CN112190555B - 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 - Google Patents
一种雷美替胺舌下片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112190555B CN112190555B CN202010925379.2A CN202010925379A CN112190555B CN 112190555 B CN112190555 B CN 112190555B CN 202010925379 A CN202010925379 A CN 202010925379A CN 112190555 B CN112190555 B CN 112190555B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ramelteon
- mannitol
- sublingual tablet
- percent
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 46
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 44
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 44
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 41
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 38
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 29
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 29
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 29
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 22
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 22
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 20
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 13
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 9
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 4
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 abstract description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229940059362 ramelteon oral tablet Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001479543 Mentha x piperita Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 6
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940121723 Melatonin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100024930 Melatonin receptor type 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710098568 Melatonin receptor type 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100024970 Melatonin receptor type 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710098567 Melatonin receptor type 1B Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- -1 example 1) Chemical compound 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种雷美替胺舌下片，各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1～0.5％、填充剂95～97％、崩解剂3～5％、润滑剂0.05～0.5％、矫味剂0.05％。本发明提供的雷美替胺舌下片，口感好、稳定性好、含量均匀度佳、崩解时限短，可避免肝脏首过效应，大幅提高患者的顺应性；与雷美替胺口服片相比，雷美替胺舌下片的相对生物利用度更高，大大优于原研开发的雷美替胺舌下片。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种雷美替胺舌下片及其制备方法。
背景技术
雷美替胺(Ramelteon，
)系由日本武田公司研发的口服催眠药物，是第一个应用于临床治疗失眠的褪黑素受体激动剂。雷美替胺有高选择性，与褪黑素受体MT1和MT2受体有较高的亲和力，对MT1和MT2受体呈特异性完全激动作用，而不与MT3受体作用。此外，它不与GABA受体等神经递质受体结合，在一定范围内也不干扰多数酶的活性，因此雷美替胺的滥用可能性较低，能避免与GABA药物相关的注意力分散(可能导致车祸、跌倒骨折等)、药物成瘾和依赖症。雷美替胺已分别于2005年、2010年在美国和日本上市，主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠亦有确切疗效，使用安全，治疗窗宽，不良反应少，长期用药不产生依赖，于睡前30分钟内服用。
目前雷美替胺制剂的给药途径均为口服，剂型包括普通片(如公开号为CN103429223A的中国专利)、口崩片(如公开号为CN 106038502A的中国专利)、分散片(如公开号为CN 106880610A的中国专利)等，药物基本在消化道吸收，存在肝脏首过效应。
已有研究数据表明，口服雷美替胺后至少有84％能被吸收，但因首过效应致使口服后的绝对生物利用度仅为1.4％，生物利用度较低。因此，如何选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，是开发改良型雷美替胺口服制剂的关键所在。
舌下片是一类含在口腔舌下用的制剂，药物通过口腔黏膜吸收，由于口腔黏膜的渗透性较好，血流量丰富，可以使被吸收的药物直接进入体循环，避免肝脏的首过效应。
公开号为CN 110996938A的中国专利公开了一种雷美替胺的药物组合物，经黏膜递送系统(包括鼻内或舌下)给药，能够避免肝脏的首过效应；该专利的处方中加入增溶剂磺丁基醚-β-环糊精，使其与药物分子包合形成非共价复合物，以提高雷美替胺舌下片的溶出。但其不足之处在于：①制备工艺涉及湿法制粒、干燥等步骤，繁琐费时，制备成本增大；②湿法制粒中选用乙醇作为溶剂，存在“三废”排放和生产安全的隐患；③湿法制粒后得到的颗粒较硬，影响口感，舌下给药的顺应性较差。
公开号为CN 103429223A的中国专利(原研武田)公开了一种雷美替胺的口腔黏膜吸收制剂，包含舌下给药或口腔含化给药，其说明书中的实施例2为0.25mg规格的雷美替胺舌下片，其辅料由粘合剂(预胶化淀粉)、赋形剂(D-甘露糖醇+微晶纤维素)、崩解剂(交聚维酮)、润滑剂(硬脂酰富马酸钠)组成，该技术方案的不足之处在于：①处方中的微晶纤维素和预胶化淀粉均为水不溶性辅料，舌下给药时会影响口感(有砂砾感)，且处方中无矫味剂，故患者的顺应性较差；②通过流化床造粒、包衣等工序来制备，填充剂D-甘露糖醇在包衣和造粒中皆有使用，其用量在70％～80％，未达到95％以上。
综上所述，选择何种适宜的辅料组分及用量，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度佳、稳定性好且绝对生物利用度高，同时与口服片相比的相对生物利用度更优于原研，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，提供了一种雷美替胺舌下片及其制备方法，通过加入适宜用量的甘露醇、选择交联聚维酮与交联羧甲基淀粉钠的组合作为崩解剂，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度佳、稳定性好且绝对生物利用度高，同时与口服片相比的相对生物利用度更优于原研。
为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：
一种雷美替胺舌下片，各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1～0.5％、填充剂95～97％、崩解剂3～5％、润滑剂0.05～0.5％、矫味剂0.05％。
优选的，填充剂为甘露醇。
优选的，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。
更优选的，崩解剂为交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合，两者的含量比为1:2。
优选的，润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种；更优选的，润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，矫味剂为薄荷香精。
一种雷美替胺舌下片，由具有如下重量占比的成分组成：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮4％、硬脂酸镁0.1％、薄荷香精0.05％。
一种雷美替胺舌下片，由具有如下重量占比的成分组成：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮1.33％、羧甲基淀粉钠2.67％、硬脂酸镁0.1％、薄荷香精0.05％。
本发明还提供了一种制备如前所述的雷美替胺舌下片的方法，包括如下步骤：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精分别过60目筛；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺和1/4处方量的甘露醇在球磨机中研磨均匀，得雷美替胺-甘露醇混合物；
(3)将步骤(2)所得的雷美替胺-甘露醇混合物，与3/4处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(4)再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；
前述步骤中，崩解剂选自交联聚维酮，或交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的1:2混合物。
本发明提供的一种雷美替胺舌下片及其制备方法，与现有技术相比，有益效果如下：
1)申请人选择适合用量的甘露醇作为填充剂应用于雷美替胺舌下片时，能促进药物分子在口腔黏膜中的吸收，对提高药物的生利用度起到辅助支持作用。
2)申请人选择适当的崩解剂成分及用量，使制得的雷美替胺舌下片在口腔内快速崩解，以促进药物分子在口腔黏膜中的吸收，大幅提高了药物的生物利用度。
3)申请人在处方中加入微量的薄荷香精，既能提高舌下片的口感，又不影响舌下片的制剂稳定性。
4)申请人采用分批加入填充剂的方式，使制得的雷美替胺舌下片含量均匀度较佳。
总之，本发明提供的雷美替胺舌下片，口感好、稳定性好、含量均匀度佳、崩解时限短，可避免肝脏首过效应，大幅提高患者的顺应性；与雷美替胺口服片相比，雷美替胺舌下片的相对生物利用度达40倍以上的差异，大大优于原研武田开发的雷美替胺舌下片(武田的相对生物利用度达20倍)。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
| 雷美替胺 | 2.5g(0.25％) |
| 甘露醇 | 956g(95.6％) |
| 交联聚维酮 | 40g(4％) |
| 硬脂酸镁 | 1g(0.1％) |
| 薄荷香精 | 0.5g(0.05％) |
| 总计 | 1000g(100％) |
制备方法见下：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精分别过60目筛；称取处方量各物料，备用；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺和1/4处方量的甘露醇置于球磨机中研磨混合2小时，得雷美替胺-甘露醇混合物；
(3)将步骤(2)所得的雷美替胺-甘露醇混合物，与3/4处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(4)再加入硬脂酸镁混合均匀，在压片机上用7mm的冲模进行压片，即得雷美替胺舌下片。
实施例2雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
| 雷美替胺 | 2.5g(0.25％) |
| 甘露醇 | 956g(95.6％) |
| 交联聚维酮 | 20g(2％) |
| 羧甲基淀粉钠 | 20g(2％) |
| 硬脂酸镁 | 1g(0.1％) |
| 薄荷香精 | 0.5g(0.05％) |
| 总计 | 1000g(100％) |
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
实施例3雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
| 雷美替胺 | 2.5g(0.25％) |
| 甘露醇 | 956g(95.6％) |
| 交联聚维酮 | 13.3g(1.33％) |
| 羧甲基淀粉钠 | 26.7g(2.67％) |
| 硬脂酸镁 | 1g(0.1％) |
| 薄荷香精 | 0.5g(0.05％) |
| 总计 | 1000g(100％) |
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
实施例4雷美替胺舌下片的处方及工艺
处方见下，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
| 雷美替胺 | 2.5g(0.25％) |
| 甘露醇 | 956g(95.6％) |
| 交联聚维酮 | 10g(1％) |
| 羧甲基淀粉钠 | 30g(3％) |
| 硬脂酸镁 | 1g(0.1％) |
| 薄荷香精 | 0.5g(0.05％) |
| 总计 | 1000g(100％) |
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的交联聚维酮和羧甲基淀粉钠。
实施例5本说明书相关对比例的处方与工艺
为便于清楚说明后续的筛选实验，本实施例中列举了所设计的全部对比例及其制备工艺，供查询。
对比例1：处方的组分及用量同实施例1，仅改变制备方法，具体如下：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精分别过60目筛；称取处方量各物料，备用；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺、甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(3)再加入硬脂酸镁混合均匀，在压片机上用7mm的冲模进行压片，即得雷美替胺舌下片。
对比例2：静脉注射，模拟常用的雷美替胺注射剂，其处方如下：
| 雷美替胺 | 0.25g |
| 氯化钠 | 8g |
| 注射用水加至 | 1000mL |
制备方法：取注射用水约800mL，加入氯化钠，搅拌溶解，再加雷美替胺使之溶解，再加水至足量。将获得的雷美替胺溶液分成小份，每份1mL。
对比例3：口服片，模拟常用的雷美替胺口服片，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，其处方如下：
| 雷美替胺 | 2.5g |
| 乳糖 | 1000g |
| 淀粉 | 150g |
| 羟丙纤维素 | 50g |
| 硬脂酸镁 | 1.5g |
| 总计 | 1204g |
| 薄膜包衣预混剂 | 30g |
制备方法：将雷美替胺过80目筛，乳糖过60目筛；称取处方量各物料，备用；将雷美替胺、乳糖、淀粉置于湿法制粒机，用3％的羟丙纤维素水溶液进行制粒；湿颗粒用电热鼓风干燥箱60℃至水分小于3％；干颗粒用24目筛整粒；再加入硬脂酸镁，混合均匀；在压片机上用7mm的冲模进行压片；薄膜包衣，即得。
对比例4：舌下片，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，处方中各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
| 雷美替胺 | 2.5g(0.25％) |
| 甘露醇 | 956g(95.6％) |
| 羧甲基淀粉钠 | 40g(4％) |
| 硬脂酸镁 | 1g(0.1％) |
| 薄荷香精 | 0.5g(0.05％) |
| 总计 | 1000g(100％) |
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的羧甲基淀粉钠。
对比例5：舌下片，以雷美替胺的规格为0.25mg/片、处方数量为10000片计，处方中各组分的用量(单位：g)与重量占比为：
| 雷美替胺 | 2.5g(0.25％) |
| 甘露醇 | 956g(95.6％) |
| 羧甲纤维素 | 40g(4％) |
| 硬脂酸镁 | 1g(0.1％) |
| 薄荷香精 | 0.5g(0.05％) |
| 总计 | 1000g(100％) |
制备方法同实施例1，仅将步骤(1)和(3)中的崩解剂，由实施例1的交联聚维酮，替换成本实施例的羧甲基纤维素。
实施例6雷美替胺舌下片的制备工艺对含量均匀度的影响因素考察实验
在实施例1的基础上设计对比例1，对比例1处方的组分及用量均不变(同实施例1)，仅改变制备工艺中填充剂的加入方式，来考察对含量均匀度的影响。
按2015版中国药典规定的含量均匀度检查方法，测实施例1和对比例1的含量均匀度，结果如下：
表1.含量均匀度的测试结果
| 处方 | 含量 | 含量均匀度(A+2.2S) |
| 实施例1 | 0.251 | 3.21 |
| 对比例1 | 0.248 | 10.23 |
从表1中可知，实施例1和对比例1的含量均匀度均符合药典标准，系合格产品；但实施例1的含量均匀度的值远远小于对比例1，表明分批加入填充剂甘露醇的方式，要优于一次性加入填充剂甘露醇的方式。
综上，本发明的制备工艺确定为：先加1/4处方量的甘露醇与处方量的雷美替胺研磨均匀，再将研磨后的混合物与3/4处方量的甘露醇、处方量的崩解剂、硬脂酸镁混合均匀后，加入处方量的矫味剂再次混合均匀，压片。
实施例7崩解剂的种类选择对稳定性的影响因素考察实验
在实施例1的基础上，假定崩解剂在处方中的重量占比为一定值，仅改变崩解剂的种类，其余组分及其用量均不变，来考察崩解剂的种类选择对雷美替胺舌下片的稳定性影响。
本实施例中，崩解剂选自：交联聚维酮(即实施例1)、羧甲基淀粉钠(即对比例4)、羧甲纤维素(即对比例5)、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的混合(1:1、1:2、1:3、对应实施例3、2、4)。
稳定性考察(加速试验)：取实施例1～4、对比例3、4和5、以及原研武田的雷美替胺口服片(即公开号为CN 103429223A的中国专利之说明书第194～201段的对比实施例2)，铝塑包装后，于40℃、75％RH条件放置6个月，放置结束取样，检测崩解时限，并与0天样品对比崩解时限，测试结果见表2。
崩解时限的测定方法具体如下：
将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。取样品，分别置于上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪，用秒表计时，记录样品全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网的时间，即可测得崩解时限。
表2.崩解时限的测试结果
从表2中可知，
1)加入崩解剂的实验组，比普通的口服片(对比例3和原研武田)，崩解时限较短，其中以交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的混合作为崩解剂的崩解速度最快。
2)不同种类及其用量的崩解剂，在加速6个月后，崩解时限差异较大；与0天比较，仅实施例3在加速6个月崩解时限未出现显著延长，其余实验组的崩解时限均有不同程度的显著延长。这意味着，实施例3的样品稳定性最好。
综上，故选择以交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的含量比为1:2混合作为崩解剂，来确保长期存放后雷美替胺舌下片的稳定性仍旧符合要求。
实施例8生物利用度实验
在前述实施例的基础上，对实施例3、对比例2、对比例3进行药代动力学试验，比较生物利用度。具体试验方法如下：
选择健康雄性Beagle犬6只，体重为(10±1.0)kg。实验前14d未用任何药物，与实验前1d 20：00开始禁食，试验当日晨7：00静脉注射、口服和舌下给予对比实施例2的注射剂、对比实施例3的口服片剂和实施例1的舌下片，测定血药浓度。测定给药前和给药后10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、120分钟、180分钟、240分钟、480分钟、600分钟和720分钟的血药浓度，计算AUC。同时计算口服或舌下给药的AUC和静脉注射的AUC的比值，从而计算生物利用度(BA)。结果表3：
表3.生物利用度的测试结果
进一步，以口服为基准线100％，换算相对生物利用度，可知舌下片相比于口服片，相对生物利用度提高了近40倍。而原研武田的相对生物利用度仅提高了20倍(即公开号为CN 103429223A的中国专利之说明书表3)，表明本发明的雷美替胺舌下片，性能更优于原研。
另外需要说明的是，在实施例4的基础上，本发明可将崩解剂的用量从4％延伸至3～5％，只要保证交联聚维酮与羧甲基淀粉钠的含量比为1:2，其崩解时限、生物利用度并未有显著差异，维持同一数量级水平。
Claims (3)
1.一种雷美替胺舌下片，其特征在于，每1000g雷美替胺舌下片中，由如下用量的成分组成：雷美替胺2.5g、甘露醇956g、交联聚维酮40g、硬脂酸镁1g、薄荷香精0.5g；
所述雷美替胺舌下片的制备方法，包括如下步骤：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精分别过60目筛；称取处方量各物料，备用；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺和1/4处方量的甘露醇在球磨机中研磨混合2小时，得雷美替胺-甘露醇混合物；
(3)将步骤(2)所得的雷美替胺-甘露醇混合物，与3/4处方量的甘露醇、交联聚维酮和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(4)再加入硬脂酸镁混合均匀，在压片机上用7mm的冲模进行压片，即得。
2.一种雷美替胺舌下片，其特征在于，以质量总和为100％计，各物料的重量百分比如下：雷美替胺0.1～0.5％、填充剂95～97％、崩解剂3～5％、润滑剂0.05～0.5％、矫味剂0.05％；所述的填充剂为甘露醇；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述矫味剂为薄荷香精；所述的崩解剂为含量比为1:2的交联聚维酮和羧甲基淀粉钠的组合；
所述雷美替胺舌下片的制备方法，包括如下步骤：
(1)取处方量的雷美替胺过80目筛，再取处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精分别过60目筛；
(2)将步骤(1)所得的雷美替胺和1/4处方量的甘露醇在球磨机中研磨均匀，得雷美替胺-甘露醇混合物；
(3)将步骤(2)所得的雷美替胺-甘露醇混合物，与3/4处方量的甘露醇、崩解剂和薄荷香精置于混合机中混合均匀；
(4)再加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
3.根据权利要求2 所述的雷美替胺舌下片，其特征在于，以质量总和为100％计，由具有如下重量占比的成分组成：雷美替胺0.25％、甘露醇95.6％、交联聚维酮1.33％、羧甲基淀粉钠2.67％、硬脂酸镁0.1％、薄荷香精0.05％。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910845772.8A CN110433142A (zh) | 2019-09-06 | 2019-09-06 | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 |
| CN2019108457728 | 2019-09-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112190555A CN112190555A (zh) | 2021-01-08 |
| CN112190555B true CN112190555B (zh) | 2023-05-12 |
Family
ID=68439652
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910845772.8A Pending CN110433142A (zh) | 2019-09-06 | 2019-09-06 | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 |
| CN202010925379.2A Active CN112190555B (zh) | 2019-09-06 | 2020-09-06 | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910845772.8A Pending CN110433142A (zh) | 2019-09-06 | 2019-09-06 | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN110433142A (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110433142A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-11-12 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 |
| CN113274364B (zh) * | 2021-07-22 | 2021-12-07 | 海南慧谷药业有限公司 | 雷美替胺缓释制剂及其制备方法 |
| CN115645490B (zh) * | 2022-12-12 | 2023-05-16 | 元和药业股份有限公司 | 一种用于咽炎的片剂及其制备方法 |
| CN115778925A (zh) * | 2022-12-26 | 2023-03-14 | 湖北广济医药科技有限公司 | 一种雷美替胺口溶膜剂及其制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013054582A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally dispersible tablet |
| CN106880610A (zh) * | 2015-12-15 | 2017-06-23 | 北大方正集团有限公司 | 一种雷美替胺分散片及其制备方法 |
| CN108310298A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-07-24 | 深圳康歌眼保健防控科技研究院 | 一种具有缓解眼疲劳、防治近视的中药组合物及制备方法 |
| CN110433142A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-11-12 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 |
| CN111067874A (zh) * | 2020-01-10 | 2020-04-28 | 威海百合生物技术股份有限公司 | 一种b族维生素直压片剂及其制备方法 |
-
2019
- 2019-09-06 CN CN201910845772.8A patent/CN110433142A/zh active Pending
-
2020
- 2020-09-06 CN CN202010925379.2A patent/CN112190555B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013054582A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Orally dispersible tablet |
| CN106880610A (zh) * | 2015-12-15 | 2017-06-23 | 北大方正集团有限公司 | 一种雷美替胺分散片及其制备方法 |
| CN108310298A (zh) * | 2018-05-09 | 2018-07-24 | 深圳康歌眼保健防控科技研究院 | 一种具有缓解眼疲劳、防治近视的中药组合物及制备方法 |
| CN110433142A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-11-12 | 杭州百诚医药科技股份有限公司 | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 |
| CN111067874A (zh) * | 2020-01-10 | 2020-04-28 | 威海百合生物技术股份有限公司 | 一种b族维生素直压片剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 国产红霉素肠溶片的质量分析;武建卓等;《中国抗生素杂志》;20190331;第44卷;第308-312页 * |
| 鄢海燕等.薄荷.《药剂学》.江苏凤凰科学技术出版社,2018,第149页. * |
| 金向群等.含量.《药学专业知识(二)》.金盾出版社,2012, * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112190555A (zh) | 2021-01-08 |
| CN110433142A (zh) | 2019-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112190555B (zh) | 一种雷美替胺舌下片及其制备方法 | |
| TW201815384A (zh) | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 | |
| CN101229148A (zh) | 硝酸甘油口腔(舌下)崩解片的制剂及其制备方法 | |
| CN107137399A (zh) | 一种用于麻醉的舌下片及其制备方法 | |
| CN109662949A (zh) | 一种醋酸氟氢可的松口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN107362150B (zh) | 一种盐酸可乐定冻干口崩片及其制备方法 | |
| CN106943367B (zh) | 一种马来酸阿法替尼片及其制备方法 | |
| Kushwaha et al. | An Overview on Formulation and Evaluation Aspects of Tablets | |
| CN113274364B (zh) | 雷美替胺缓释制剂及其制备方法 | |
| CN117442577B (zh) | 一种坎地沙坦酯微片及制备方法和应用 | |
| CN112315927A (zh) | 一种帕利哌酮缓释口崩片及其制备方法 | |
| CN115154431B (zh) | 一种硝酸甘油片剂及其制备方法 | |
| CN114404374B (zh) | 一种硝酸甘油微片及其制备方法和制剂 | |
| CN114129528B (zh) | 一种具有临床优势的新型枸橼酸西地那非制剂及其制备工艺与应用 | |
| CN113827576B (zh) | 一种活性成分为草酸纳洛解的药物组合物及制备方法 | |
| CN106309395A (zh) | 一种他克莫司缓释片及其制备方法 | |
| JPWO2017047586A1 (ja) | 錠剤 | |
| CN106880611A (zh) | 一种含微粉化的托伐普坦和水溶性辅料的托伐普坦制剂 | |
| CN112386578B (zh) | 一种孟鲁司特钠咀嚼片及其制备方法 | |
| CN109846843B (zh) | 地氯雷他定口腔崩解片 | |
| CN101375852B (zh) | 富马酸喹硫平口服制剂及其制备方法 | |
| Chaturvedi et al. | Comparative Evaluation Of Natural And Semisynthetic Superdisintegrants In The Formulation Of Orodispersible Tablets of Norfloxacin | |
| Naji et al. | Design and in vitro evaluation of acrivastine as orodispersible tablet using direct compression method | |
| Chaturvedi et al. | Impact of superdisintegrants on the release of oro-dispersible tablets of losartan potassium: A comparative analysis | |
| CN114224855B (zh) | 一种甲磺酸多沙唑嗪口含片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 311100 No. 802, 8th floor, building 1, No. 502, Linping Avenue, Yuhang Economic and Technological Development Zone, Linping District, Hangzhou City, Zhejiang Province Applicant after: HANGZHOU BIO-SINCERITY PHARMA-TECH Co.,Ltd. Address before: 311103 B203, building 1, 9 Zhenxing East Road, Yuhang Economic and Technological Development Zone, Yuhang District, Hangzhou City, Zhejiang Province Applicant before: HANGZHOU BIO-SINCERITY PHARMA-TECH Co.,Ltd. |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zou Yonghua Inventor after: Chen Xiaoping Inventor after: Shen Yikang Inventor after: Lou Jinfang Inventor after: Li Qingqing Inventor after: Xiong Weiyan Inventor after: Shen Ximing Inventor before: Chen Xiaoping Inventor before: Shen Yikang Inventor before: Zou Yonghua Inventor before: Lou Jinfang Inventor before: Li Qingqing Inventor before: Xiong Weiyan Inventor before: Shen Ximing |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |