно содержит воду. Готовый раствор напитка может также иметь регулируемую тоничность и кислотность, например как буферный раствор согласно общим предложениям в приведенном выше параграфе.
рН предпочтительно находится в интервале примерно 2-5 и, в частности, примерно 2-4, для предотвращения роста бактерий и грибов. Можно также использовать стерилизованный напиток с рН примерно 6-8.
Напиток может поставляться отдельно или в комбинации с одной или более терапевтически эффективными композициями.
Применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей
Согласно изобретению раскрыто применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения гипергликемических состояний, таких как диабет типа I и типа II, а также для лечения недостаточности питания.
Следующие воплощения изобретения включают применение, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию. Эта фармацевтическая композиция может быть вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или добавками, такими как разбавители, консерванты, солюбилизирующие агенты, эмульгирующие агенты, адъюванты и/или носители, полезные в способах и в применении, раскрытых в настоящем изобретении.
Кроме того, при использовании здесь, «фармацевтически приемлемые носители» хорошо известны специалистам в данной области техники и могут включать 0,01-0,05 М фосфатный буфер или 0,8%-ный солевой раствор, но не ограничены ими. Кроме того, такие фармацевтически приемлемые носители могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъекционные органические эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая солевую и буферную среды. Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом или жирные масла. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные агенты, антиоксиданты, хелатирующие агенты, инертные газы и тому подобное.
Следующие воплощения изобретения включают применение, где композиция представляет собой диетическую добавку и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка.
Такая изготовленная композиция, например фармацевтическая композиция, или пища, или пищевая добавка, содержит композицию по изобретению и может дополнительно содержать носитель и/или некоторое количество второго или дополнительного активного ингредиента, оказывающего влияние на любое гипергликемическое состояние, такое как диабет типа I и II, а также недостаточность питания.
Доза вводимой фармацевтической композиции
Согласно изобретению применение AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей для изготовления композиции по изобретению включает введение терапевтически эффективного количества позвоночному животному, такому как птица или млекопитающее, нуждающемуся в этом. Такое терапевтически эффективное количество составляет примерно 0,01-0,2 г/кг массы тела на суточную дозу.
AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси
Согласно изобретению включены AKG, производные или метаболиты AKG, аналоги AKG или их смеси. Примерами AKG, производных или метаболитов AKG, аналогов AKG или их смесей являются альфа-кетоглутаровая кислота (AKG), орнитин-AKG, аргинин-AKG, глутамин-AKG, глутамат-AKG, лейцин-AKG, хитозан-AKG и другие соли AKG с аминокислотами и производными аминокислот; моно- и диметаллические соли AKG, такие как CaAKG, Ca(AKG)2 и NaAKG.
Мишени для введения
Как может легко понять специалист в данной области техники, способы и фармацевтические композиции по настоящему изобретению особенно пригодны для введения любому позвоночному животному, нуждающемуся в этом, такому как птица, включая индейку, курицу или цыпленка и других бройлеров, но не ограничиваясь ими, и свободно передвигающиеся животные, или млекопитающие, включая домашних животных, таких как представители кошачьих или псовых, но не ограничиваясь ими, сельскохозяйственных животных, таких как представители коров, лошадей, коз, овец и свиней, но не ограничиваясь ими, диких животных, либо в природе, либо в зоологическом саду, подопытных животных, таких как мыши, крысы, кролики, козы, овцы, свиньи, собаки, кошки и т.д., то есть для ветеринарного применения.
Люди также включены как мишени для введения в лечении любых высоких уровней глюкозы в плазме или гипергликемического состояния, такого как диабет типа I и типа II, а также любого состояния, ассоциированного с недостаточностью питания, после, например, почечной недостаточности, диабета типа I и типа II.
Кроме того, мишенями для введения могут быть также любые позвоночные животные, такие как упомянутые выше, нуждающиеся в повышении доступности и утилизации аминокислот, например эссенциальных аминокислот или условно эссенциальных аминокислот, в частности изолейцина, лейцина, лизина и пролина. Человек может быть также пациентом, нуждающимся в лечении недостаточности питания или в повышении доступности и утилизации аминокислот вследствие, например, почечной недостаточности, хирургических вмешательств, например панкреоэктомии или трансплантации, гериатрических состояний, сахарного диабета, занятий спортом, возраста (дети и пожилые люди), беременности, нервной анорексии, нервной булимии, расстройства питания Бинга, компульсивного переедания, расстройств питания, нарушений обмена веществ или других неспецифических расстройств питания (EDNOS), пролежней, отсутствия у позвоночного животного аппетита или вследствие изнурительной болезни.
Ссылки
(Все ссылки, цитируемые здесь, включены в данное описание посредством ссылки в полном объеме)
1. Windmueller, H. G., & Spaeth, A. E. (1975) Intestinal metabolism of glutamine and glutamate from the lumen as compared to glutamine from blood, Arch. Biochem. Biophys. 171:662-672.
2. Stoll В., Bun-in, D. G., Henry, J, Hung, Y, Jahoor, F, & Reeds, P. J. (1999) Substrate oxidation by the portal drained viscera of fed piglets. Am. J. Physiol. 277:E168-E175.
3. Matthews, D. E., Marano, M. A., & Campbell, R. G. (1993) Splanchnic bed utilization of glutamine and glutamic acid in humans. Am. J. Physiol. 264:E848-E854.
4. Madej, M., Lundh, Т., & Lindberg J. E. (1999) Activities of enzymes involved in glutamine metabolism in connection with energy production in the gastrointestinal tract epithelium of newborn, suckling and weaned piglets. Biol. Neonate 75:250-258.
5. Suryawan, A., Hawes, J. W., Hards, R.A., Shimomura, Y., Jenkins, A. E., & Hutsun, S. M. (1998) A molecular model of human branched-chain amino acid metabolism. Am. J. Clin. Nutr. 68:72-81.
6. Lambert, В. D., Stoll, В., Niinikoski, H., Pierzynowski, S., & Bun-in, D.G. (2002) Net portal absorption of enterally fed alpha-ketoglutarate is limited in young pigs. J. Nutr. 132:3383-3386.
7. Kristensen, N. В., Jungvid, H., Femandez, J. A., & Pierzynowski, S. G. (2002) Absorption and metabolism of a-ketoglutarate in growing pigs. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 86:239-245.
8. Bergmeyer, H. U., & Bemt, E. (1974) 2-oxoglutarate. UV spectrophotometric determination. In: Methods of enzymatic analysis, 2nd Ed. (Bergmeyer, H. U., ed.). Academic Press, New York, NY.
9. Pajor, A. M. (1999) Sodium-coupled transporters for krebs cycle intermediates. Annu. Rev. Physiol. 61:663-682.
10. Murphy, J. M., Murch, J. M., and Ball, R. O. (1996) Proline is synthesized from glutamate during intragastric infusion but not during intravenous infusion in neonatal piglets. J. Nutr. 126:878-886.
ПРИМЕРЫ
Ниже изобретение проиллюстрировано рядом неограничивающих примеров.
Хотя изобретение описано в отношении конкретных раскрытых воплощений, специалист в данной области техники может предвидеть другие воплощения, варианты или комбинации, которые конкретно не упомянуты, но, тем не менее, входят в объем прилагаемой формулы изобретения.
Раздел материалы и методы для Примеров 1-2
Содержание животных
Содержание и уход за животными соответствовали руководству Министерства сельского хозяйства США.
Дизайн исследования
Поросят-самок (n=9) приобретали в Texas Department of Criminal Justice, Huntsville, TX.
Поросят (возраста 14 суток) привозили в Children's Nutrition Research Center и в течение 7-суточного периода адаптации содержали на диете из жидкого заменителя молока (Litter Life, Merrick, Middleton, WI) с нормой 50 г/(кг·сут).
Состав заменителя молока (на кг сухого вещества) был 500 г лактозы, 100 г жира и 250 г белка.
Через 7 суток в течение ночи поросят оставляли без пищи и готовили их к операции, как описано ранее (2).
Описывая кратко, под изофлурановой анестезией в асептических условиях поросятам имплантировали полиэтиленовый катетер (наружный диаметр 1,27 мм, Becton Dickinson, Sparks, MD) в общую воротную вену и силастиковые катетеры (наружный диаметр 1,78 мм) в яремную наружную вену и сонную артерию.
Ультразвуковой датчик потока (внутренний диаметр от 8 до 10 мм, Transonic, Ifhaca, NY) помещали вокруг воротной вены.
Силиконовый катетер (наружный диаметр 2,17 мм, Baxter Healthcare, McGaw Park, IL) имплантировали в просвет двенадцатиперстной кишки. Катетеры наполняли стерильным физиологическим раствором, содержащим гепарин (2,5×104 Ед/л), и выводили наружу либо на левом боку (сосуды воротного и дуоденального катетера, датчика потока), либо между лопатками (яремный катетер и катетер сонной артерии).
Непосредственно перед операцией животные получали внутримышечную инъекцию антибиотика (20 мг/кг энрофлоксацина, Bayer, Shawnee Mission, KS) и внутримышечную инъекцию анальгетика (0,1 мг/мг буторфенола тартрата. Fort Dodge Labs, Fort Dodge, IA).
Перед возобновлением энтерального питания после операции поросят держали на полностью парентеральном питании в течение 24 ч со скоростью 5 мл·кг-1·ч-1. Поросятам давали 7 суток на восстановление после операции. У всех поросят поглощение пищи и скорость прибавления массы вернулись к дооперационным уровням.
Приготовление образцов
Образцы крови немедленно помещали на лед и центрифугировали.
Плазму собирали, немедленно замораживали в жидком N2 и хранили при -80°С до анализа.
Аминокислотный анализ
Для аминокислотного анализа плазмы 0,2 мл аликвоту плазмы смешивали с равным объемом водного раствора метионинсульфона (4 ммоль/л) и центрифугировали при 10000×g в течение 120 мин через 10 кДа отсекающий фильтр.
Аликвоту фильтрата величиной 50 мкл сушили и аминокислоты анализировали посредством ВЭЖХ на обращенной фазе их фенилизотиоцианатных производных (Pico Tag, Waters, Wobum, MA).
AKG в плазме определяли способом Bergmeyer и Bemt (8) с незначительными модификациями.
Описывая кратко, анализ проводили в 0,5 мл рабочего раствора, состоящего из 100 ммоль/л фосфатного буфера (рН 7,6), 4 ммоль/л хлорида аммония и 50 мкмоль/л NADH.
К рабочему раствору добавляли соответствующее количество плазмы, содержащей 1-10 нмоль AKG.
Показание исходного поглощения получали при 340 нм.
После записи исходного поглощения в каждую пробирку добавляли ~6 единиц (в объеме 10 мкл) бычьей GDH (G2501; Sigma-Aldrich, St. Louis, МО).
После 10-минутной инкубации второе показание поглощения снимали при 340 нм.
Количество AKG в образце прямо пропорционально уменьшению поглощения между первым и вторым показанием.
Концентрацию AKG вычисляли путем использования стандартной кривой.
Определение аммиака в плазме
Аммиак в плазме определяли, используя набор для спектрофотометрического анализа (171-С, Sigma-Aldrich, St. Louis, МО).
Определение глюкозы в плазме
Глюкозу в плазме определяли, используя набор для спектрофотометрического анализа (315-100; Sigma-Aldrich, St. Louis, МО).
Определение бикарбоната в крови
Для оценки обогащения крови бикарбонатом аликвоту цельной крови (1,0 мл) помещали в 10 мл Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) и добавляли 0,5 мл перхлорной кислоты (10% мас./мас.).
Комнатный воздух (10 мл), профильтрованный через натровую известь (Sodasorb; Grace Container Products, Lexington, MA), инъецировали в Vacutainer, отбирали в газонепроницаемый шприц и переносили во второй Vacutainer.
Изотопное обогащение диоксида углерода в образце газа измеряли на непрерывном поточном масс-спектрометре для определения соотношения изотопов (ANCA; Europa Instruments, Crewe, U.K.).
Определение кетоизокапроновой кислоты в плазме
Кетоизокапроновую кислоту плазмы (KIC) выделяли посредством катионообменной хроматографии (смола AG-50V, Bio-Rad).
Элюенты обрабатывали гидроксидом натрия (100 мкл; 10 н.) и гидроксиламина HCl (200 мкл; 0,36 М) и нагревали (60°С; 30 мин). После охлаждения pH образцов доводили до значения <2.
Кетокислоты экстрагировали в 5 мл этилацетата и сушили в атмосфере азота при комнатной температуре.
Получение производных KIC осуществляли путем добавления 50 мкл смеси N-метил-N-трет-бутил-диметилсилил-трифторацетамид +1% трет-бутил-диметилхлорсилана.
Изотопное обогащение KIC определяли посредством El GC-MS (газовой хроматографии - масс-спектрометрии с ионизацией электронным ударом (GC-масс-спектрометр Hewlett Packard 5970 с Hewlett Packard 5890 Series II GC) путем мониторинга ионов при 316 m/z и 317 m/z.
Определение изотопного обогащения мочевины плазмы
Изотопные обогащения мочевины плазмы определяли посредством El GC-MC анализа. Белки осаждали из 50 мкл плазмы при помощи 200 мкл ледяного ацетона.
После встряхивания белок отделяли центрифугированием, и супернатант отбирали и сушили в атмосфере азота.
К высушенному супернатанту добавляли 250 мкл бис(диметилацеталь) малонового альдегида в разведении 1:20 и концентрированную HCl (30 мас.%), образец инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выпаривали до сухости (Speedvac, Savant Instruments, Forma Scientific, Marietta, OH).
Производные мочевины получали при помощи 50 мкл смеси N-метил-N-трет-бутил-диметилсилил-трифторацетамида +1% трет-бутил-диметилхлорсилана, и изотопное обогащение в плазме определяли, используя El GS-MS анализ путем мониторинга ионов с m/z 153-155.
Вычисления
Чистый остаток метаболитов в воротной вене [мкмоль/(кг·ч)] вычисляли следующим образом:
где Conc. представляет собой концентрацию в крови (мкмоль/л), PORT и ART относятся к крови воротной вены и артериальной крови, и PBF представляет собой кровоток воротной вены [л/(кг·ч)].
Поток лейцина в целом организме [Q; мкмоль/(кг·ч)] вычисляли следующим образом:
где R представляет собой скорость инфузии меченого атома [мкмоль/(кг·ч)] и
IEinfusate и IEplasma представляют собой изотопные обогащения (выраженные в мол. %) инфузированного меченого атома и KIC плазмы соответственно.
Продуцирование CO2 в организме вычисляли следующим образом:
где IEinfusate представляет собой обогащение Н13СО3 - в инфузате (избыточный мольный процент), IEarterial bicarbonate представляет собой обогащение в артериальной крови (избыточный мольный процент) и скорость инфузии меченого атома [мкмоль/(кг·ч)] во время внутривенной инфузии бикарбоната, которую продолжали в каждый период обработки. Все уравнение делили на 0,82 для коррекции возмещения инфузированного меченого углерода в бикарбонате.
Окисление лейцина в целом организме [мкмоль/(кг·ч)] вычисляли следующим образом:
где представляет собой изотопное обогащение бикарбоната во время инфузии 1-С13-лейцина и IELEU представляет собой изотопное обогащение 1-C13-KIC во время инфузии 1-С13-лейцина.
Неокислительное удаление лейцина в целом организме (NOLD) является оценкой включения лейцина в мышцы. NOLD [мкмоль/(кг·ч)] вычисляли с помощью следующего уравнения:
Скорость появления лейцина в целом организме (Ra) [мкмоль/(кг·ч)] является оценкой белкового катаболизма, и ее вычисляли как:
Поток мочевины в целом организме вычисляли следующим образом:
где IE представляет собой обогащение инфузата, PE представляет собой обогащение плазмы в стабильном состоянии во время инфузии мочевины и IR представляет собой скорость инфузии.
Статистический анализ
Для всех статистических критериев считали, что значение р=0,05 представляет статистическую значимость.
В Примере 1 влияние AKG на кинетику, появление в артериях, в воротной вене и чистое появление в воротной вене отдельных аминокислот, AKG, глюкозы, аммиака и лейцина анализировали, используя метод общей линейной модели (Minitab. Inc., State College, PA). Эта модель включала в себя эффекты добавления AKG и свинью. Свинью включали как случайную переменную. Среднее по условиям испытаний рассчитывали на компьютере, используя функцию LSMEANS. Односторонний t-критерий Стьюдента использовали для проверки того, был ли чистый остаток AKG в воротной вене значимо выше нуля во время контрольных обработок.
Пример 1 - Измерения AKG, глюкозы, аммиака в плазме, кровотока и потока мочевины в целом организме
Цель
Целью данного примера является оценка влияния инфузии AKG на AKG, глюкозу, аммиак в плазме, кровоток и поток мочевины в целом организме.
Опыты на животных
Поросят лишали пищи на 15 ч перед началом эксперимента.
В сутки эксперимента, в момент времени 1 ч, с первичной дозой (7,75 мл/кг; 25%-ный мас./мас. водный раствор; перорально) непрерывную дуоденальную инфузию заменителя молока [Litter Life, Merrick, Middleton, WI; 7,75 мл/(кг·ч)] готовили в виде 25%-ного (мас./мас.) водного раствора, который обеспечивал ~920 кДж и 12,5 г белка/(кг·сут).
Либо физиологический раствор (контроль; 930 ммоль/л NaCl), либо натрий-AKG (Na-AKG), 930 ммоль/л, от Sigma-Aldrich, St. Louis, МО растворяли в заменителе молока.
Уровень AKG выбирали на основании предыдущих данных (6) из лаборатории, когда для наблюдения обнаруживаемого остатка AKG в воротной вене требовалось поступление более 2,5% сухого вещества пищи.
Поросята также получали внутривенную (200 мкмоль/кг) непрерывную 6-часовую инфузию 15N2-мочевины [20 мкмоль/(кг·ч)] (98%; Cambridge Isotope Laboratories).
В момент времени 0 ч начинали с первичной дозой (15 мкмоль/кг) непрерывную 2-часовую инфузию NaH13CO2 (15 мкмоль/(кг·ч); 99%; Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA).
Артериальные образцы получали через 0, 90, 105 и 120 минут после начала инфузии NaH13CO2 для определения продуцирования СО2 в целом организме.
В момент времени 2 ч инфузию NaH13CO2 останавливали и начинали с первичной дозой (40 мкмоль/кг) непрерывную 4-часовую инфузию 1-13C-лейцина (40 мкмоль/(кг·ч); 99%; Cambridge Isotope Laboratories).
Артериальные образцы и образцы из воротной вены получали в момент времени 4, 5 и 6 ч для определения кинетики лейцина и мочевины, а также массового остатка аммиака, AKG, глюкозы и аминокислот.
Все свиньи получали обработку как контролем, так и AKG по полностью рандомизированной схеме с промежутками по меньшей мере 24 ч между периодами обработки.
Результаты
AKG, глюкоза, аммиак в плазме, кровоток и поток мочевины в целом организме представлены в таблице 1.
Таблица 1. Влияние инфузии AKG на концентрацию метаболитов, чистый остаток в воротной вене и кинетику 1-13С-лейцина и 15N2-мочевины в целом организме. |
|||
AKG1 (% сухого вещества пищи) | |||
0 | 3,75 | Р | |
Скорость инфузии AKG мкмоль/(кг·ч) | 0 | 930 | - |
Кровоток в воротной вене, л/(кг·ч) | 3,21±0,282 | 3,36±0,27 | 0,34 |
Артериальная AKG, мкмоль/л | 13,8±1,7 | 27,4±3,6 | <0,01 |
AKG в воротной вене, мкмоль/л | 22,0±1,4 | 64,6±5,9 | <0,001 |
Чистый остаток AKG в воротной вене, мкмоль/(кг·ч) | 19,7±2,8 | 95,2±12 | <0,001 |
Чистый остаток AKG воротной вены, % от инфузированной | - | 10,23±0,57 | - |
Чистый остаток глюкозы в воротной вене, мкмоль/(кг·ч) | 303,1±61 | 203,9±69 | <0,05 |
Чистый остаток аммиака в воротной вене, мкмоль/(кг·ч) | 520,1±66 | 561,1±53 | 0,91 |
Поток мочевины в целом организме, мкмоль/(кг·ч) | 398,3±35 | 377,8±39 | 0,56 |
1AKG, α-кетоглутарат; 2SEM (среднеквадратичная погрешность) |
Инфузия AKG [930 мкмоль/(кг·ч)] повышала (Р<0,01) концентрацию AKG в артериях и воротной вене и чистый остаток AKG в воротной вене. Даже когда AKG не инфузировали в двенадцатиперстную кишку, чистое всасывание AKG в воротной вене [19,7±2,8 мкмоль/(кг·ч)] было значимо выше 0. Однако чистое всасывание AKG в воротной вене было повышено (Р<0,001) при обработке AKG по сравнению с контролем. Чистый остаток AKG в воротной вене составлял 95 мкмоль/(кг·ч), что составляет только 10,23% от инфузированного количества.
Чистый остаток в воротной вене 10,23% в действительности представляет собой некоторую переоценку всасывания инфузированной AKG, поскольку, когда инфузировали только физиологический раствор, происходило статистически значимое всасывание AKG. Если делать поправку на всасывание AKG из контрольной пищи, доля инфузированной AKG, появляющейся в дренаже воротной вены, снижается до 8,12%.
Интересно, что чистый остаток глюкозы в воротной вене был понижен (Р<0,05) при обработке AKG. Обработка AKG не оказывала влияния на кровоток в воротной вене, чистый остаток аммиака в воротной вене и поток мочевины в целом организме.
Концентрации пролина как в артериях, так и в воротной вене были повышены (Р<0,05), а лейцин в воротной вене имел тенденцию (Р<0,01) к повышению при обработке AKG (данные не представлены). Массовый остаток аминокислот в воротной вене представлен в таблице 2. Обработка AKG повышала (Р<0,05) массовый остаток лейцина, лизина и пролина в воротной вене и имела тенденцию к повышению массового остатка изолейцина (Р<0,10).
Таблица 2. Чистые остатки аминокислот в воротной вене у свиней, получающих дуоденальную инфузию 0 или 930 мкмоль/(кг·ч) AKG (n=5). | ||||
Аминокислота | Контроль | AKG1 | ||
Остаток в воротной вене | Остаток в воротной вене | |||
мкмоль/(кг·ч) | % поступления | мкмоль/(кг·ч) | % поступления | |
Эссенциальные аминокислоты | ||||
Изолейцин | 164,5±26 | 100,1 | 230,2б±28 | 140,0 |
Лейцин | 294,9±44 | 76,3 | 438,6а±50 | 113,4 |
Фенилаланин | 80,4±11 | 83,3 | 95,2±11 | 98,7 |
Валин | 218,5±33 | 85,2 | 279,3±32 | 108,9 |
Гистидин | 27,7±11 | 43,1 | 45,9±3,8 | 71,4 |
Треонин | 185,0±40 | 66,4 | 210,9±18 | 75,7 |
Лизин | 237,7±35 | 72,3 | 324,5а±37 | 98,8 |
Триптофан | 38,6±6,4 | - | 47,2±4,3 | - |
Условно эссенциальные аминокислоты | ||||
Аргинин | 95,2±24 | 85,8 | 109,0±19 | 98,3 |
Пролин | 216,4±25 | 69,9 | 354,5а±32 | 114,5 |
Тирозин | 85,7±12 | 100,6 | 115,8±17 | 135,9 |
Неэссенциальные аминокислоты | ||||
Аланин | 539,6±61 | 182,9 | 557,8±48 | 189,0 |
Аспартат | 28,2±4,6 | 9,2 | 29,7±6,0 | 9,6 |
Аспарагин | 169,9±23 | - | 185,6±18 | - |
Глутамат | 64,2±23 | 14,9 | 80,1±17 | 18,6 |
Глутамин | 17,2±12 | - | 25,5±45 | - |
Глицин | 167,0±27 | 109,4 | 177,2±20 | 116,0 |
Серин | 213,3±89 | 94,4 | 244,7±64 | 108,3 |
а Отличается от контроля (Р≤0,05); б Отличается от контроля (Р<0,10) | ||||
1 AKG, α-кетоглутарат; 2 Среднее ±SEM |
Кинетика лейцина в целом организме показана на чертеже. Обработка AKG не оказывала влияния на поток в целом организме, NOLD, Ra и окисление.
Пример 2 - Измерение среднего исчезновения AKG в просвете
Цель
Целью данного примера является оценка среднего исчезновения инфузированного болюса AKG в просвете.
Опыты на животных
Свиньям (n=7) осуществляли дуоденальную болюсную инфузию (7,75 мл/кг; 25%-ный (мас./мас.) водный раствор) жидкого заменителя молока (Litter Life, Merrick), содержащего 25 мг/мл натрий-AKG (1040 мкмоль/кг BW).
Через 1 ч свиней умерщвляли.
Тонкий кишечник осторожно зажимали в проксимальной части двенадцатиперстной кишки и дистальной части подвздошной кишки, извлекали и промывали струей 2×50 мл физиологического раствора, чтобы промыть кишечник.
Смывы собирали, объединяли, и аликвоту 15 мл мгновенно замораживали в жидком N2 и хранили при -80°С для последующего анализа AKG.
Результаты
Инфузировали AKG болюсом 1040 мкмоль/кг. Среднее исчезновение в просвете составляло 663±38 мкмоль/кг за один час. Это значение представляет 63,8 из 1040 мкмоль/кг инфузированной AKG.
Обсуждение и общее заключение из эксперимента 1 и 2
В Примере 1 AKG непрерывно инфузировали в двенадцатиперстную кишку, и только 10% инфузированной AKG появилось в дренаже воротной вены.
Наблюдение, что только 10% инфузированной AKG появилось в плазме воротной вены, увеличивает вероятность некоторых вариантов судьбы AKG в просвете. Одним из возможных объяснений небольшого появления AKG в воротной вене является то, что транспорт AKG в просвете ограничен. Натрий/дикарбоксилатные со-транспортеры, способные транспортировать AKG, существуют на мембранах кисточковой каемки свиньи (9), поэтому кажется маловероятным, что AKG не будет захвачена энтероцитами. Чтобы проверить это, авторы изобретения инфузировали один дуоденальный болюс 1040 мкмоль/кг и обнаружили, что более 660 мкмоль/кг исчезает из тонкого кишечника поросят за 1 ч (Пример 2). Таким образом, примерно 64% болюса AKG исчезло из просвета двенадцатиперстной кишки только за 1 час.
Инфузия AKG не оказывала воздействия на чистое исчезновение глутамата и глутамина в воротной вене, как наблюдали ранее (6). Если поглощенная AKG превращалась в глутамат, она должна была либо высвобождаться в кровь воротной вены, либо превращаться в другие аминокислоты.
Можно было бы, однако, ожидать, что высвобождение глутамата и глутамина не будет повышаться посредством AKG, даже если происходит существенное превращение в эти аминокислоты, учитывая, что очень мало пищевого глутамата или глутамина высвобождается PDV (portal drain viscera, внутренней частью дренированной воротной вены) в условиях нормального питания (ссылки 1, 2). Показано (10), что пролин может синтезироваться из кишечного глутамата тканью кишечника. Учитывая, что повышение чистого остатка пролина в воротной вене составляло 138,1 мкмоль/(кг·ч) у свиней, обработанных AKG, и что более 800 мкмоль/(кг·ч) AKG не было учтено в остатке в воротной вене, возможно, что повышение чистого остатка пролина в воротной вене может быть полностью результатом превращения из AKG. Однако такое значительное превращение AKG в пролин в энтероците должно было привести к снижению остатка аммиака в воротной вене, но остаток аммиака в воротной вене оставался неизменным. Отсутствие эффекта в отношении остатка аммиака в воротной вене было также отражено в похожих скоростях синтеза мочевины в двух группах.
Трансаминаза разветвленных аминокислот (ВСАА) катализирует взаимодействие между AKG и разветвленными аминокислотами (лейцином, изолейцином и валином). ВСАА трансаминируется, образуя глутамат из AKG и соответствующую кетокислоту из каждой ВСАА. Дополнительная AKG может привести к снижению чистого высвобождения ВСАА из PDV посредством стимуляции трансаминирования ВСАА с образованием глутамата. Однако высвобождение лейцина в воротной вене было повышено посредством AKG, хотя это не оказывало воздействия на кинетику лейцина в целом организме. Чистый остаток лизина в воротной вене также повышался посредством AKG. В связи с тем, что чистый остаток многих аминокислот в воротной вене составлял около 100% для многих аминокислот при обработке AKG, неясно, экономила ли AKG аминокислоты или повышала высвобождение аминокислот вследствие протеолиза во внутренней части дренированной воротной вены.
Кроме того, вероятной судьбой AKG внутри энтероцита является окисление через цикл трикарбоновых кислот (ТСА). Если действительно весь углерод, инфузированный в виде AKG, окислялся до СО2, следовало бы ожидать повышения выхода CO2 из PDV, тогда как продуцирование CO2 в целом организме при инфузии AKG не повышается. Интересно, что чистый остаток глюкозы в воротной вене снижался при обработке AKG.
В связи с тем, что значительные количества AKG исчезали из просвета тонкого кишечника, но это не может объясняться дренажом воротной вены ни в отношении AKG, ни в отношении чистого остатка аминокислотных продуктов метаболизма AKG, судьба AKG при энтеральном питании остается неясной. Однако, когда AKG инфузировали в двенадцатиперстную кишку, только 10% подачи в просвет появлялось в дренаже воротной вены, хотя этого количества AKG было достаточно для повышения остатка в воротной вене и концентрации этого соединения в кровообращении. Таким образом, несмотря на неопределенность в отношении точной метаболической судьбы AKG в просвете, эти результаты указывают на то, что доступность пищевой AKG из кишечника ограничена.
Полученное в результате повышение AKG в кровообращении не оказывало эффекта в отношении чистого появления в воротной вене глутамата, глутамина, аммиака, ВСАА.
Кроме того, повышенная системная AKG не оказывала эффекта на кинетику лейцина в PDV или в целом организме или на поток мочевины. Эти результаты согласуются с предыдущими данными, когда AKG доставляли внутрижелудочно.
Пример 3 - Сравнительное влияние Na-AKG и хитозан-AKG, введенных энтерально, на ресорбцию аминокислот и кетокислот в энтероцитах и плазме крови и их метаболизм
Цель
Целью данного примера является сравнение влияния Na-AKG (или Na-соли AKG) и хитозан-AKG, введенных энтерально, на ресорбцию аминокислот и кетокислот в энтероцитах и плазме крови и их метаболизм. Также измеряли влияние Na-AKG и хитозан-AKG на превращение кетокислот в аминокислоты путем мониторинга уровней аминокислот в плазме крови. Это исследование является проверкой гипотезы от том, что AKG влияет на превращение кетокислот в аминокислоты в кишечнике и улучшает синтез белка.
Опыты на животных
В данном эксперименте использовали всего три свиньи; эти свиньи имели массу тела примерно 20 кг. Свиней разделяли по клетям и кормили стандартной пищей в течение 4-5 суток для адаптации к новым приспособлениям. Затем свиньям хирургическим путем имплантировали катетеры и кишечные канюли и давали 3-7 суток на восстановление.
Используемые хирургические процедуры представляли собой процедуры, обычно используемые в данной области техники и известные специалистам в данной области техники.
После операции в данном случае обеспечивали 3-суточный восстановительный период, и свиней кормили один раз в сутки (в момент времени 10.00) стандартным кормом (3% от массы тела). После восстановительного периода измеряли уровень аминокислот в плазме крови в условиях введения Na-AKG (см. эксперимент (2)), введения хитозан-AKG (эксперимент (3)) и без введения AKG (эксперимент (1); контрольный эксперимент), дополнительные подробности которых приведены ниже.
Условия введения AKG.
Эксперимент (1).
Кетокислоты или аминокислоты (Амины) (суммарный объем 50 мл) инфузировали интрадуоденально (и.д.) в дозе *«эквивалента утреннего питания» в течение 1 часа.
10 порций давали за 1 ч (50 мл дозы +50 мл физиологического раствора).
Этот эксперимент представлял собой контрольный эксперимент
(*«эквивалент утреннего питания» означает, что животные получали примерно такое же количество аминокислот, какое обычно присутствует в корме, соответствующем утреннему питанию).
Отбирали образцы крови (на исходном** уровне, 0 ч) и через 1, 2, 4 часа.
(**Исходный уровень определяют как образец в момент времени 0 до инфузии аминокислот/кетокислот.)
Образцы крови (5 мл цельной крови для аминокислотного анализа из артерии, воротной, печеночной вены) собирали в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТА) с апротинином для остановки коагуляции и протеиназной активности.
(Обработка может включать использование 5 капель ЭДТА+тразилол, центрифугирование и замораживание плазмы при -20°С.)
Эксперимент (2).
Кетокислоты или аминокислоты (Амины), смешанные с Na-AKG (в суммарном объеме 50 мл), инфузировали интрадуоденально (и.д.) в дозе *«эквивалента утреннего питания» в течение 1 часа (10 порций давали за 1 ч, 50 мл дозы, возможно с физиологическим раствором).
Отбирали образцы крови (на исходном уровне, 0 ч) и через 1, 2, 4 часа.
Образцы крови (5 мл цельной крови для аминокислотного анализа из артерии, воротной, печеночной вены) собирали в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТА) с апротинином для остановки коагуляции и протеиназной активности.
Эксперимент (3).
Кетокислоты или аминокислоты (Амины), смешанные с хитозан-AKG (в суммарном объеме 50 мл), инфузировали интрадуоденально (и.д.) в дозе *«эквивалента утреннего питания» в течение 1 часа (10 порций давали за 1 ч, 50 мл дозы, возможно с физиологическим раствором).
Отбирали образцы крови (на исходном уровне, 0 ч) и через 1, 2, 4 часа.
Образцы крови (5 мл цельной крови для аминокислотного анализа из артерии, воротной, печеночной вены) собирали в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТА) с апротинином для остановки коагуляции и протеиназной активности.
Результаты
В приведенной ниже таблице 3 показаны результаты данного исследования.
Таблица 3. Инкрементное повышение свободных аминокислот в крови после введения аминокислот | ||||
Время (ч) | ΔI (ммоль/л) | ΔII (ммоль/л) | ΔI (ммоль/л) | ΔII (ммоль/л) |
Артерия | Артерия | Печеночная | Печеночная | |
вена | вена | |||
1 | -0,5a | 0,65в | 0,43А | 0,23А |
1,5 | 0,04б | 1,1г | 1,6Б | 1,85БВ |
2,5 | -0,48а | 1,69г | 1,59Б | 1,94В |
I представляет собой соль Na-AKG
II представляет собой соль хитозан-AKG
Δ-инкремент во времени = (аминокислоты в Δ-время 0 - уровень аминокислот через 1, 1,5 и 2,5 ч)
Различающиеся маленькие или заглавные буквы, приведеные с результатами, описывают статистические различия при р<0,05.
Обсуждение и общие заключения к Примеру 3
Этот пример показывает, что соль хитозан-AKG улучшает всасывание эссенциальных аминокислот. Это улучшение больше, чем достигнутое с использованием Na-AKG. Это наблюдение является важным и существенным для лучшей утилизации пищевых аминокислот для улучшения всасывания аминокислот в нарушенной ткани кишечника, обнаруживаемой, например, у пациентов-диабетиков или пожилых людей.
ПРИМЕРЫ ПИЩЕВОЙ (ДИЕТИЧЕСКОЙ) ДОБАВКИ И/ИЛИ КОМПОНЕНТА
AKG, моно- и диметаллические соли AKG или хитозан-AKG могут быть использованы в качестве активного агента.
Напиток
Состав напитка (на 1000 литров):
Активный агент | 0,4% |
Подсластитель | 0,225% |
Лимонная кислота | 0,5% |
Ванильный ароматизатор | 0,01% |
Аскорбиновая кислота | 0,05% |
Двуокись углерода | 2,0% |
Вода | до 100% |
Напиток готовят с использованием стандартного способа. Ингредиенты, за исключением лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты и двуокиси углерода, смешивают в подходящем резервуаре, снабженном механической мешалкой. Затем добавляют лимонную кислоту и аскорбиновую кислоту и тщательно перемешивают в течение 15-20 мин. Добавляют оставшуюся воду. Полученную смесь насыщают двуокисью углерода и разливают в подходящие контейнеры.
Корм для домашних животных
Состав корма:
Активный агент | 0,4% |
Желатин | 4,8% |
Пшеничные отруби | 5,7% |
Витамины и минералы | 7,7% |
Кукурузный крахмал | 25,4% |
Сухое молоко | 11,6% |
Казеин | 25,7% |
Дрожжи | 8,7% |
Говяжий жир | 9% |
Подсолнечное масло | 1% |
Указанную композицию готовят простым смешиванием указанных компонентов в соответствии с традиционными технологиями и фасуют в стандартные упаковки весом по 0,25, 0,5 и 1 кг.
Claims (19)
1. Способ улучшения всасывания аминокислот у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, при котором позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, вводят AKG (альфа-кетоглутаровую кислоту), моно- и диметаллические соли AKG, хитозан-AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания аминокислот.
2. Способ по п.1, где моно- и диметаллические соли AKG выбраны из группы, состоящей из CaAKG, Са(AKG)2 и NaAKG.
3. Способ по п.1, где позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнее животное, такое как собака или кошка.
4. Способ по п.1, где позвоночное животное представляет собой человека.
5. Способ по любому из пп.1-4, где аминокислота представляет собой любую эссенциальную аминокислоту.
6. Способ по п.5, где эссенциальная аминокислота представляет собой изолейцин, лейцин, лизин и пролин.
7. Способ снижения всасывания глюкозы плазмы у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, при котором позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, вводят AKG, моно- и диметаллические соли AKG, хитозан-AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении всасывания глюкозы.
8. Способ предупреждения, ингибирования или облегчения состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме у позвоночного животного, включая млекопитающего и птицу, при котором позвоночному животному, включая млекопитающего и птицу, вводят AKG, моно- и диметаллические соли AKG, хитозан-AKG или их смеси в количестве и/или с частотой, достаточными для обеспечения желаемого эффекта в отношении указанного состояния.
9. Способ по любому из пп.7 и 8, где моно- и диметаллические соли AKG выбраны из группы, состоящей из CaAKG, Са(AKG)2 и NaAKG.
10. Способ по любому из пп.7 и 8, где позвоночное животное представляет собой грызуна, такого как мышь, крыса, морская свинка или кролик; птицу, такую как индейка, курица, цыпленок или другие бройлеры; сельскохозяйственных животных, таких как корова, лошадь, свинья, поросенок или другие свободно передвигающиеся сельскохозяйственные животные; или домашнего питомца, такого как собака или кошка.
11. Способ по любому из пп.7 и 8, где позвоночное животное представляет собой человека.
12. Способ по п.8, где состояние с высоким уровнем глюкозы в плазме представляет собой сахарный диабет типа I или типа II.
13. Применение AKG, моно- и диметаллических солей AKG, хитозан-AKG или их смесей, в терапевтически эффективном количестве для изготовления композиции для предупреждения, облегчения или лечения состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме.
14. Применение по п.13, где состояние с высоким уровнем глюкозы в плазме представляет собой сахарный диабет типа I или типа II.
15. Применение AKG, моно- и диметаллических солей AKG, хитозан-AKG или их смесей в терапевтически эффективном количестве для изготовления композиции для улучшения всасывания, измененного всасывания, ухудшенного всасывания и нарушенного всасывания аминокислот и/или пептидов.
16. Применение по любому из пп.13 и 15, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию возможно с фармацевтически приемлемым носителем и/или добавками.
17. Применение по любому из пп.13 и 15, где композиция представляет собой пищу или пищевую добавку.
18. Применение по п.17, где пища или пищевая добавка представляет собой диетическую добавку и/или компонент в форме твердой пищи и/или напитка.
19. Применение по любому из пп.13 и 15, где терапевтически эффективное количество составляет 0,01-0,2 г/кг массы тела на суточную дозу.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE0301947-8 | 2003-07-01 | ||
SE0301947A SE0301947D0 (sv) | 2003-07-01 | 2003-07-01 | New method and uses |
US48130103P | 2003-08-28 | 2003-08-28 | |
US60/481,301 | 2003-08-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2005140739A RU2005140739A (ru) | 2006-08-10 |
RU2360671C2 true RU2360671C2 (ru) | 2009-07-10 |
Family
ID=33566898
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2005140739/15A RU2360671C2 (ru) | 2003-07-01 | 2004-07-01 | Применение альфа-кетоглутаровой кислоты для лечения недостаточности питания или состояния с высоким уровнем глюкозы в плазме |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20060247207A1 (ru) |
EP (1) | EP1638546A1 (ru) |
JP (1) | JP2011225609A (ru) |
KR (1) | KR101196036B1 (ru) |
AU (1) | AU2004254154B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0412118A (ru) |
CA (1) | CA2530863A1 (ru) |
HK (1) | HK1093016A1 (ru) |
MX (1) | MXPA05013901A (ru) |
RU (1) | RU2360671C2 (ru) |
WO (1) | WO2005002567A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060198899A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Gardiner Paul T | Supplemental dietary composition for supporting muscle growth, recovery and strength |
PL379512A1 (pl) * | 2006-04-21 | 2007-10-29 | Sgp & Sons Ab | Nowe metody i ich zastosowanie |
FR2913885B1 (fr) * | 2007-03-22 | 2012-07-20 | Univ Paris Descartes | Utilisation de la citrulline pour le traitement des pathologies liees a une augmentation de la carbonylation des proteines |
ITBO20120226A1 (it) * | 2012-04-24 | 2013-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti ornitina alfa-chetoglutarato, processi per il loro ottenimento e il loro uso. |
CA2908031A1 (en) * | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Suntory Holdings Limited | Bacterium belonging to genus lactobacillus |
CA2908032A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Suntory Holdings Limited | Composition containing bacterium belonging to genus lactobacillus |
CN113230218A (zh) * | 2021-04-30 | 2021-08-10 | 雅本化学股份有限公司 | 一种Ca-AKG咀嚼片及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8720115D0 (en) * | 1987-08-26 | 1987-09-30 | Cooper G J S | Treatment of diabetes mellitus |
US5175145A (en) * | 1988-08-26 | 1992-12-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diabetes mellitus with amylin agonists |
SE462463B (sv) * | 1988-12-02 | 1990-07-02 | Decken Alexandra V D | Livs- och fodermedel innehaallande ketosyror |
US5234906A (en) * | 1991-01-10 | 1993-08-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hyperglycemic compositions |
SE9303691D0 (sv) * | 1993-11-09 | 1993-11-09 | Gramineer Ab | New beverage |
JPH10175855A (ja) * | 1996-10-16 | 1998-06-30 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 肉体疲労改善剤 |
JP2001521002A (ja) * | 1997-10-24 | 2001-11-06 | コーネル リサーチ ファンデーション インク. | 脳の代謝機能不全のための栄養補充剤 |
DE19755367C2 (de) * | 1997-12-12 | 2001-03-22 | Afting Ernst Guenter | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend D-Galaktose und ihre Verwendung |
NL1014380C2 (nl) * | 2000-02-14 | 2001-08-15 | Friesland Brands Bv | Darmwandversterkend voedingsmiddel. |
FR2822704B1 (fr) * | 2001-03-29 | 2005-02-18 | Chiesi Sa | Sels de cetoacides et d'acides amines gastroresistants et leur utilisation pour la preparation de medicaments |
SE0201713D0 (sv) * | 2001-11-23 | 2002-06-06 | Gramineer Internat Ab | New methods and use III |
WO2004062674A2 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-29 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted polyamines as inhibitors of bacterial efflux pumps |
-
2004
- 2004-07-01 AU AU2004254154A patent/AU2004254154B2/en not_active Ceased
- 2004-07-01 MX MXPA05013901A patent/MXPA05013901A/es active IP Right Grant
- 2004-07-01 RU RU2005140739/15A patent/RU2360671C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-01 US US10/562,953 patent/US20060247207A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-01 WO PCT/SE2004/001062 patent/WO2005002567A1/en active Search and Examination
- 2004-07-01 BR BRPI0412118-0A patent/BRPI0412118A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-01 KR KR1020057025525A patent/KR101196036B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-01 CA CA002530863A patent/CA2530863A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-01 EP EP04749100A patent/EP1638546A1/en not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-12-14 HK HK06113762.3A patent/HK1093016A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-11-25 US US12/626,549 patent/US20100069498A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-07-28 JP JP2011165159A patent/JP2011225609A/ja active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
E.Riedel et al., «alpha-Ketoglutarate Application in Hemodialysis Patients Improves Amino Acid Metabolism», Neron 1996, 74:261-265, abstract, p.261; p.264, col.l, paragraphs 1-2. * |
Shambu D.Varma et al. Formation of advanced glycation end (AGE) products in diabetes: Prevention by pyruvate and α-keto glutarate. Molecular and Cellular Biochemistry 1997, 171:23-28, abstract. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA05013901A (es) | 2006-03-09 |
BRPI0412118A (pt) | 2006-08-15 |
KR20060096261A (ko) | 2006-09-11 |
HK1093016A1 (en) | 2007-02-23 |
US20060247207A1 (en) | 2006-11-02 |
AU2004254154B2 (en) | 2008-12-11 |
CA2530863A1 (en) | 2005-01-13 |
US20100069498A1 (en) | 2010-03-18 |
JP2011225609A (ja) | 2011-11-10 |
RU2005140739A (ru) | 2006-08-10 |
KR101196036B1 (ko) | 2012-10-31 |
EP1638546A1 (en) | 2006-03-29 |
WO2005002567A1 (en) | 2005-01-13 |
AU2004254154A1 (en) | 2005-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5116479B2 (ja) | オルニチンならびにフェニルアセテートまたはフェニルブチレートを含む、肝性脳症を治療するための組成物 | |
RU2444355C2 (ru) | Способы лечения с применением цитруллина | |
EP3219315B1 (en) | Mixture of carboxylic acids for treating patients with kidney failure | |
US20100069498A1 (en) | Use of alpha-ketoglutaric acid for the treatment of high plasma glucose condition | |
JP3906716B2 (ja) | 耐糖能異常用薬剤 | |
JP4419390B2 (ja) | 炎症性疾患治療予防剤 | |
JP4847323B2 (ja) | 栄養失調及び高血漿グルコース状態を治療するためのアルファ−ケトグルタル酸の使用 | |
JP6044667B2 (ja) | 耐糖能異常用医薬組成物及び飲食品 | |
WO2021115156A1 (zh) | 含有丙酮酸钠的组合物及其用途 | |
Milne | Pharmacology of amino acids | |
JP4715423B2 (ja) | 耐糖能異常用医薬組成物及び飲食品 | |
US6620967B1 (en) | Ketosis-treating agent | |
JP6792848B2 (ja) | 代謝改善剤 | |
JP2012236820A (ja) | 慢性腎臓病の予防又は治療用組成物 | |
JP5076327B2 (ja) | 分岐鎖アミノ酸の心不全適応 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140702 |