CN113230218A - 一种Ca-AKG咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种Ca‑AKG咀嚼片,以α‑酮戊二酸钙为原料药，以甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦、二氧化硅、硬脂富马酸钠、粘合剂为辅料制备而成。本发明还涉及Ca‑AKG咀嚼片的制备方法，包括制粒、整粒、总混、压片等。本发明Ca‑AKG咀嚼片性质稳定适合临床应用，本发明制备方法操作简便、重现性好、制成的产品质量均一。

Description

一种Ca-AKG咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及以特殊物理形状为特征的医药配制品，尤其涉及一种咀嚼片制剂。

背景技术

近年来大量研究发现，α-酮戊二酸(Alpha-Ketoglutaric Acid，AKG)是一种重要的肌肉代谢中间产物。在肌肉运动过程中，三羧酸循环和谷氨酸脱氨基反应均可以产生大量AKG。已有研究表明，AKG在蛋白质合成、骨骼肌的发育和代谢、钙稳态等方面均发挥着重要调节作用，AKG可以通过复杂的信号通路调节肌肉和骨骼发育、细胞代谢、免疫炎症和干细胞发育等生理过程，这些进展对于应用AKG具有重要的借鉴价值。

α-酮戊二酸钙(Ca-AKG)是α-酮戊二酸阴离子的重要来源。而α-酮戊二酸根阴离子是真核生物的克雷布斯循环的中间体，是AKG在生物体内发挥作用的物质基础。因此α-酮戊二酸钙具有广泛的医药应用前景。

为了实现α-酮戊二酸钙在药物、保建品、食品中的应用，有必要将其制成安全、有效、方便使用的剂型。专利文献WO2018200736A3(公布日2019-11-28)披露了一种α-酮戊二酸钙组合物，基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(Ca-AKG)组成，并披露了该组合物可以被配制成片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆等口服给药形式。但该文献并没有进一步披露出制备α-酮戊二酸钙盐组合物的具体制剂处方和制备方法。

咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂。咀嚼片大小一般与普通片剂相同，可根据需要制成不同形状的异形片。咀嚼片经嚼碎后表面积增大，促进药物在体内的溶解和吸收，服用方便，硬度比普通片小，口感好；咀嚼片服用方便，不受时间地点的限制，即使在缺水的条件下也可以按时用药，特别适用于儿童、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。

因为通过口腔咀嚼吞服，所以患者的顺应性需要被特别的考虑，相较于普通片剂，本领域对咀嚼片的硬度、脆碎度以及口感有着更高的要求。

α-酮戊二酸钙的含有羰基和羧基，性质活泼，在正常储运条件下，易于发生化学反应，因此需要对α-酮戊二酸钙制剂的稳定性给予足够的关注。

综上所述，如何将α-酮戊二酸钙制成性质稳定并适应临床应用的咀嚼片，成为亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的α-酮戊二酸钙咀嚼片，使其性质稳定并适合临床应用。

本发明所要解决的另一技术问题是提供所述α-酮戊二酸钙咀嚼片的制备方法，确保该方法操作简便、重现性好、制成的产品质量均一。

为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

Ca-AKG咀嚼片，以α-酮戊二酸钙为原料药，以甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦、二氧化硅、硬脂富马酸钠、粘合剂为辅料制备而成。

优选的，所述粘合剂是质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液。

优选的，所述原料药和辅料的质量比如下：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇270-330份、柠檬酸2.2-2.7份、香橙香精9-11份、阿斯帕坦2.7-3.3份、二氧化硅9-11份、硬脂富马酸钠18-22份、质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液56-66份。

进一步优选的，所述原料药和辅料的质量比如下：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇300份、柠檬酸2.5份、香橙香精10份、阿斯帕坦3份、二氧化硅10份、硬脂富马酸钠20份、质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液60份。

Ca-AKG咀嚼片的制备，所述的方法如下：

取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。

本发明的有益技术效果主要体现在如下几个方面：

1.本发明Ca-AKG咀嚼片硬度合适，脆碎度符合要求，无沙砾感。

2.柠檬酸与甘露醇配伍，能够增加Ca-AKG在制剂中的稳定性。

本发明的技术效果可以通过下述试验进行证明。

试验例1填充剂筛选试验

1.1材料与方法

1.1.1材料

Ca-AKG；甘露醇；乳糖；淀粉；糊精；微晶纤维素；木糖醇。

1.1.2试验方法

1.1.2.1不同辅料吸湿百分率的测定

精密称取7份过80目筛后的Ca-AKG，每份1.50g，置于称量瓶中，然后分别加入等量的甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、木糖醇，混匀后将称量瓶开盖置在干燥器内干燥，除去水分，备用。

将干燥后的称量瓶精密称重后，置于相对湿度为75％、温度为25℃的药品稳定试验箱中，自放入后的24h取出称量瓶，加盖精密称重。平行测定3次，取平均值。计算吸湿百分率，吸湿百分率为颗粒吸湿前后重量的差值与吸湿前颗粒重量的比值。

1.1.2.2片剂可压性、硬度、脆碎度、口感测试

取Ca-AKG和初筛出的填充剂，在相同条件下(即其它辅料相同、工艺条件相同)混合、制粒、压片，测试采用不同填充剂，片剂的可压性、硬度、脆碎度以及口感。

脆碎度测试方法及标准参照《中国药典(2020版)》四部“0923片剂脆碎度检查方法”，即：取10片待测样品，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。

1.2结果

1.2.1不同辅料的吸湿百分率

试验结果见表1，结果表明，原料药加入甘露醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素后的吸式百分率约10％左右，可以作用本发明咀嚼片的备选填充剂；而淀粉、糊精的吸湿百分率均超过20％，不宜用作本发明咀嚼片的填充剂。

表1不同辅料的吸湿百分率

辅料	吸湿百分率(％)
		甘露醇	10.3
乳糖	11.2
		微晶纤维素	9.9
木糖醇	10.6
		淀粉	21.3
糊精	23.1

1.2.2片剂可压性、硬度、脆碎度、口感测试

试验结果见表2，结果表明，加入乳糖压片，片剂硬度过高，咀嚼后有明显沙砾感，不适合用作本发明咀嚼片的填充剂；木糖醇的可压性不佳，不适合用作本发明咀嚼片的填充剂；加入微晶纤维素压片，片剂脆碎度不符合要求，不适合用作本发明咀嚼片的填充剂；无论是可压性、硬度、脆碎度测试还是口感测试，均支持将甘露醇用作本发明咀嚼片的填充剂。

表2片剂可压性、硬度、脆碎度、口感测试

辅料	可压性	硬度(N)	脆碎度	口感
					甘露醇	佳	76.3	符合要求	无沙砾感
乳糖	佳	100.2	符合要求	有沙砾感
					微晶纤维素	佳	66.5	不符合要求	无沙砾感
木糖醇	不佳	-	-	-

试验例2辅料对原料药稳定性的影响

2.1材料与方法

2.1.1材料

Ca-AKG；甘露醇；乳糖；微晶纤维素。

2.1.2试验方法

分别精密称取过80目筛后的Ca-AKG，加入等量的甘露醇、乳糖、微晶纤维素(另取一份Ca-AKG，不加任何辅料作为空白对照)，经高温60℃、高湿RH75％+40℃、光照4500lx±500lx(近紫外≥200W.hr/m²)30天后，测试物质性状和含量的变化。

Ca-AKG含量测定方法照《中国药典(2020版)》四部“0512高效液相色谱法”测定。

色谱条件以Hypersil BDS(4.6mm×250mm，5μm)为色谱柱，以0.1mol/L(NH₄)H₂PO₄(pH2.65)为流动相，流速1.0m L/min，紫外检测器，检测波长215nm。系统适用性试验为理论板数以α-酮戊二酸峰计算不得低于3000。

对照品溶液精密称取α-酮戊二酸钙对照品约40mg，置25mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

测定法精密量取供试品溶液和对照品溶液10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。

2.2试验结果

试验结果见表3、4、5，结果表明：

高温(60℃)条件下，Ca-AKG较稳定。除了添加微晶纤维素的混合粉末变黄外，各辅料对原料药稳定性的影响较小。

光照(4500lx±500lx，近紫外≥200W.hr/m²)条件下，Ca-AKG含量有所下降。各辅料对减轻原料药含量下降没有作用。

高湿(RH75％+40℃)条件下，Ca-AKG性质不稳定，颜色变黄，含量下降。甘露醇、乳糖对改善原料药颜色变黄有一定作用。乳糖一定程度上可减轻原料药含量下降；而甘露醇、微晶纤维素对减轻原料药含量下降几乎不起任何作用。

表3高温条件下辅料对原料药稳定性的影响

表4高湿条件下辅料对原料药稳定性的影响

表5光照条件下辅料对原料药稳定性的影响

试验例3稳定性加速试验

3.1材料与方法

3.1.1材料

本发明Ca-AKG咀嚼片，按实施例1、2、3自制。

对比Ca-AKG咀嚼片-1，按对比例1自制，制剂处方中不含柠檬酸。

对比Ca-AKG咀嚼片-2，按对比例2自制，制剂处方中的甘露醇替换成乳糖。

3.1.2测试方法

取各样品，以塑料瓶密封包装，置于40±2℃、RH75±5％的环境中，分别于放置后的第1/2/3月取样检测，检测项目为性状和含量。

性状检测方法：取片剂，检测颜色、形态和气味。

含量测定方法：取样品5片，粉碎，混匀，称取适量，加水制成每1mL含Ca-AKG40mg的溶液；余参照上文试验例2。

3.2结果

稳定性加速试验结果见表6。结果表明，本发明Ca-AKG咀嚼片(即实施例1、2、3)在加速条件下，3个月均比较稳定。

结果还显示，制剂处方中如果放弃柠檬酸(即对比例-1)，则从加速1个月开始，药物含量出现较大程度的下降。试验结果表明，本发明制剂处方中的柠檬酸，对增加咀嚼片的稳定性起到关键作用。

结果还显示，如果剂制处方采用乳糖+柠檬酸的组合，则从加速1个月开始，药物含量出现较大程度的下降。试验结果表明，本发明制剂处方中，柠檬酸与甘露醇之间存在某种协同作用，两者合用，才可以起到增加咀嚼片稳定性的作用，两者缺一不可。

表6稳定性加速试验结果

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。

实施例1 Ca-AKG咀嚼片的制备

制剂处方：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇330份、柠檬酸2.7份、香橙香精11份、阿斯帕坦3.3份、二氧化硅11份、硬脂富马酸钠22份、质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液66份。

制备工艺：

取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦，置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。

工艺的重现性与均一性试验：

考察同一批原辅料制备的4批咀嚼片(每批6片产品)，批与批之间，在稳定性加速试验1个月时药物含量的重现性，RSD＝3.8％，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。

考察同批产品6片，在稳定性加速试验1个月时药物含量的均一性，RSD＝2.4％,表明本发明制备工艺具有较好的均一性。

实施例2 Ca-AKG咀嚼片的制备

制剂处方：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇270份、柠檬酸2.2份、香橙香精9份、阿斯帕坦2.7份、二氧化硅9份、硬脂富马酸钠18份、质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液56份。

制备工艺：

取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦，置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。

工艺的重现性与均一性试验：

考察同一批原辅料制备的4批咀嚼片(每批6片产品)，批与批之间，在稳定性加速试验1个月时药物含量的重现性，RSD＝3.7％，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。

考察同批产品6片，在稳定性加速试验1个月时药物含量的均一性，RSD＝2.2％,表明本发明制备工艺具有较好的均一性。

实施例3 Ca-AKG咀嚼片的制备

制剂处方：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇300份、柠檬酸2.5份、香橙香精10份、阿斯帕坦3份、二氧化硅10份、硬脂富马酸钠20份、质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液60份。

制备工艺：

取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦，置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。

工艺的重现性与均一性试验：

考察同一批原辅料制备的4批咀嚼片(每批6片产品)，批与批之间，在稳定性加速试验1个月时药物含量的重现性，RSD＝3.2％，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。

考察同批产品6片，在稳定性加速试验1个月时药物含量的均一性，RSD＝2.1％,表明本发明制备工艺具有较好的均一性。

对比例1对比Ca-AKG咀嚼片-1的制备

除了制剂处方中不含柠檬酸外，余同实施例3。

对比例2对比Ca-AKG咀嚼片-2的制备

除了将制剂处方中的甘露醇替换成等量乳糖外，余同实施例3。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明技术方案而作的举例，并非对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种Ca-AKG咀嚼片，其特征在于所述咀嚼片是以α-酮戊二酸钙为原料药，以甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦、二氧化硅、硬脂富马酸钠、粘合剂为辅料制备而成。

2.根据权利要求1所述一种Ca-AKG咀嚼片，其特征在于所述粘合剂是质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液。

3.根据权利要求2所述一种Ca-AKG咀嚼片，其特征在于原料药和辅料的质量比如下：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇270-330份、柠檬酸2.2-2.7份、香橙香精9-11份、阿斯帕坦2.7-3.3份、二氧化硅9-11份、硬脂富马酸钠18-22份、质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液56-66份。

4.根据权利要求3所述一种Ca-AKG咀嚼片，其特征在于所述原料药和辅料的质量比如下：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇300份、柠檬酸2.5份、香橙香精10份、阿斯帕坦3份、二氧化硅10份、硬脂富马酸钠20份、质量百分比为10％的聚维酮K30水溶液60份。

5.权利要求1-4任一项所述一种Ca-AKG咀嚼片的制备，其特征在于所述的方法如下：

取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦，置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。