PT833619E

PT833619E - Libertacao controlada de drogas por administracao sublingual ou bucal

Info

Publication number: PT833619E
Application number: PT96919399T
Authority: PT
Inventors: Ragab El-Rashidy; Bruce Ronsen; Emad Eldin Hassan
Original assignee: Pentech Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-06-13
Filing date: 1996-06-13
Publication date: 2001-04-30
Also published as: ATE198269T1; WO1996041619A1; DE69611369D1; AU6174996A; EP0833619A1; DK0833619T3; US5624677A; ES2153964T3; DE69611369T2; EP0833619B1; EP0833619A4; AU705488B2; GR3035548T3

Description

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DESCRICÀQ “Libertação controlada de drogas por administração sublingual ou bucal”

Campo da invenção

Esta invenção refere-se a uma composição para a libertação controlada de drogas solúveis em água para administração quer por via sublingual, quer por via bucal. Esta invenção refere-se também a um tratamento conveniente para a impotência psicogénica e para a doença dc Parkinson.

Antecedentes da invenção O termo “impotência” tem sido utilizado para significar a incapacidade do macho para alcançar e manter a erecção do pénis suficiente para permitir uma relação sexual satisfatória. O termo “disfunção eréctil” tem sido sugerido como um termo mais preciso para “significar uma incapacidade do macho para alcançar um pénis erecto como parte do processo global multifacetado da função sexual masculina”, Droller, M.J. et al., Impotence, Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993). A disfunção eréctil pode resultar de causas psicológicas (disfunção eréctil psicogénica) ou de causas orgânicas ou de uma combinação. As causas orgânicas incluem patologias fisiológicas, nervosas, vasculares e hormonais, ou uma combinação destas. A fisiologia normal de uma erecção envolve impulsos nervosos que sinalizam certos músculos para relaxar. Estes músculos, quando contraídos, restringem o fluxo sanguíneo através das artérias do pénis. Quando relaxados, os músculos permitem um aumento significativo do fluxo sanguíneo. O fluxo sanguíneo aumentado congestiona com sangue três grupos de tecido eréctil, no seio do pénis, e o pénis toma-se menos flácido. O tecido eréctil entumescido e a estrutura musculosa do pénis comprimem as veias adjacentes, restringindo o fluxo de sangue para fora do pénis. A restrição do fluxo de sangue para fora do pénis aumenta e sustém a erecção.

Deficiências de algumas hormonas, tais como a testosterona, ou a elevação de outras, como a prolactina, podem causar disfunção eréctil. Muitas drogas, tais como os diuréticos, anli-hiperlcnsivos, anlicouvulsivos, narcóticos, álcool e drogas psicotrópicas podem causar disfunção eréctil como efeito secundário. Murray, F.T., et al., Amer. J. Medicai Sei., 309: 99-109(1995).

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Danos nos nervos e vasos sanguíneos podem também proporcionar uma causa orgânica para a disfunção eréctil. Os processos de doença podem envolver vários aspectos. Por exemplo, a diabetes, que causa danos tanto nos nervos como nos vasos sanguíneos, pode causar disfunção eréctil. Uma percentagem significativa de todos os homens diabéticos sofrerá de disfunção eréctil.

Os métodos propostos para o tratamento da disfunção eréctil têm incluído dispositivos externos, terapia sexual, implantação cirúrgica de próteses internas, injecção de drogas directamente no pénis e medicações de aplicação tópica. Nenhuma destas abordagens c inteiramente eficaz.

Os dispositivos externos incluem torniquetes (ver Patente U.S. N° 2,818,855) e auxiliares de erecção por meio de vácuo, aplicados extemamente. Apesar de alguns médicos considerarem os auxiliares de erecção de aplicação externa como a primeira opção de tratamento, alguns pacientes demonstram não desejar utilizar esses dispositivos. 0'Keefe, M., et al., Medicai Clinics ofNorth America, 79:415-434 (1995). A terapia sexual sintomática foi originalmente considerada eficaz por Masters e Johnson, mas estudos posteriores não demonstraram resultados impressivos. A terapia Freudiana não parece ser uma alternativa atractiva para os pacientes. Vickers, M.A., et al, J. Urology, 149: 1258-1261 (1993).

Os dispositivos mecânicos implantados cirurgicamente, tais como barras dobráveis ou sólidas e próteses insufláveis, actuadas por mola ou hidraulicamente foram utilizados durante algum tempo. A administração de drogas que afectam e melhoram a erecção é divulgada na Patente U.S. N° 4,127,118 de LaTorre. Esta patente ensina um método para o tratamento da impotência masculina por injecção no pénis de um vasodilatador apropriado, em particular, um agente adrenérgico bloqueante ou um relaxante do músculo liso, para efectivar e melhorar uma erecção.

Mais recentemente, a Patente U.S. N° 4,801587 de Voss et ai, ensina a aplicação de um unguento para aliviar a impotência. O unguento consiste nos vasodilatadores papaverina, hidralazina, nitroprussiato de sódio, fenoxibenzamina ou fentolamina, e num veículo para auxiliai a absorção do agente primário através da pele. A Patente U.S. N° 5,256, 652 de El-Rashidy ensina a utilização de uma composição tópica aquosa de um vasodilatador tal como papaverina, em conjunto com hidroxipropil-P-ciclodextrina.

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Recentemente, foi estudado o efeito da apomorfina sobre a tumescência do pénis em pacientes macho afligidos por impotência psicogénica. Segraves, R.T. et al., J. Urology, 145: 1174-1175 (1991). Estes estudos demonstram que apesar da apomorfina poder de facto induzir uma erecção num paciente macho psicogénico, a dose de apomorfina requerida para alcançar uma resposta eréctil significativa, é usualmente acompanhada por náusea ou outros efeitos secundários indesejáveis sérios tais como hipertensão, ruborização e diaforese.

Foram relatados estudos medindo a biodisponibilidade, a dose biodisponível, a taxa de absorção, eliminação e metabolismo para a apomorfina. Muhtadi, F.J. e M.S. Hifnawy, Analytical Profilc of Apomorphinc Hydrochloridc, cm Analytical Profiles of Drug Substances, Klaus Florely Ed., Vol 20, Academic Press, Inc. Nova Iorque (1991). As vias tradicionais de administração, tais como comprimidos e preparações líquidas orais demonstraram ser relativamente ineficazes no estabelecimento de um nível no plasma sanguíneo para esta droga, em comparação com a administração parentérica. No entanto, a via de administração sublingual foi investigada para o tratamento da doença de Parkinson. Nesse estudo, a apomorfina sublingual demonstrou estar cerca de 10% disponível, em comparação com a administração parentérica. Deffond, D., et al., J. Neurol. Nourosurg. and Psych., 56:101-103 (1993).

Os comprimidos sublinguais estão bem documentados na literatura desde o início deste século. A principal razão para a administração de drogas por via sublingual é proporcionar um rápido estabelecimento de acção de drogas potentes. Outra razão é evitar o primeiro passo de metabolismo pelo fígado. O termo “libertação controlada” quando aplicado a comprimidos sublinguais é limitado a um máximo de 60 minutos. Os comprimidos sublinguais tradicionais são usualmente concebidos como comprimidos solúveis em água, preparados a partir de açúcares solúveis em água tais como sorbitol, lactose, manitol, etc. Na literatura, são muito escassos os comprimidos sublinguais de libertação controlada.

As medicações sublinguais de libertação temporizada são relatadas na Patente U.S. N° 3,428,728 concedida a Lowey (1969), talvez devido ao tempo de residência limitado na cavidade sublingual, ou fraca adesão dos pacientes ou aceitação de manter um corpo estranho sob a língua durante períodos de tempo prolongados.

Lowey descreveu um comprimido sublingual de libertação controlada formado por cozedura de goma arábica e sorbitol (por aquecimento) até à secura parcial, seguida da adição de ácido cítrico, corante e aroma, seguida de arrefecimento. Ingredientes activos tais como nitroglicerina, cafeína, guaiocolato, amilase ou isoproterenol foram então adicionados

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ΕΡ 0 833 619/PT 4 à pasta fluente que foi moldada em comprimidos. No entanto, a descoberta de Lowey não pode ser aplicada para preparar comprimidos por compressão. O tempo de libertação para uma preparação farmacêutica é crítico para a eficácia da droga. Uma libertação imediata da droga tal como uma solução de apomorfina colocada sob a língua resulta numa percentagem esmagadora de efeitos secundários indesejáveis. Heaton, J.P.W. et al., “Recovery of erectile function by the oral administration of apomorphine”, Urology, 45: 200-206 (1995). O comprimido sublingual da presente invenção proporciona uma libertação controlada relativamente lenta de droga, comparativamente a um comprimido solúvel convencional c, assim, reduz dramaticamente os efeitos secundários indesejáveis dc drogas tais como a apomorfina.

Em WO 95/28930 revelam-se comprimidos sublinguais que compreendem apomorfina, manitol, celulose microcristalina e metilcelulose. O que é necessário é um tratamento eficaz para a disfunção eréctil psicogénica que envolva um mínimo de distraeções mecânicas e de efeitos secundários indesejáveis.

Sumário da invenção A presente invenção proporciona composições que libertam drogas solúveis em água de forma relativamente lenta ao longo de um período de tempo prolongado. A composição é adequada para formas de dosagem que administram drogas pela via sublingual ou bucal. Na prática desta invenção, com a sua aplicação ao agente farmacológico apomorfina, uma formulação em comprimidos sublinguais que inclui constituintes particulares permite que a droga alcance a sua concentração terapêutica eficaz no plasma, a qual é inferior à concentração no plasma à qual ocorrem efeitos secundários indesejáveis, tais como náusea e vómitos. Em adição a este melhoramento primordial da presente invenção, o benefício adicionado de libertação da droga ao longo de um maior período de tempo a partir do comprimido pode aumentar a duração da actividade terapêutica para a droga. A composição, na forma de um comprimido, administra o agente farmacológico, tal como apomorfina a uma velocidade controlada para produzir o efeito fisiológico da droga desejado, evitando ou diminuindo em simultâneo os efeitos secundários tais como hipertensão, náusea e vómitos que têm sido associados à apomorfina. Tal composição proporciona assim os benefícios terapêuticos da apomorfina, tais como por exemplo, no tratamento da disfunção eréctil masculina e a gestão das flutuações motoras na doença de Parkinson, com efeitos secundários mínimos.

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ΕΡ 0 833 619/PT 5 A administração de uma droga e a produção de um perfil de concentração no plasma apropriadas para o efeito terapêutico adequado, é um objectivo primordial das ciências farmacêuticas. Muitas substâncias de drogas não são bem absor vidas, ou são inereiilemerile demasiado instáveis, ou tendem a produzir efeitos indesejados significativos, quando administradas pela via oral convencional. Uma substância, tal como a apomorfina, é rapidamente metabolizada por esta via. No entanto, esta droga provou ser terapeuticamente benéfica quando administrada por via parentérica. Assim, outras vias de administração foram exploradas para ganhar o benefício medicinal para drogas tais como a apomorfina. A formulação cm comprimidos sublinguais dc libertação controlada previamente disponível tinha uma série de deficiências. A presente invenção é dirigida a estas deficiências, especialmente nas seguintes áreas.. 1. Tempo de libertação. O tempo de libertação era limitado a 15 a 60 minutos para comprimidos sublinguais de libertação controlada em estudos anteriores. Defond et al. No entanto, esta base temporal pode não ser prática para certas doenças ou disfunções. Da mesma forma, esta janela de tempo pode ser inaceitável para uma série de agentes farmacológicos. 2. Mecanismo de controlo da libertação do agente farmacológico. Para drogas solúveis em água, tais como a apomorfina, uma matriz de controlo da difusão hidrófila contendo um polímero dispersável em água servirá para retardar a dissolução e libertação do agente farmacológico para a gama de tempo adequada para administração sublingual. A presença de um agente osmótico, e.g. manitol, em conjunto com um veículo hidrófilo deglutível, impedirá também o retardamento severo do tempo de libertação da droga. 3. Estabilização do agente farmacológico. Devido à labilidade associada a muitos agentes farmacológicos, tais como a apomorfina, o embebimento do agente farmacológico numa matriz polimérica pode reduzir o contacto do agente com o oxigénio, humidade e luz ambiente. Assim, a selecção de materiais deverá dar origem a uma estabilidade aumentada para o agente farmacológico.

As drogas que são substancialmente solúveis em água, quando libertadas por um comprimido sublingual, dissolver-se-ão rapidamente no fluido circundante, irão ser absorvidas através da mucosa oral e serão subsequentemente removidas do local por absorção. A absorção está relacionada com a solubilidade da substância da droga. Se a droga for um sal de um ácido mineral, a absorção pela membrana mucosa pode ser retardada. A

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ΕΡ 0 833 619/PT 6 presente invenção é útil na determinação das propriedades coligativas de uma preparação farmacêutica, para uma droga solúvel em água concebida para absorção pelas mucosas. É assim agora proporcionada uma composição para proporcionar uma libertação relativamente lenta de uma ou mais drogas solúveis em água por uma via de administração sublingual, a composição possuindo um valor de Too na gama de mais do que 25 minutos até 300 minutos e compreendendo: (i) 2 a 10 miligramas de uma droga solúvel em água; (ii) um agente osmótico; (iii) um veículo hidrófilo entumescível; e (iv) um polímero dispersável em água, em que quando o veículo hidrófilo é celulose microcristalina e a droga solúvel em água é apomorfina, o polímero dispersável em água não é metilcelulose.

Ingredientes adequados são descritos abaixo e listados na Tabela I, a seguir. As drogas solúveis em água que são adequadas incluem apomorfina HC1, sulfato de albuterol, maleato de timolol, verapamil HC1 e naloxona HC1.

Os agentes osmóticos adequados incluem açucares monossacáridos e dissacáridos, tais como glucose, frutose, manitol, sorbitol, lactose e sacarose. Podem também ser usadas glicerina ou ureia. São também adequados como agentes osmóticos sais orgânicos ou inorgânicos, tais como cloreto de sódio, cloreto de potássio e polielectrólitos solúveis em água. Um agente osmótico preferido é o manitol. O veículo hidrófilo pode ser seleccionado entre cargas adequadas para utilização em composições preparadas pelo processo de granulação húmida. Veículos hidrófilos adequados são a celulose microcristalina, etilcelulose, polivinilpirrolidona reticulada, negro de sílica, sílica, fosfato dicálcico e carbonato de cálcio. A celulose microcristalina é um veículo hidrófilo preferido. O polímero dispersável em água pode ser uma goma, alginato, derivados de celulose, gelatina, amido solúvel em água ou outro polímero. Gomas adequadas incluem goma adragante, goma arábica e goma de guar; a goma adragante é preferida. Derivados de celulose adequados incluem metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Um derivado de celulose preferido é a hidroxipropilmetil-celulose (Methocel E4M Premium, NF).

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ΕΡ 0 833 619/PT A presente invenção proporciona uma composição adequada para comprimidos sublinguais ou bucais, para a libertação relativamente lenta de drogas solúveis em água. Além disso, esta invenção proporciona meios para variar a composição de forma a ajustar a libertação da droga para uma absorção óptima, aumentando assim a biodisponibilidade da droga. A libertação controlada da droga solúvel em água pode ser utilizada para aumentar o benefício terapêutico da droga, reduzindo ou eliminando ao mesmo tempo os seus efeitos secundários indesejáveis.

Esta invenção, tal como descrita, é particularmente aplicável a drogas tais como apomorfina. A prática desta invenção usando apomorfina é desejável, uma vez que o aumento da biodisponibilidade desta droga é útil no tratamento da impotência psicogénica. Além disso, esta invenção possibilita a utilização sucedida desta droga, sem que ocorram efeitos secundários significativos no macho impotente, os quais são extremamente indesejáveis e impediram, no passado, que a apomorfina se tomasse numa terapia útil para esta condição. A prática desta invenção usando apomorfina pode também ser aplicada no tratamento de flutuações motoras severas na doença de Parkinson.

Breve descricão dos desenhos

Nos desenhos, A Figura 1 é um gráfico da dissolução das composições de apomorfina de compressão seca, dos Exemplos 1, 2 e 3, em comparação com a do comprimido solúvel comercialmente disponível; A Figura 2 é um gráfico da dissolução de composições de apomorfina de compressão húmida; A Figura 3 mostra os resultados numéricos RigiScan do tratamento de pacientes com composições de apomorfina; A Figura 4 mostra a ocorrência de náusea e vómitos por número de tratamentos, expressas como percentagem de sujeitos, dosagem expressa por quilogramas de peso corporal;

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ΕΡ 0 833 619/PT A Figura 5 mostra a ocorrência de náusea e vómitos por número de tratamentos, expressas como percentagem de sujeitos, dosagem expressa como miligramas de apomorfina na composição; A Figura 6 mostra a taxa de sucesso por número de tratamentos expressa como percentagem de sujeitos, dosagem expressa por quilogramas de peso corporal; e A Figura 7 mostra a taxa de sucesso por número de tratamentos expressa como percentagem de sujeitos, dosagem expressa como miligramas de apomorfina na composição.

Descrição detalhada das concretizações preferidas A presente invenção proporciona formulações para comprimidos de libertação controlada num período de tempo adequado para administração de drogas por via sublingual ou bucal. Para as presentes composições, 90% em peso da apomorfina presente é libertada numa solução aquosa ao longo de um período de tempo de mais do que cerca de 25 minutos a cerca de 300 minutos. Na descrição c reivindicações que se seguem, o tempo de libertação é referido como valor T90. Isto é, as presentes composições possuem um valor T90 na gama de mais do que 25 minutos até 300 minutos.

Os comprimidos são formados por um veículo insolúvel em água, cuja estrutura porosa é cheia, revestida ou coberta pelo ingrediente activo; um agente osmótico; e, se necessário, um adjuvante de estabilização. O sistema veículo carregado com droga, acima referido, c então misturado com um polímero dispcrsávcl cm água c submetido a compressão directa para dar um comprimido. Por contacto dos comprimidos desta invenção com fluidos biológicos tais como saliva, e com o auxílio do agente osmótico, ocorrem simultaneamente dois fenómenos opostos: 1. Gelificação do polímero dispersável em água que retarda a difusão da droga a partir da matriz do comprimido. 2. Entumescimento do veículo insolúvel em água proporcionando mais área superficial para mais penetração de fluido, com formação de canais aquosos, conduzindo a uma difusão ou libertação mais rápida do ingrediente activo.

Por exemplo, comprimidos contendo celulose microcristalina como veículo insolúvel em água e manitol como agente osmótico (proporção aproximadamente 1:1 p/p) e vários

polímeros não iónicos solúveis em água, proporcionaram uma taxa de libertação controlada de apomorfina HC1 adequada para administração sublingual ou bucal.

Verificou-se ainda que um polímero aniónico tal como poliacrilato, alginato de sódio ou gelatina aniónica proporcionavam uma taxa de libertação controlada de droga, excepcional. A taxa excepcionalmente baixa de libertação de droga a partir de comprimidos, contendo polímeros aniónicos dispersáveis em água, é devida à presença de ácidos orgânicos solúveis em água, presentes nestas matrizes de comprimidos. Estes ácidos orgânicos reagem com os polímeros aniónicos dispersáveis em água, na presença de água ou de fluidos biológicos tais couro saliva, para produzir um gel mais estruturado do polímero (forma não ionizada dos polímeros aniónicos, preparada in situ). O tratamento da impotência psicogénica pode ser alcançado pela prática desta invenção. A prática desta arte envolve a administração do comprimido sublingual de apomorfina, preferivelmente 15 a 45 minutos antes da actividade sexual. A apomorfina pode ser representada pela fórmula

e existe numa forma de base livre ou como sal de adição de ácido. Para os fins da presente invenção é preferido o cloridrato de apomorfina; no entanto, outras porções derivadas farmacologicamente aceitáveis podem ser utilizadas como suficientes. O termo “apomorfina”, tal como é aqui utilizado, inclui a forma de base livre deste composto tão suficientemente quanto os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis. Adicionalmente ao sal cloridrato, outros sais de adição de ácido aceitáveis são o bromidrato, o iodidrato, o bissulfato, o fosfato, o fosfato ácido, o lactato, o citrato, o tartarato, o salicilato, o succinato, o maleato e o gluconato.

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As formas de dosagem sublingual preferidas ilustrativas são apresentadas nos Exemplos 1-17. Outras fórmulas são possíveis de preparar a partir de outros ingredientes farmacêuticos, como mostrado na Tabela 1, a seguir.

Tabela 1: Componentes adequados

Veículos Hidrófilos Entumescíveis Agentes Osmóticos Polímeros etilceluloae manitol hidroxipropilcelulose negro de sílica sorbitol hidroximetilcelulose PVP reticulado lactose gelatina celulose microcristalina glucose carboximetilcelulose sílica frutose goma adragante fosfato dicálcico sacarose goma arábica carbonato de cálcio mono- e dissacáridos goma de guar glicerina alginato de sódio polielectrólitos poli(ácido metacrílico) ureia poli(ácido acrílico) cloreto de sódio sais de poli(ácido silícico) cloreto de potássio poli(ácido láctico) sais orgânicos e inorgânicos amido solúvel em água carbómeros policarbófilos poli(álcool vinílico) polietilenoglicol copolímeros alquiloxi em bloco metilcelulose polissorbatos poli( ácido maleico)

As composições descritas nos Exemplos 1-18 permitem a libertação e controlo da absorção pelas mucosas da apomorfina, permitindo que sejam atingidos os níveis desejados no plasma no máximo de concentração. A composição proporciona também outros atributos significativos. A apomorfina é uma porção química instável na presença de luz e oxigénio. A formulação da composição proporciona uma estabilidade única da porção química, tal como medida por testes contínuos das preparações. Além disso, a hidroximetilcelulose, em combinação com celulose microcristalina e manitol actua como uma matriz onde, na presença de saliva, entumesce e possibilita a libertação suficientemente controlada da apomorfina, controlando assim a concentração de droga no plasma. Além disso, estas fórmulas podem ser aromatizadas em adição a uma série de edulcorantes para ultrapassar o sabor desagradável e sensação amarga posterior desta droga. O objectivo dos agentes aromatizantes é duplo Em primeiro lugar: a formulação aromatizada com um sabor suave a

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EP0 833 619/PT menta proporciona a apetência ao comprimido sublingual (o qual pode permanecer sob a língua durante até 10 minutos). Em segundo lugar: a utilização de aromas do tipo menta pode atenuar alguns dos receplores locais do tipo emesis localizados na região oral/faríngica do paciente. Isto é desejável porque a estimulação localizada dos receptores pela apomorfina pode exacerbar a náusea associada com esta droga. A estabilidade da formulação e o efeito estabilizante da matriz do comprimido são extremamente valiosos para a prática desta invenção. O cloridrato de apomorfina é conhecido como sendo instável na presença de ar e luz. A apomorfina oxida rapidamente numa variedade de compostos quinona, diquinona quando esta droga é exposta, durante períodos de tempo relativamente curtos, ao ar e à luz. Estas diquinonas assim formadas podem e dimerizam mesmo, produzindo compostos altamente conjugados que surgem no produto como cor visível. Assim, não só a potência da apomorfina fica em risco, como a elegância global do produto pode ser violada, tomando o produto inaceitável como uma droga.

Para ultrapassar este problema, a matriz do comprimido foi desenvolvida, fornecendo à apomorfina uma estabilidade significativa. Isto é conseguido, primeiro pela composição do comprimido e pelos meios com que é preparado. É significativo para esta invenção o processo por meio do qual os ingredientes são adicionados para preparar o comprimido. O procedimento utilizado na adição dos componentes do produto de droga representa um meio físico de envelopamento da substância da droga com uma barreira apropriada, reduzindo a tensão do oxigénio no local físico da substância da droga contida. Durante a compressão da formulação no produto da droga, /.<?., o comprimido sublingual, a substância da droga está bem protegida do oxigénio ambiente, proporcionando a este produto estabilidade em prateleira e elegância.

Exemplo 1: Composição A de compressão directa

As composições foram misturadas a partir de ingredientes secos e formuladas em comprimidos pelo método de compressão directa. A composição A foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 2, a seguir. Cada ingrediente foi passado através de um peneiro de malha adequada (30 mesh). Apomorfina HC1, ácido ascórbico, aspartame, D&C amarelo 10 Lake e ácido cítrico, foram colocados num misturador e misturados durante 5 minutos. Adicionaram-se ao misturador hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E4M, Premium) e o polímero dispersável em água, e continuou-se a mistura durante mais 5 minutos. Adicionou-se então celulose microcristalina (Avicel PH102) ao misturador e a mistura continuou durante mais 5 minutos. F.m seguida, adicionou-se manitol

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ΕΡ0 833 619/PT ao misturador e misturou-se durante mais 5 minutos. Finalmente, adicionou-se estearato de magnésio ao misturador e misturou-se durante mais 2 minutos, para originar uma mistura final cm pó. A mistura final cm pó foi transferida para uma máquina de comprimidos adequada, equipada com as ferramentas de dimensão adequada e comprimida em comprimidos. A dissolução foi medida usando um dispositivo USP Tipo II (USP ΧΧΙΠ) agitado a 30 rpm. O meio de dissolução foram 700 ml de água destilada a 37 graus Celsius. A apomorfina libertada para o meio foi analisada por cromatografía de alta eficiência (HPLC). As constantes cinéticas dc dissolução (Kdiss) foram calculadas assumindo uma cinética dc dissolução de primeira ordem. Os comprimidos preparados foram comparados com o comprimido comercial solúvel de apomorfina HC1, (Comprimido Apomorphine HC1 6 mg, Lot #1000AP, Anpro Products, Arcadia, Ca), para caracterização da dissolução. Os resultados são apresentados nas Tabelas 5 e 7, a seguir, e na Figura 1. A Composição A dissolveu-se e libertou a apomorfina de forma relativamente lenta em comparação com o comprimido comercial solúvel.

Exemplo 2: Composição B de compressão directa A Composição B foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 2, a seguir, misturando os ingredientes e lòrmando os comprimidos pelo método de compressão directa, tal como descrito no Exemplo 1. O polímero dispersável em água utilizado foi a hidroxipropilmetilcelulose. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 5 e 7, a seguir, e na Figura 1. A Composição B dissolveu-se e libertou a apomorfina mais lentamente do que o comprimido comercial solúvel ou a Composição A.

Exemplo 3: Composição C de compressão directa A Composição C foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 2, abaixo, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de compressão directa, tal como descrito no Exemplo 1. O polímero dispersável em água utilizado foi a hidroxipropilmetilcelulose. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 5 e 7, a seguir e na Figura 1. - -f- η1..*.'·:» *· - -f- η1..*.'·:» *·

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EP 0 833 619/PT 13 A Composição C dissolveu-se e libertou a apomorfina inicialmente à mesma velocidade que o comprimido comercial solúvel e a Composição A. No entanto, a taxa de apomorfina libertada tomou-se mais lenta ao fim de 5 minutos e menos do que 50% da apomorfina tinha sido libertada após 30 minutos.

Tabela 2: Composições de Compressão Directa

Ingrediente (mg/comprimido) A B C Apomorfina HCL, USP 4,00 6,00 8,00 Ácido ascórbico, USP 3,00 3,00 3,00 Ácido cítrico anidro, NF 2,00 2,00 2,00 Celulose microcristalina, NF (Avicel PH102) 22,70 22,70 22,70 Estearato de magnésio, NF 1,20 1,20 1,20 Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel E4M Prcmium, NF) 5,00 5,00 5,00 D&C Amarelo 10 Aluminum Lake, NF 0,10 0,10 0,10 Aspartame, USP 1,00 1,00 1,00 Manitol, USP, pó 21,00 19,00 17,00 TOTAL, mg/comprimído 60,00 60,00 60,00

Exenmlo 4: Composição D de granulação húmida

As composições foram misturadas e formadas em comprimidos pelo método de granulação húmida. A Composição D foi preparada a partir dos ingredientes listados na Tabela 3, a seguir. O polímero dispersável em água utilizado foi um carbómero, Carbopol 974P. Cada ingrediente foi pesado como indicado. Uma solução contendo apomorfina HC1, ácido cítrico e ácido ascórbico foi preparada por dissolução dos ingredientes numa mistura dc volumes iguais de água purificada c etanol, USP. A solução foi ligeiramente aquecida c adicionou-se manitol. A solução foi misturada até se tomar límpida e em seguida absorvida sobre a celulose microcristalina para formar uma massa. A massa foi misturada num prato de aço inoxidável até se tomar uniforme. A massa foi granulada por peneiração através de um peneiro de malha #8 e em seguida seca a cerca de 60 a cerca de 70 graus Celsius durante cerca de 4 horas. A massa foi misturada periodicamente durante este passo de secagem.

Os grânulos secos resultantes foram passados através dc um peneiro dc malha 32 mesh. Os polímeros apropriados e aspartame foram misturados com os grânulos secos durante um período de cerca de 5 minutos, usando um misturador de forma em V de concha ·. ,*- -V- ;ϊ·>0 '.'iVI-ííj ·. ,*- -V- ;ϊ·>0 '.'iVI-ííj

85 801 ΕΡ 0 833 619 / ΡΤ 14 dupla. No final do ciclo de mistura adicionou-se estearato de magnésio ao misturador e a mistura foi continuada durante mais 2 minutos para produzir uma mistura final. A mistura final foi removida do misturador e alimentada a uma prensa de comprimidos de punção simples de Stoke, equipada com ferramentas biconvexas de 7/32” de diâmetro para a preparação de comprimidos. Os comprimidos foram preparados a diferentes forças de compressão, originando comprimidos de diferentes durezas. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 c 7, a seguir, c na Figura 2.

Exemplo 5: Composição E de granulação húmida A Composição E foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 3, a seguir, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi alginato de sódio. Λ dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e 7, a seguir e na Figura 2.

Exemplo 6: Composição F de granulação húmida A Composição F foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 3, a seguir, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi alginato de sódio. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e 7, a seguir, e na Figura 2.

Exemplo 7: Composição G de granulação húmida A Composição G foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 3, a seguir, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi gelatina. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e 7, a seguir, e na Figura 2.

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Exemplo 8: Composição H de granulação húmida A Composição H foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 3, a seguir, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi carboximetilcelulose. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e 7, a seguir, e na Figura 2.

Exemplo 9: Composição I de granulação húmida A Composição I foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 3, a seguir, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi goma adragante. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e 7, a seguir, e na Figura 2.

Tabela 3: Composições de granulação húmida

Ingrediente (mg/comprimido) D E F G H I J Apomorfma HCL, USP 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 Ácido ascórbico, USP 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Ácido cítrico anidro, NF 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Celulose microcristalina, NF (A vicei PH 102) 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 Estearato de magnésio, NF 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Aspartame, USP 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Manitol, USP, pó 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 Carbómero (Carbopol 974P) 10,00 - - - - - - Alginato de sódio - 5,00 10,00 - - - - Gelatina, NF - - - 10,00 - - - Carboximetilcelulose sódica - - - - 10.00 - - Goma adragante, NF - - - - - 10,00 - Hidroxipropilmetilcelulose (Methocel F.4M, NF) ' ' 10,00 TOTAL, mg/comprimido 105,00 100,00 105,00 105,00 105,00 105,00 105,00

Exemplo 10: Composição J de granulação húmida A Composição J foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na

Tabela 3, a seguir, misturando os ingredientes c formando os comprimidos pelo método dc

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ΕΡ 0 833 619/PT granulação húmida descrito no Exemplo 4. 0 polímero dispersável em água utilizado foi hidroxipropilmetilcelulose. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 c 7, a seguir, e lia Figura 2.

Exemplo 11: Composição K de granulação húmida A Composição K foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 4, a seguir, misturando os ingredientes e fonnando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi polivinilpirrolidona. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e 7, a seguir e na Figura 2.

Exemplo 12: Composição L de granulação húmida A Composição L foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 4, a seguir, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi polietilenoglicol. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 6 e 7, a seguir, e na Figura 2.

Exemplo 13: Composição M de granulação húmida A Composição M foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 4, a seguir, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi alginato de sódio. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 7, a seguir.

Exemplo 14: Composição N de granulação húmida A Composição M foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 4, a seguir, misturando os ingredientes e fonnando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi um carbómero (Carbopol 974P). A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 7, a seguir.

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Tabela 4: Outras composições de granulação húmida

Ingrediente (mg/comprimido) K L M N O P Q Apomorfma HCL, USP 6,00 6,00 4,00 4,00 8,00 6,00 4,00 Ácido ascórbico, USP 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 Ácido cítrico anidro, NF 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 Celulose microcristalina, NF 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 (Avicel PH 102) Estearato de magnésio, NF 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Aspartame, TJ.SP 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 Manitol, USP, pó 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 Polivinilpirrolidona 10,00 - - - - - - Polietilenoglicol - 10,00 - - - - - Alginato de sódio - - 10,00 - 10,00 - 10,00 Carbómero (Carbopol 974P) - - - 10,00 - - - Aroma de menta - - - - - - 0,2 Palmitato de ácido ascórbico - - - - - 10,00 - TOTAL, mg/comprimido 105.00 105,00 103,00 103,00 107,00 105.00 103,20

Exemolo 15: Composição O de granulação húmida A Composição O foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 4, acima, misturando os ingredientes c formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi alginato de sódio. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 7, a seguir.

Exemplo 16: Composição P de granulação húmida A Composição P foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 4, acima, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi palmitato de ácido ascórbico. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 7, a seguir.

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Exemplo 17: Composição Q de granulação húmida A Composição Q foi preparada pesando as quantidades dos ingredientes listados na Tabela 4, acima, misturando os ingredientes e formando os comprimidos pelo método de granulação húmida descrito no Exemplo 4. O polímero dispersável em água utilizado foi alginato de sódio. A dissolução dos comprimidos foi medida como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados na Tabela 7, a seguir.

Exemplo 18: Comparação das propriedades de dissolução

Os tempos e constantes de dissolução para a composição foram determinados como descrito no Exemplo 1. Os resultados são apresentados nas Tabelas 5, 6 e 7, a seguir, e nas Figuras 1 e 2.

Tabela 5: Dissolução das Composições de Compressão directa

Tempo (minutos) A B C COMPRIMIDO SOLÚVEL 0 0,00 0,00 0,00 0,00 2 16,32 0,00 8,90 18,24 5 32,81 5,14 21,08 56,97 7 47,54 18,38 25,37 88,47 10 56,20 25,59 31,05 97,00 15 63,51 36,96 38,02 98,22 30 75,53 65,88 51,26 100,00 A Tabela 5 mostra a percentagem de apomorfma HC1 libertada da matriz de comprimido. Estes resultados demonstram a capacidade do método de compressão directa de comprimidos, para produzir uma libertação suficientemente controlada da droga, em comparação com o tempo de dissolução para o comprimido solúvel. As constantes de velocidade da libertação da apomorfma e a dureza para cada comprimido para os três exemplos, em comparação com o comprimido solúvel são apresentadas na Tabela 7, a seguir. Estes resultados demonstram uma diferença significativa nas caracteristicas de libertação da apomorfma, para os comprimidos sublinguais de compressão seca preparados por esta invenção.

Os comprimidos sublinguais, preparados pelo método de granulação húmida descrito nos Exemplos 4 a 12, foram comparados quanto às suas caracteristicas de dissolução sob condições idênticas. Os resultados são apresentados na Tabela 6, a seguir. 19 85 801

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Tabela 6: Dissolução das composições de granulação húmida

Tempo (Minutos) D E F G H 1 J K L 0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2 1,05 0,71 0,00 3,10 0,00 1,11 0,63 2,49 3,81 5 2,73 2,13 0,00 5,55 5,14 4,38 6,15 6,77 7,07 7 5,14 3,93 1,29 8,71 18,38 12,11 13,78 7,91 10,93 10 7,16 10,66 7,79 11,44 25,59 19,85 21,84 11,51 13,87 15 13,38 20,60 19,62 14,90 36,96 32,73 32,42 17,42 17,64 30 14,97 36,80 36,08 23,78 48,23 56,93 48,00 20,08 26,06

Os resultados de dissolução foram usados para calcular a constante de dissolução para cada fórmula, que são apresentadas, cm conjunto com a dureza dos comprimidos, na Tabela 7, a seguir.

Estas constatações demonstram a capacidade dos polímeros aniónicos, sintéticos e de ocorrência natural, os quais podem ser usados na prática desta invenção para produzir características dinâmicas ao mecanismo de libertação de apomorfma da matriz do comprimido. A dureza do comprimido acabado não é um factor determinante das características de libertação para a preparação.

Tabela 7: Propriedades dos Comprimidos

Composição ^diss T50 Too r2 Dureza, Kp A 0,075 9,24 30,56667 0,92 2,91 B 0,0387 17,90698 59,43152 0,9653 2,73 C 0,0355 19,52113 64,78873 0,8901 2,74 D 0,0085 81,52941 270,5882 0,9364 15,2 E 0,0124 55,8871 185,4839 0,8163 13,2 F 0,0104 86,63462 221,1538 0,6812 11,2 G 0,0115 60,26087 200 0,9687 11,7 H 0,0387 17,90698 49,43152 0,9653 9,8 I 0.0231 30 99,5671 0,8971 11,3 J 0,0241 28,75519 95,435682 0,9319 7,2 K 0,0126 55 182,5397 0,9934 11,9 L 0,014 49,5 164,2867 0,9475 7,2 M 0,0256 27,17647 90,19608 0,946 9,6 N 0,0045 154 511,1111 0,948 8,5 O 0,0255 27,17647 90,19608 0,96 8,7 P 0,0187 37,05882 122,9947 0,991 6,0 Comprimido Solúvel 0,286 2,423077 8,041958 0,9087 -

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Exemplo 19: Estudos clínicos

Um estudo clínico “Apomorphine Hydrochloride USP Sublingual Tablet Escalating Dose Tolerance Study for the Treatment of Psychogenic Male Erectile Dysfunction (MED)” examinou os efeitos de comprimidos sublinguais num estudo em vários centros, duplamente cego, com pacientes externos, de tolerância a doses escalonadas, controlado por placebo. Todos os sujeitos receberam tanto placebo como apomorfina.

Após uma triagem para avaliação da linha de base, o estudo foi dividido em três fases. Na primeira fase, os sujeitos qualificados rcgistaram-sc para a fase de placebo (Visita 1), no espaço de 1 semana da triagem de avaliação da linha de base. No Dia 8, os sujeitos iniciaram a segunda fase, compreendendo 4 tratamentos semanais (Visitas 2-5). No final da Visita 5, os sujeitos iniciaram a terceira fase, um tratamento domiciliário de 5 semanas que incluía a Visita 6. A visita terminal final, Visita 7, ocorreu no final deste período. O estudo foi concebido para ter uma duração total de cerca de 6 meses, com cada sujeito a participar durante 11 semanas.

Os sujeitos eram machos que deram o seu consentimento, com idades compreendidas entre 18 e 65 anos que tinham disfunção eréctil psicogénica., tal como definido pelo protocolo de critérios de inclusão/exclusão. Oitenta e sete sujeitos potenciais não se qualificaram no estágio de avaliação da linha de base. Cinquenta e dois sujeitos entraram no estudo e 36 sujeitos completaram o estudo.

As medicações do estudo foram apomorfina HC1 em comprimidos sublinguais a três níveis de dose: 4 mg (Composição A), 6 mg (Composição B) e 8 mg (Composição C), bem como comprimidos de placebo coincidentes.

Após a visita da linha de base, os sujeitos receberam a medicação em estudo, era doses que foram escalonadas em função da tolerância do sujeito em cada visita da fase de tratamento. Os comprimidos foram dados sublingualmente e deixados absorver durante um período de pelo menos cerca de 15 minutos. A segurança foi estabelecida por mudanças na examinação física, sinais vitais, testes de laboratório e ocorrência de efeitos adversos. Os sujeitos foram avaliados quanto a efeitos adversos e mudanças dos sinais vitais, em cada visita após a visita de triagem. Os sinais vitais e parâmetros de laboratório, definidos no protocolo de estudo, foram estabelecidos na visita da linha de base e na Visita 7. 21 85 801

ΕΡ 0 833 619/PT A eficácia foi estabelecida nas Visitas 1-7. Uma variável primária da eficácia foi o aumento máximo na circunferência do pénis e a rigidez, em resposta a cassetes de vídeo eróticas e neutras, tal como medido pelo instrumento RigiScan e expresso como um número RigiScan. Outra variável primária da eficácia foi a resposta a questionários efectuados aos sujeitos e concebidos para utilização clínica e domiciliária.

As composições de apomorfina produziram um aumento dose-dependente no número RigiScan eliciado por cassetes de vídeo eróticas, enquanto que o aumento no número RigiScan eliciado por cassetes de vídeo neutras não era dependente da dose (Figura 3). A incidência dc náusea c vómitos foi inferior a 3% para náusea c 15% para vómitos, nos níveis de dosagem mais elevados e menor a níveis inferiores (Figuras 4 e 5). A taxa de sucesso referida após a fase domiciliária, foi superior a dosagens mais baixas, expressas por peso corporal (Figura 6). Não houve efeito aparente da composição particular sobre a taxa de sucesso (Figura 7).

Por PENTECH PHARMACEUTICALS, INC. -O AGENTE OFICIAL-

Claims

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REIVINDICAÇÃO 1. Composição para proporcionai uma libertação relalivameiile lenta de uma ou ruais drogas solúveis em água por uma via de administração sublingual, possuindo a composição um valor de Too na gama de mais do que 25 minutos a 300 minutos e compreendendo (i) 2 a 10 miligramas de uma droga solúvel em água; (ii) um agente osmótico; (iii) um veículo hidrófilo entumescível; e (iv) um polímero dispersávcl em água, em que, quando o veículo hidrófilo é celulose microcristalina e a droga solúvel em água é apomorfina, o polímero dispersável em água não é metilcelulose.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agente osmótico é um açúcar, glicerina, um polielectrólito, um sal orgânico ou um sal inorgânico,
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o açúcar é manitol.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o veículo hidrófilo entumescível é etilcelulose, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada, fosfato dicálcico, carbonato de cálcio ou sílica.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o polímero dispersável em água é metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginatos, gelatina, goma de guar, goma adragante, goma arábica, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(ácido silícico), poli(ácido láctico), poli(ácido maleico), poli(álcool vinílico), polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, um copolímero em blocos não iónico, um carbómero, um policarbófilo ou um amido solúvel em água.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o polímero dispersável em água é carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, goma adragante, polivinilpirrolidona, um carbómero, polietilenoglicol, gelatina ou palmitato de ácido ascórbico. 85 801 ΕΡ 0 833 619 / PT 2/2
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o polímero dispersável em água está presente numa quantidade entre 0,5 por cento em peso e 20 por cento cm peso, com base no peso da composição.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que o veículo hidrófilo entumescível está presente numa quantidade entre 0,05 por cento em peso e 2,5 por cento em peso, com base no peso da composição.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a razão da quantidade, em percentagem em peso, do agente osmótico para a quantidade, cm percentagem em peso, do veículo hidrófilo entumescível é inferior a cerca de 4.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que a razão da quantidade, em percentagem em peso, do agente osmótico para a quantidade, em percentagem em peso, do veículo hidrófilo entumescível é inferior a cerca de 2. Lisboa, i-L Por PENTECH PHARMACEUTICALS, INC. - O AGENTE OFICIAL -

ENG.· ANTÓNIO J0Â0 DA CU MH A FERREIRA Àq O;. Pr. !nd. tva dos Flores, 74 - 4«* 1B0O L j SSQA