CN101375852B - 富马酸喹硫平口服制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种富马酸喹硫平口服制剂，其主要由下述重量配比的原料制成：富马酸喹硫平，以喹硫平计25-200份、羧甲淀粉钠5-30份、交联聚维酮5-30份、甘露醇25-250份。本口服制剂制备方法采用下述工艺步骤：(1)、取富马酸喹硫平粉碎，过筛，与矫味剂、崩解剂混匀，加湿润剂制软材；(2)、将上述软材过20目筛制粒，干燥，用20目筛整粒，加入填充剂、矫嗅剂、助流剂、润滑剂，混合均匀；(3)、测定上述混合均匀的药物含量，计算片重，压片，即可。本口服制剂不需用水送服，在口腔中可迅速崩解；吸收快，生物利用度高；具有良好口感。

Description

富马酸喹硫平口服制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其是一种富马酸喹硫平口服制剂及其制备方法。

背景技术

富马酸喹硫平，即11-{4-[2-(2-(羟乙氧基)乙基-1-哌嗪])二苯并[b，f][1，4]硫氮杂{卓}·1/2富马酸盐，是非典型抗精神病药。富马酸喹硫平是二苯氧氮杂卓类药物，结构与氯氮平和奥氮平相似，为脑内多种神经递质受体拮抗剂。临床前药理学研究显示，富马酸喹硫平具有与氯氮平类似的药理作用特点，即具有对5HT能和DA能神经通路的平衡调控作用，为5HT/D2受体阻断剂。该药对5HT2A亲和力大于D2受体，及其选择性作用于边缘系统的药理学特点，可以解释其对阳性、阴性症状和认知功能损害的治疗效果；也可解释富马酸喹硫平较少引起催乳素水平升高、锥体外系症状较轻的作用特点。富马酸喹硫平与氯氮平、奥氮平相类似，属多受体作用的药物，一定程度上可以解释其对情感、兴奋症状的治疗作用。富马酸喹硫平对毒蕈碱M受体的作用很弱，因而引发的抗胆碱能样症状较氯氮平明显轻微。此外富马酸喹硫平所致体重增加也不像其他非经典药物突出。富马酸喹硫平主要适应证为精神分裂症及其各种亚型、双相障碍。

现富马酸喹硫平的剂型有25mg、100mg、200mg普通片剂，存在以下缺点：

1、普通片剂崩解速度慢，导致药物吸收也慢，且生物利用度低；

2、普通片剂服用不方便，需用水才能吞服，不适合吞咽困难者(尤其是老年与儿童患者)。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种吸收快、服用方便的富马酸喹硫平口服制剂及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明它主要由下述重量配比的原料制成：富马酸喹硫平口服制剂主要由下述重量配比的原料制成：富马酸喹硫平，以喹硫平计25-200份、羧甲淀粉钠5-30份、交联聚维酮5-30份、甘露醇25-250份。

本发明富马酸喹硫平口服制剂的制备方法采用下述工艺步骤：(1)、取富马酸喹硫平粉碎，过筛，与矫味剂、崩解剂混匀，加湿润剂制软材；

(2)、将上述软材过20目筛制粒，干燥，用20目筛整粒，加入填充剂、矫嗅剂、助流剂、润滑剂，混合均匀；

(3)、测定上述混合均匀的药物含量，计算片重，压片，即可。

本发明制剂当放在舌面上时，在崩解剂的作用下，可以在1分钟内迅速地崩解，能提高药物使用的方便性，解决特定适应症和特殊患者人群的用药顺应性。本发明设计为当接触唾液后能够迅速崩解和溶解后，无需咀嚼、整片吞咽或用水服用，也可以放在舌下含服，由黏膜吸收。本发明较普通制剂吸收快，起效快，生物利用度高，服用方便。因精神病患者服用普通片剂十分困难，用本发明制剂治疗精神分裂症，不但方便精神分裂症患者急性发作时使用，而且还减轻了护士的负担。本发明制剂与普通片二者的比较见下表。

本发明口腔崩解片为新出现的剂型，目前尚无统一的崩解时限检测方法。一般要求：(1)、崩解介质不得超过2ml；(2)、崩解过程处于静止状态；(3)、崩解时间不超过1分钟，崩解后粒径小于分散片的710um。

按照以上要求，崩解时限检测方法：参考日本药典口本片崩解测定方法，采用溶出度测定装置，溶出杯中加水900ml。将篮设成能底部进水的26目筛，篮上端与水面平，篮内体积为2ml，维持相对静止状态。药品放于篮中。温度37℃，搅拌速度50-100rpm/min，以带走已经崩解的部分。1分钟应崩解完毕，筛网上应无大于网眼的颗粒或块状物存在。经检测本发明的崩解时限达到上述要求的比例为100％。

溶出度检查：根据2005年版《中国药典》二部附录检查，应符合下述规定：45分钟溶出不得低于75％。经检测本发明的溶出度达到上述要求的比例为100％。

口腔崩解片要求在口腔内迅速崩解，一般适用于小规格制剂，如规格为1-10mg口腔崩解片，制得的成品片重小，崩解时间较好控制，辅料选择余地大，制备较为容易，但是较大规格制剂存在着辅料选择、辅料用量选择等难题。本发明主用应用规格为100mg，辅助规格为25mg，需要对两个规格片重进行协调，以使能投入生产，这就限制了辅料的选择空间。

本发明进行了光照、高温、高湿的影响因素试验，即将样品分别置于光照4500Lx、高温60℃、相对湿度分别为92.5％、75％的环境中10天，对当天、5天、10天样品进行检测，对其性状、有关物质、溶出、崩解时间、含量等测定数据进行比较。结果在光照和高温条件下，样品放置5天、10天检测结果与当天比较，性状、溶出度、含量没有明显变化，有关物质未见明显增加，崩解时间合格。而相对湿度92.5％、75％的环境中放置5天，口服剂崩散，不能保持原有性状。可得出结论：本发明的片剂除在高湿条件下性状有所改变外，其余条件均稳定。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

1、本发明不需用水送服，在口腔中可迅速崩解；

2、吸收快，生物利用度高；

3、本发明最好加有矫味剂，以掩蔽药物不良味道，具有良好口感。

具体实施方式

实施例1：原料配比：富马酸喹硫平(以喹硫平计)100g、羧甲淀粉钠20g、交联聚维酮20g、甘露醇116g、阿司帕坦15g、微粉硅胶10g、硬脂酸镁3g、香精1g。

制备方法：取富马酸喹硫平粉碎，过筛，与阿司帕坦、羧甲淀粉钠混匀，以5％聚维酮溶液胃湿润剂制软材；过20目筛制粒，干燥，用20目筛整粒，加入甘露醇、交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、香精，混匀，测定药物含量，计算片重，压片，即得。

本口腔崩解片具有下列特征：

1、崩解时限检查：1分钟内全部崩解成细微颗粒，并能通过26目筛。

2、溶出度检查：45分钟溶出度大于90％。

本品规格：25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg。

实施例2：原料配比：富马酸喹硫平(以喹硫平计)25g、交联聚维酮10g、微晶纤维素30g、山梨醇30g、磷酸氢钙5g、阿司帕坦6g、微粉硅胶4g、硬脂酸镁2g。

以上富马酸喹硫平口腔崩解片的制备方法：取富马酸喹硫平、磷酸氢钙分别粉碎，过筛；取原辅料混匀，测定药物含量，计算片重，直接压片，即得。

得到的口腔崩解片具有下列特征：

1.崩解时限检查：1分钟内全部崩解成细微颗粒，并能通过26目筛。

2.溶出度检查：45分钟溶出度大于90％。

实施例3：原料配比：富马酸喹硫平包衣颗粒(粉末，以喹硫平计)100g、交联聚维酮10g、微晶纤维素40g、乳糖50g、磷酸氢钙15g、安赛蜜7g、微粉硅胶10g、富马酸硬脂酸钠5g。

以上富马酸喹硫平口腔崩解片的制备方法：取富马酸喹硫平细粉，分别以水、0.5％-3％羟丙甲纤维素溶液或1-30％聚维酮溶液为湿润剂，采用流化床或一步制粒机制粒，干燥，整粒，得富马酸喹硫平颗粒。取富马酸喹硫平颗粒，用包衣液包衣，至包衣增重2％-120％，停止包衣，干燥，过筛备用。包衣液可以是羟丙甲纤维素溶液、聚丙烯酸树脂溶液，也可以是醋酸纤维素或乙基纤维素等其他高分子溶液或悬浮液；包衣液中还可以含有增塑剂和致孔剂如聚乙二醇、聚维酮等，以及抗粘剂滑石粉、二氧化钛等。溶剂可以用水，也可以用乙醇等有机溶剂。

得到的口腔崩解片具有下列特征：

1.崩解时限检查：1分钟内全部崩解成细微颗粒，并能通过26目筛。

2.溶出度检查：45分钟溶出度大于90％。

实施例4-11：

实施例12-19：

上述实施例4-19的制备方法为：(1)、取富马酸喹硫平粉碎，过筛，与矫味剂、崩解剂混匀，以水或聚维酮溶液或羟丙甲纤维素溶液制软材；

(2)、将上述软材过30目筛制粒，干燥，用30目筛整粒，加入填充剂、矫嗅剂、助流剂、润滑剂，混合均匀；

(3)、测定上述混合均匀的药物含量，计算片重，压片，即可。

本发明中的富马酸喹硫平可制成包衣颗粒或粉末。

本口服制剂中，添加矫味剂和矫嗅剂可有效地增加本制剂的口感，减少其对使用者的刺激，方便使用者的口服使用。

本口服制剂可制成片剂、咀嚼片、分散片、口腔崩解片等常用药物制剂形式。本口服制剂在接触唾液后能够迅速崩解和溶解，而无需咀嚼、整片吞咽或用水服用；也可以放在舌下含服，由黏膜吸收。在本口服制剂中添加助流剂和润滑剂，能有效地增加本制剂的崩解、分散效果，使其能更有效地被使用者吸收，提高药效。

Claims (7)

1.一种富马酸喹硫平口服制剂，其特征在于它主要由下述重量配比的原料制成：富马酸喹硫平，以喹硫平计25-200份、羧甲淀粉钠5-30份、交联聚维酮5-30份、甘露醇25-250份。

2.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平口服制剂，其特征在于重量配比的原料中还含有：矫味剂0.2-40份、矫嗅剂0-40份；所述的矫味剂是阿司帕坦、乳糖、甘露醇、蔗糖、甜菊苷、蛋白糖、安赛蜜中的一种或几种；所述的矫嗅剂为清凉醇、薄荷醇或橙汁香精。

3.根据权利要求2所述的富马酸喹硫平口服制剂，其特征在于重量配比的原料中含有：阿司帕坦2-20份、矫嗅剂0-2份。

4.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平口服制剂，其特征在于重量配比的原料中还含有：助流剂0-40份；所述的助流剂是微粉硅胶。

5.根据权利要求4所述的富马酸喹硫平口服制剂，其特征在于重量配比的原料中含有：微粉硅胶2-20份。

6.根据权利要求1所述的富马酸喹硫平口服制剂，其特征在于重量配比的原料中还含有：润滑剂0.2-40份；所述的润滑剂是硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠或聚乙二醇。

7.根据权利要求6所述的富马酸喹硫平口服制剂，其特征在于重量配比的原料中还含有：硬脂酸镁1-10份。