JP2018533596A - 医学療法のための凝集マイクロ粒子 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図18
Description
本出願は、2015年11月12日付けで出願された米国特許出願第62/254,707号、2015年11月19日付けで出願された米国特許出願第62/257,608号及び2016年1月8日付けで出願された米国特許出願第62/276,530号に対する優先権の利益を主張するものである。これらの出願は全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
(i)ポリマー及び治療剤を1つ以上の溶媒に溶解又は分散させて、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を形成し、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液と界面活性剤を含有する水相とを混合して、溶媒を含んだマイクロ粒子を作製した後、溶媒を除去して、治療剤、ポリマー及び界面活性剤を含有するポリマーマイクロ粒子を作製することによって、1つ以上の生分解性ポリマーを含むマイクロ粒子を調製する第1の工程と、
(ii)工程(i)のマイクロ粒子の表面を約18℃、15℃、10℃、8℃又は5℃以下の温度で任意に最大約1分間、2分間、3分間、4分間、5分間、10分間、30分間、40分間、50分間、60分間、70分間、80分間、90分間、100分間、11分間、120分間又は140分間にわたって表面界面活性剤、表面ポリマー又は表面オリゴマーを除去する作用物質を用いて、内部細孔が顕著に生じないように穏やかに処理する第2の工程と、
(iii)表面処理マイクロ粒子を単離することと、
を含む、方法を更に含む。
(a)(i)PLGA又はPLA、(ii)PLGA−PEG又はPLA−PEG、(iii)薬理活性化合物及び(iv)1つ以上の有機溶媒を含む溶液又は懸濁液(有機相)を調製することと、
(b)有機相を水相に添加し、約3000rpm〜約10000rpmで約1分間〜約30分間混合することによって、ポリビニルアルコール(PVA)水溶液(水相)中のエマルションを調製することと、
(c)薬理活性化合物を含む溶媒を含んだマイクロ粒子を含むエマルションを、ほぼ室温で溶媒が実質的に蒸発するまで撹拌することによって硬化させることと、
(d)薬理活性化合物を含むマイクロ粒子を遠心分離することと、
(e)溶媒を除去し、薬理活性化合物を含むマイクロ粒子を水で洗浄することと、
(f)薬理活性化合物を含むマイクロ粒子を濾過して、凝集体又は所望のサイズよりも大きな粒子を除去することと、
(g)任意に、薬理活性化合物を含むマイクロ粒子を凍結乾燥し、マイクロ粒子を乾燥粉末として安定性が最大約6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月、12ヶ月、20ヶ月、22ヶ月若しくは24ヶ月又はそれ以上維持されるように保管することと、
を含む、方法を提供する。
特定の用語が本明細書で用いられるが、これらは限定を目的とするのではなく、包括的及び記述的な意味でのみ用いられる。他に規定のない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、この今回記載される主題が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明は、注射時にin vivoでより大きな粒子(ペレット)へと、より小さな粒子の望ましくない副作用を低減するように凝集し、長期間(例えば、最大若しくは少なくとも3ヶ月、最大4ヶ月、最大5ヶ月、最大6ヶ月、最大7ヶ月又はそれ以上)にわたる治療剤の持続送達に好適な穏やかに表面処理された固体生分解性マイクロ粒子を提供する。一実施形態では、軽く表面処理された固体生分解性マイクロ粒子は眼内注射に好適であり、その点で粒子が凝集してペレットを形成することで、顕著に視力を損なうことなく視軸の外側に留まる。粒子は1つ又は幾つかのペレットへと凝集することができる。凝集体のサイズは、注射する粒子の質量(重量)によって決まる。
(i)ポリマー及び治療剤を1つ以上の溶媒に溶解又は分散させて、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を形成し、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液と界面活性剤を含有する水相とを混合して、溶媒を含んだマイクロ粒子を作製した後、溶媒を除去して、治療剤、ポリマー及び界面活性剤を含有するマイクロ粒子を作製することによって、1つ以上の生分解性ポリマーを含むマイクロ粒子を調製する第1の工程と、
(ii)工程(i)のマイクロ粒子の表面のみを約18℃以下の温度で任意に最大約140分間、120分間、110分間、100分間、90分間、80分間、70分間、60分間、50分間、40分間、30分間、10分間、8分間、5分間、4分間、3分間、2分間又は1分間にわたって表面界面活性剤、表面ポリマー又は表面オリゴマーを除去する作用物質を用いて、内部細孔が顕著に生じないように穏やかに処理する第2の工程と、
(iii)表面処理マイクロ粒子を単離することと、
を含む、方法を更に含む。
表面処理マイクロ粒子は1つ以上の生分解性ポリマー又はコポリマーを含み得る。ポリマーは、許容することができない副作用なしに患者に投与することができるという点で生体適合性であるものとする。生分解性ポリマーは当業者に既知であり、広範な文献及び特許の主題である。生分解性ポリマー又はポリマーの組合せは、疎水性及び親水性の性質の適切な組合せ、in vivoでの半減期及び分解動態、送達される治療剤との相溶性、注射部位での適切な挙動等を含むマイクロ粒子の標的特徴をもたらすように選択することができる。
一実施形態では、マイクロ粒子の製造は界面活性剤を含む。界面活性剤の例としては、例えばポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノール、Triton X−100、グリセロールアルキルエステル、グリセリルラウレート、コカミドMEA、コカミドDEA、ドデシルジメチルアミンオキシド及びポロキサマーが挙げられる。ポロキサマーの例としては、ポロキサマー188、237、338及び407が挙げられる。これらのポロキサマーはPluronic(商標)という商品名で市販されており(BASF,Mount Olive,N.J.から市販されている)、それぞれPluronic(商標) F−68、F−87、F−108及びF−127に対応する。ポロキサマー188(Pluronic(商標) F−68に対応する)は、約7000Da〜約10000Da又は約8000Da〜約9000Da又は約8400Daの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー237(Pluronic(商標) F−87に対応する)は、約6000Da〜約9000Da又は約6500Da〜約8000Da又は約7700Daの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー338(Pluronic(商標) F−108に対応する)は、約12000Da〜約18000Da又は約13000Da〜約15000Da又は約14600Daの平均分子量を有するブロックコポリマーである。ポロキサマー407(Pluronic(商標) F−127に対応する)は、約E101P56E101〜約E106P70E106又は約E101P56E101又は約E106P70E106の比率でのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーであり、約10000Da〜約15000Da又は約12000Da〜約14000Da又は約12000Da〜約13000Da又は約12600Daの平均分子量を有する。
一実施形態では、組成物は、表面処理マイクロ粒子と表面処理マイクロ粒子中にカプセル化された薬理活性化合物とを任意に薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて含む表面処理マイクロ粒子を含む。一実施形態では、組成物は眼障害又は眼疾患の治療のための医薬組成物である。
本発明を用いて、広範な治療剤をin vivoで長期間持続的に送達することができる。
任意の好適な薬学的に許容可能な担体、例えば眼科的に許容可能な粘性担体を本発明に従って用いることができる。担体は、所望の粘度を薬物送達系にもたらすのに効果的な量で存在する。有利には、粘性担体は薬物送達粒子の約0.5wtパーセント〜約95wtパーセントの範囲の量で存在する。使用される粘性担体の特定の量は例えば、限定されるものではないが、使用する特定の粘性担体、使用する粘性担体の分子量、作製及び/又は使用する本薬物送達系に所望される粘度、並びに同様の要因を含む多数の要因に左右される。有用な粘性担体の例としては、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマー、ポリアクリル酸、セルロース誘導体、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、多糖、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール(部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルであってもよい)、ポリ酢酸ビニル、それらの誘導体及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
薬理活性化合物の放出速度は、表面処理マイクロ粒子に溶解した薬理活性化合物の濃度と関連付けられ得る。幾つかの実施形態では、表面処理マイクロ粒子のポリマー組成物は、薬理活性化合物の所望の溶解性をもたらすように選択される非治療剤を含む。ポリマー組成物の選択は、表面処理マイクロ粒子中での薬理活性化合物の所望の溶解性をもたらすように行うことができる。例えば、ヒドロゲルは親水性材料の溶解性を促進し得る。幾つかの実施形態では、官能基をポリマーに付加して、表面処理マイクロ粒子中での薬理活性化合物の所望の溶解性を増大させることができる。幾つかの実施形態では、添加剤を使用して薬理活性化合物の放出動態を制御することができる。例えば、添加剤を使用して、ポリマー中での薬理活性化合物の溶解性を増大又は減少させることにより薬理活性化合物の濃度を制御することで、薬理活性化合物の放出動態を制御することができる。溶解性は、表面処理マイクロ粒子への薬理活性化合物の溶解形態の溶解性を増大及び/又は減少する適切な分子及び/又は物質を加えることによって制御することができる。薬理活性化合物の溶解性は、表面処理マイクロ粒子及び薬理活性化合物の疎水及び/又は親水特性と関連付けられ得る。油及び疎水性分子をポリマー(複数の場合もある)に添加して、表面処理マイクロ粒子中での薬理活性化合物の溶解性を増大させることができる。
マイクロ粒子の形成
マイクロ粒子は、当該技術分野で既知のポリマーマイクロ粒子の形成のための任意の好適な方法を用いて形成することができる。粒子形成に用いられる方法は、薬物又はポリマーマトリックス中に存在するポリマーの特徴、並びに所望の粒径及びサイズ分布を含む様々な要因によって決まる。一部の薬物は或る特定の溶媒の存在下、或る特定の温度範囲及び/又は或る特定のpH範囲で不安定であるため、マイクロ粒子に組み込まれる薬物(複数の場合もある)のタイプも要因であり得る。
(i)治療剤又はその塩を、任意にアルカリ剤を含む有機溶媒に溶解又は分散させること、
(ii)工程(i)の溶液/分散液と、少なくとも約300cPs(又は場合によっては少なくとも約350cPs、400cPs、500cPs、600cPs、700cPs若しくは800cPs、若しくはそれ以上)の粘度を有するポリマー溶液とを混合すること、
(iii)工程(ii)の治療剤ポリマー溶液/分散液と、任意に界面活性剤又は乳化剤を含む非酸性又はアルカリ性水溶液(例えば、少なくともおよそ7、8又は9、通例約10を超えないpH)とを混合し、溶媒を含んだ治療剤をカプセル化したマイクロ粒子を形成すること、
(iv)マイクロ粒子を単離すること、
によって調製される。
この方法では、薬物(又はポリマーマトリックス及び薬物)を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、2−ブタノール、2−ブタノン、t−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルtert−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、n−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の揮発性有機溶媒に溶解する。次いで、薬物を含有する有機溶液を、ポリ(ビニルアルコール)等の表面活性剤を含有する水溶液に懸濁する。得られるエマルションを、有機溶媒の大半が蒸発し、固体マイクロ粒子が残るまで撹拌する。得られるマイクロ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥器内で一晩乾燥させる。異なるサイズ及び形態を有するマイクロ粒子をこの方法によって得ることができる。
溶媒除去を、加水分解に不安定な薬物から粒子を調製するために用いることもできる。この方法では、薬物(又はポリマーマトリックス及び薬物)を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、2−ブタノール、2−ブタノン、t−ブチルアルコール、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルtert−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、n−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解させる。次いで、この混合物を有機油(シリコーン油、ヒマシ油、パラフィン油又は鉱油等)中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。固体粒子がエマルションから形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外的形態は薬物の同一性に大きく依存する。
この方法では、薬物(又はポリマーマトリックス及び薬物)を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、2−ブタノール、2−ブタノン、t−ブチルアルコール、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルtert−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、n−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の揮発性有機溶媒中に分散又は溶解させる。次いで、この混合物をポリ(ビニルアルコール)等の表面活性剤の水溶液中で撹拌することによって懸濁し、エマルションを形成する。固体粒子がエマルションから形成され、これを続いて上清から単離することができる。この技法を用いて作製される球体の外的形態は薬物の同一性に大きく依存する。
この方法では、薬物(又はポリマーマトリックス及び薬物)を塩化メチレン、アセトン、アセトニトリル、2−ブタノール、2−ブタノン、t−ブチルアルコール、ベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルtert−ブチルエーテル、ペンタン、石油エーテル、イソプロパノール、n−プロパノール、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物等の有機溶媒に溶解する。溶液を圧縮ガス流により駆動される微粉化ノズルを通して圧送し、得られるエアロゾルを加熱空気サイクロン中に懸濁し、溶媒を微小滴から蒸発させ、粒子を形成する。この方法を用いて0.1ミクロン〜10ミクロンの範囲の粒子を得ることができる。
粒子は薬物から転相法を用いて形成することができる。この方法では、薬物(又はポリマーマトリックス及び薬物)を溶媒に溶解し、溶液を薬物に対する強い非溶媒に注ぎ込み、好都合な条件下でマイクロ粒子又はナノ粒子を自発的に生じさせる。この方法を用いて、通例狭い粒径分布を有する、例えば約100ナノメートル〜約10ミクロンを含む広範なサイズのナノ粒子を作製することができる。
コアセルベーションを用いた粒子形成の技法が当該技術分野で、例えば英国特許第929406号、英国特許第929401号、並びに米国特許第3,266,987号、同第4,794,000号及び同第4,460,563号において既知である。コアセルベーションは、2つの不混和性の液相への薬物(又はポリマーマトリックス及び薬物)溶液の分離を含む。一方の相は高濃度の薬物を含有する濃密コアセルベート相であり、第2の相は低濃度の薬物を含有する。濃密コアセルベート相内で薬物はナノスケール又はマイクロスケールの小滴を形成し、これが粒子へと硬化する。コアセルベーションは温度変化、非溶媒の添加若しくは微小塩の添加(単純コアセルベーション)、又は別のポリマーを添加することで高分子間錯体を形成すること(複雑コアセルベーション)によって誘導することができる。
制御放出ミクロスフェアの超低温キャスティングの方法は、Gombotz et alの米国特許第5,019,400号に記載されている。この方法では、薬物(又はポリマーマトリックス及びスニチニブ)を溶媒に溶解する。次いで、薬物溶液の凝固点未満の温度で混合物を液体非溶媒の入った容器へと霧化することで、薬物小滴が凍結する。小滴及び薬物の非溶媒を温めると、小滴中の溶媒が融解し、非溶媒へと抽出され、ミクロスフェアが硬化する。
実施例に記載のマイクロ粒子を作製する方法は、当該技術分野で既知の方法によるスケールアップが可能である。かかる方法の例としては、米国特許第4,822,534号、米国特許第5,271,961号、米国特許第5,945,126号、米国特許第6,270,802号、米国特許第6,361,798号、米国特許第8,708,159号及び米国特許出願公開第2010/0143479号が挙げられる。米国特許第4,822,534号は、分散液の使用を伴う固体ミクロスフェアを提供する製造方法を記載している。これらの分散液は工業的に作製することができ、スケールアップが可能である。米国特許第5,271,961号は低温、通常は45℃未満の使用を伴うタンパク質ミクロスフェアの作製を開示している。米国特許第5,945,126号は、実験室規模で観察されるサイズの均一性を維持した上で、実生産規模でマイクロ粒子を作製する製造方法を記載している。米国特許第6,270,802号及び米国特許第6,361,798号は、滅菌領域を維持した上でポリマーマイクロ粒子を製造する大規模方法を記載している。米国特許第8,708,159号は、ハイドロサイクロン装置を用いた規模でのマイクロ粒子の加工を記載している。米国特許出願公開第2010/0143479号は、特に遅延放出マイクロ粒子に対する大規模でマイクロ粒子を製造する方法を記載している。
略語
DCM、CH2Cl2 ジクロロメタン
DL 薬物担持
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOH エタノール
HA ヒアルロン酸ナトリウム
hr、h 時間
min 分
NaOH 水酸化ナトリウム
NSTMP 非表面処理マイクロ粒子
PBS ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
PCL ポリカプロラクトン
PEG ポリエチレングリコール
PLA ポリ(乳酸)
PLGA ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)
PVA ポリビニルアルコール
Rpm 毎分回転数
RT、r.t. 室温
SD 標準偏差
STMP 表面処理マイクロ粒子
UV 紫外線
全ての非水性反応は乾燥アルゴン又は窒素ガスの雰囲気下で無水溶媒を使用して行った。出発物質、中間体及び最終生成物の構造は、NMR分光法及び質量分析を含む標準分析法を用いて確認した。
水酸化ナトリウム(NaOH、カタログ番号:S318−1、Fisher Chemical)、エタノール(EtOH、カタログ番号:A405−20、Fisher Chemical)、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(PBS、カタログ番号:SH3085003、GE Healthcare HyClone(商標))、ヒアルロン酸ナトリウム(HA、カタログ番号:AC251770010、Acros Organics)及びTween 20(カタログ番号:BP337−100、Fisher BioReagents)は、Fisher Scientificから購入した。ポリビニルアルコール(PVA)(88パーセント加水分解、MWおよそ25kD)(カタログ番号:02975)は、Polysciences, Incから購入した。リンゴ酸スニチニブは、LC Laboratoriesから購入した(カタログ番号:S−8803)。ProVisc(商標)(10mg/mL、0.85mL、カタログ番号:21989、Alcon)は、Besse Medicalから購入した。ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)ポリマー、ポリ(乳酸)(PLA)ポリマー、及びPLGAとポリエチレングリコールとのジブロックコポリマー(PLGA−PEG)は、Evonik Corporationから購入した(RESOMER Select 5050 DLG mPEG 5000(10wtパーセントPEG))。FreeZone 4.5リットル卓上凍結乾燥システムを凍結乾燥に使用した。
リンゴ酸スニチニブを含む又は含まないPLGA及びPLGAとPEGとのジブロックコポリマーを含むポリマーマイクロ粒子を、一重エマルション溶媒蒸発法を用いて調製した。簡潔に述べると、PLGA(560mg)及びPLGA−PEG(5.6mg)をジクロロメタン(DCM)(4mL)に同時溶解した。リンゴ酸スニチニブ(90mg)をジメチルスルホキシド(DMSO)(2mL)に溶解した。ポリマー溶液及び薬物溶液を混合して、均一な溶液(有機相)を形成した。空のNSTMPについては、薬物を含まないDMSO(2mL)を使用した。薬物担持NSTMPについては、有機相をPBS(200mL)中の1%PVA水溶液に添加し、L5M−A実験室用ミキサー(Silverson Machines Inc.,East Longmeadow,MA)を用いて5000rpmで1分間ホモジナイズし、エマルションを得た。空のNSTMPについては、水(200mL)中の1パーセントPVA溶液を使用した。
0.25M NaOH(水溶液)及びエタノールを所定の比率で含有する予め冷却した溶液を、およそ4℃の氷浴において撹拌しながらガラスバイアル内のマイクロ粒子に添加し、100mg/mLの懸濁液を形成した。次いで、懸濁液を所定の時間(例えば3分間、6分間又は10分間)にわたって氷上で撹拌し、予め冷却した濾過装置内に注ぎ入れ、NaOH(水溶液)/EtOH溶液を除去した。マイクロ粒子を予め冷却した水で更にすすぎ、50mL容の遠心分離管に移した。次いで、粒子を予め冷却した水に懸濁し、冷蔵庫内で30分間維持し、粒子を沈降させた。上清の除去後、粒子を再懸濁し、40μmセルストレーナーに通して濾過して、大きな凝集体を除去した。続いて、粒子を室温にて水で2回洗浄し、一晩凍結乾燥させた。NaOH(水溶液)/EtOH表面処理実験の詳細な配合情報及び条件を表1に挙げる。
表面処理マイクロ粒子(STMP)を、200mg/mLの濃度でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に懸濁した。30マイクロリットル又は50マイクロリットルの懸濁液を、37℃で予め加温した2mL容の微小遠心管内の1.5mL〜2.0mLのPBS又はヒアルロン酸ナトリウム溶液(HA、PBS中5mg/mL)に、固定27ゲージ針(Terumo又はEasy Touchブランド)を有する0.5mL容のインスリンシリンジを用いて注入した。次いで、微小遠心管を37℃で2時間、水浴内でインキュベートした。マイクロ粒子の凝集性を、マイクロ粒子の入った管の反転及び/又はタッピング及びフリッキングによる緩やかなかき混ぜ下で目視観察及び/又は撮像により評定した。非表面処理マイクロ粒子(NSTMP)を対照として使用した。
表面処理に対する温度の影響を、室温で処理した粒子と4℃で処理した粒子とを比較することによって研究した。室温での表面処理の手順は、4℃の代わりに室温で行う以外は実施例2に記載の手順と同一にした。
NaOHはポリマーの部分分解を引き起こし、粒子の表面特性の急速な変更をもたらし得る強塩基であるため、pH7.4の中性リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液をNaOHの代替手段として評価し、マイクロ粒子に対するPBS/EtOHを用いた表面処理の影響を研究した。表面処理手順は、NaOH溶液をPBS(pH7.4)に置き換えた以外は実施例2に記載のものと同一にした。実験はおよそ4℃の氷浴内で行った。詳細な配合物組成及び表面処理条件を表3に挙げる。表面処理マイクロ粒子(STMP)の凝集性を、実施例3に記載の手順に従って試験した。
NaOH(水溶液)/EtOHによる表面処理条件を更に最適化するために、表面処理に対するNaOH濃度、水溶液/EtOH比及び処理時間等の様々なパラメーターの影響を研究した(表4)。本実施例において、全水溶液/EtOH混合物中のNaOHの総モル濃度を、実施例2のように水相中のNaOHのモル濃度のみを用いる代わりに、水溶液とEtOHとの比率とは独立した変数として用いたことが注目に値する。例えば、実施例2における0.25M NaOH(水溶液)/EtOH(v/v:30/70)は、水溶液/EtOH(v/v:30/70)混合物中0.075MのNaOHと同等である。このため、水溶液とEtOHとの体積比を、混合物中のNaOHの総量を同じにして、30/70から50/50及び70/30へと変更した。加えて、水溶液とEtOHとの比率を変更することなく、NaOHの量を10分の1又は100分の1に減少させた。異なる処理時間を同等の表面処理の有効性が達成されるように選んだ。マイクロ粒子に対する表面処理の手順は実施例2と同じにした。
塩基性pH(実施例2及び実施例7)又は中性pH(実施例6)の水溶液を用いた表面処理を先に試験したことから、酸性pHの水溶液の影響を実施例8において評価した。HClを代表的な酸として選択した。表5に示されるように、マイクロ粒子をそれぞれH2O/EtOH(v/v:30/70)混合物中0.075M又は0.0075MのHClにおいて3分間処理した。HCl/EtOH表面処理の手順は、HCl(水溶液)をNaOH(水溶液)に置き換えて用いた以外は実施例2と同じにした。
先の実施例に説明したように初めにNSTMP乾燥粉末を水溶液に再懸濁することによってNSTMPに対して表面処理を行うことに加えて、乾燥前のNSTMP(すなわち、「湿潤」マイクロ粒子)に対する表面処理の実行可能性も評価した。「湿潤」NSTMPを使用する表面処理工程は、NSTMPの乾燥粉末を使用する工程よりも、STMPのスケールアップ生産の全プロセスに組み込むのが容易であると予想される。実施例1に示されるように凍結乾燥前の「湿潤」NSTMPを得た後、懸濁液のアリコートを凍結乾燥して、体積当たりの粒子質量を決定した。次いで、粒子懸濁液をそれに応じて所望の濃度に達するように濃縮又は希釈し、所望の温度まで冷却した。次いで、表6に記載されるような所望の条件(例えば、各化学試薬の濃度)が達成されるように表面処理に必要とされる他の試薬を懸濁液に添加し、表面処理プロセスを開始した。表面処理プロセスの残りは実施例2における乾燥粒子に関して記載したものと同じである。詳細なバッチ情報及び実験条件を表6に挙げる。
in vitroでの粒子凝集性を評定する方法を改善するために、オービタルシェーカーを実施例3で用いられる手作業によるかき混ぜに置き換えて使用した。
薬物担持をUV−Vis分光光度法によって決定した。スニチニブ(10mg総重量)を含有するマイクロ粒子を無水DMSO(1mL)に溶解し、薬物の濃度が薬物のUV吸光度の標準曲線の線形範囲となるまで更に希釈した。UV吸光度と標準曲線とを比較することによって薬物の濃度を決定した。薬物担持は薬物とマイクロ粒子との重量比として規定する。
スニチニブ(10mg総重量)を含有するマイクロ粒子を、6mL容ガラスバイアル内で1%Tween 20を含有するPBS(4mL)に懸濁し、150rpmで振盪しながら37℃でインキュベートした。所定の時点で、粒子がバイアルの底部に沈降した後に3mLの上清を抜き取り、3mLの新たな放出媒体に置き換えた。上清中の薬物含量をUV−Vis分光光度法又はHPLCによって決定した。代替的には、上記の手順を50℃で行い、図5に示すような加速in vitro薬物放出速度を決定することができる。
凝集性に加え、マイクロ粒子の他の特性に対する表面処理の影響も研究し、表面処理の実行可能性を完全に評価した。表7に示されるように、概して、より長時間処理したSTMP(実施例2)の収率及び薬物担持は、より短時間処理したものよりも僅かに低く、0.25M NaOH/EtOH(v/v:3:7)では、STMPを高い収率及び担持で作製する時間窓が狭い(分オーダー)ことが示唆された。しかしながら、実施例7に提示する変更条件下では、DL及び収率(表7)並びに凝集性(実施例10)を低減することなく処理時間を数十分まで更に延長することができる。実施例8のHCl(水溶液)/EtOHで処理したSTMPは、比較的高い収率で表面処理前のDLを維持していた(S−36及びS−37)。加えて、実施例9の湿潤マイクロ粒子に対する表面処理によって作製したSTMP(S−42、S−44及びS−45)も、実施例7及び実施例8の乾燥粒子に対する表面処理によって作製したSTMPと同等の収率で表面処理前のDLを維持していた。
STMP及びNSTMPの代表的なバッチの湿潤性を、Washburn法を用いて特徴付けた。簡潔に述べると、フィルターベースを有する2つのガラス毛細管を、同質量のSTMP及びNSTMP乾燥粉末で別個に満たした。次いで、毛細管の底部を水の入ったビーカーに差し込むことで、水が毛管作用により時間と共に管内に引き込まれた。管の質量及び管内の水の高さの増大を時間の関数として決定した。水吸収速度はNSTMPの入った管で比較的急速であったが、STMPでは比較的遅かった。同様に、試験の終了時に、管の質量の増大はNSTMPではSTMPよりもはるかに高く、おそらくは粒子表面からの界面活性剤又は界面活性剤及びポリマーの両方の除去のために、表面修飾がマイクロ粒子の湿潤性の低減をもたらすことが示された。
サンプルS−10〜S−16及びS−18を、1グラム〜3.6グラムというより大規模で調製した。これらのバッチの収率及び薬物担持は上記表6に示される。薬物担持が表面処理により顕著に変化しないことが注目に値する。これらのSTMPサンプルの平均粒径は、表面処理前の対応するNSTMPと同様であった(データは示さない)。図7に示されるように、より大規模で調製したSTMP(S−14及びS−16)の放出プロファイルも対応するNSTMPと同様であり、表面処理プロセスが全薬物放出に対して最小の影響しか有しないことが示された。
およそ200mg/mLのSTMP(ST−1−5、およそ10パーセントの薬物担持)の懸濁液を、2mg/mLのHAを含有する5倍希釈ProVisc(商標)溶液にマイクロ粒子を懸濁することによって調製した。室温で2時間のインキュベーション期間後に、10μLのSTMP懸濁液を、27ゲージ針を取り付けた50μL容のハミルトンシリンジに充填した。短時間のボルテックスによって、STMPを完全に懸濁させた後、微小遠心管への注入前にシリンジを水平に2分間、垂直に2分間保持した。3つの異なるシリンジを用いて注射を繰り返し、各シリンジを3回試験した。次いで、各管内のSTMPをDMSOに溶解し、薬物の用量をUV−Vis分光光度法によって決定した。表8に示されるように、同じシリンジを用いた注射間及び異なるシリンジ間での優れた投与粘稠度が観察され、希釈ProVisc(商標)中のSTMP懸濁液は、室温で十分な時間にわたって安定したままであり、比較的少ない注射量(例えば、10μL)の一定な投与が可能であることが示唆された。
STMPの凝集に対する粒子濃度及び希釈剤の影響を調査するために、2つの異なるマイクロ粒子濃度(100mg/mL及び200mg/mL)の5倍希釈ProVisc(商標)中のSTMP懸濁液(50μL)を4mLのPBS又はHA溶液に注入し、37℃で2時間インキュベートした。
ex vivo硝子体内注射後のSTMPの凝集性を評価するために、摘出ウシ眼(J. W. Treuth & Sons,Catonsville,MD)を利用した。眼は使用前に氷上で維持した。簡潔に述べると、5倍希釈ProVisc(商標)中に懸濁した30μLの200mg/mLのSTMPであるS−10を、27ゲージ針を有する0.5mL容のインスリンシリンジ(Terumo)を用いてウシ眼の中央硝子体に注射し、3回の注射を各ウシ眼において異なる位置で行った。37℃で2時間のインキュベーション後に眼を切開し、解剖顕微鏡を用いてSTMPの凝集体を検査した。図9に示されるように、注射したSTMPはウシ硝子体において固結凝集体を形成し、明らかな粒子分散は観察されなかった。
in vivoウサギ眼における表面処理マイクロ粒子の凝集を研究するために、PBS(図10A)又は5倍希釈ProVisc(商標)(図10B)中に懸濁した50μLの200mg/mLのSTMPであるS−10を、27ゲージ針を有する0.5mL容のインスリンシリンジ(Terumo)を用いてダッチベルテッドウサギ眼の中央硝子体に注射した。投与の4日後にウサギを屠殺し、眼を摘出し、即座に凍結した。凍結した眼を半分に切断し、眼の後ろ半分を室温で3分間融解して、図10A及び図10Bの左の写真に示されるように硝子体を眼杯から単離した。粒子を含有する凍結硝子体をカセットに入れ、硝子体を十分に融解した。STMPの硝子体内凝集体は、鉗子を用いて硝子体から容易に分離することができ、ウサギ眼における固結STMP凝集体の形成が証明された。
STMP及びNSTMPの分布及び忍容性を、有色ニュージーランドウサギ(F1)においてマイクロ粒子の硝子体内注射後に研究した。ProVisc(商標)をPBS中で5倍に希釈し、希釈剤として使用して、注射のための約200mg/mLの粒子懸濁液を調製した。詳細な研究群及び条件を表9に提示する。
サンプルS−12(10.5mg)をアンバーバイアルに計り取った。N,N−ジメチルアセトアミド(0.3mL)及びアセトニトリル(0.6mL)を添加し、粒子を溶解した。水(2.1mL)を添加し、混合物を十分に混合した。N,N−ジメチルアセトアミド/アセトニトリル/水(v/v 1:2:7)混合物中の粒子の最終濃度は3.5mg/mLとした。STMP S−12中の活性化合物の純度をHPLCにより決定し、表10に報告する。結果から、表面処理がカプセル化された薬物の純度に影響を及ぼさなかったことが示唆される。
数ミリグラムのS−12を水に懸濁した。平均粒径及び分布を、Coulter Multisizer IV(Beckman Coulter, Inc.,Brea,CA)を用いて決定した。図12に示す分布は以下の統計値を有する:20.98μmのD10、32.32μmのD50、41.50μmのD90、31.84μmの平均及び8.07μmの標準偏差。
マイクロ粒子(5mg〜10mg、S−12)を、バイオセーフティキャビネット内の滅菌バイアルに添加した。粒子をエンドトキシンフリーPBSに懸濁した。ToxinSensor(商標)発色LALエンドトキシンアッセイキット(GenScript USA Inc.,Piscataway,NJ)及び製造業者により提供される使用説明書を用いて、サンプルのエンドトキシンの総レベルを測定した。S−12は10μEU/mg未満という低いエンドトキシンレベルを有していた。
急性非GLP IVT研究を行い、リンゴ酸スニチニブ(遊離薬物)の眼内忍容性及び毒性を単回IVT注射後最大7日間にわたって評価した。リンゴ酸スニチニブをリン酸緩衝生理食塩水に配合し、0.125mg/眼又は1.25mg/眼で両側注射した(0.1mL)。1.25mg/眼の用量では、スニチニブに関連する組織学的に重要な所見として、被験物質の残留、水晶体液胞/変性、硝子体における軽度〜極小の炎症性細胞浸潤、網膜変性、剥離及び壊死が挙げられた。0.125mg/眼の用量では毒性学的に重要な所見は観察されず、これが無毒性量(NOAEL)の用量とみなされた。
PLGA(555mg)及びPLGA−PEG5K(5.6mg)をDCM(4mL)に溶解した。リンゴ酸スニチニブ(90mg)をDMSO(2mL)に溶解した。次いで、ポリマー及び薬物溶液を混合した。得られる反応混合物を、0.22μm PTFEシリンジフィルターに通して濾過した。得られる反応混合物を250mL容ビーカー内においてPBS(200mL)中の1%PVAで希釈した後、5000rpmで1分間ホモジナイズした(ポリマー/薬物溶液を、ホモジナイズ条件を用いて水相に注ぎ入れ、5000rpmで1分間ホモジナイズした)。反応物を次にバイオセーフティキャビネット内において室温、800rpmで3時間撹拌した。粒子をビーカー内で30分間沈降させ、およそ150mLの上清をデカントした。マイクロ粒子懸濁液に56×gで4.5分間遠心分離を行い、溶媒を除去した後、マイクロ粒子を水で3回洗浄した。マイクロ粒子サイズ及びサイズ分布を、凍結乾燥前にCoulter Multisizer IVを用いて決定した。マイクロ粒子を、FreeZone 4.5リットル卓上凍結乾燥器を用いて凍結乾燥した。全プロセスを通して光への曝露を回避した。
マイクロ粒子の乾燥粉末を秤量し、小さなビーカーに入れ、撹拌子を添加した。ビーカーを氷浴内に入れ、約4℃に冷却した。NaOH/EtOH溶液を、水中のNaOH(0.25M)とEtOHとを3:7(v/v)で混合し、約4℃に冷却することによって調製した。冷NaOH/EtOH溶液を撹拌しながらマイクロ粒子の入ったビーカーに添加して、100mg/mLの粒子懸濁液を得た。懸濁液を約4℃で3分間撹拌し、濾過装置に注ぎ入れて、NaOH/EtOH溶液を迅速に除去した(濾過装置は−20℃の冷凍庫内で使用前に予め冷却する必要があった)。濾過後に、マイクロ粒子を濾過装置内において氷冷脱イオン水ですすぎ、50mL容の遠心分離管に移した。各々の50mL容の遠心分離管を冷水で満たして、5mg/mL〜10mg/mLの濃度の40mLの粒子懸濁液を得た。遠心分離管を蓄熱器に入れ、粒子を30分間沈降させた。次いで、上清をデカントした。粒子を冷水に再懸濁し、40μmセルストレーナーに通して濾過して、任意の大きな凝集体を除去した。粒子を遠心分離(56×gで4.5分間)によって回収し、水で2回洗浄した。FreeZone 4.5リットル卓上凍結乾燥器を用いて生成物を凍結乾燥した。表面処理プロセスはおよそ4℃で行い、全プロセスを通して光への曝露を回避した。
マイクロ粒子(10mg)をガラスシンチレーションバイアルに添加した。4ミリリットルの放出媒体(pH7.4の1×PBS中1%のTween 20)をバイアルに添加して、混合物をボルテックスした。バイアルをFisherの汎用インキュベーター内においてオービタルシェーカー上、150rpmで50℃にて振盪した。所定の時点で適切なバイアルを冷却し、粒子を10分間沈降させた。次いで、放出媒体(3mL)をバイアルの上部から慎重に除去し、新たな放出媒体(3mL)に置き換えた。次いで、バイアルをオービタルシェーカーに戻し、放出媒体中の薬物の量をUV分光法によって測定した。薬物の濃度を、薬物の標準曲線と比較することによって決定した。
NSTMPを初めに実施例1の記載と同様に作製した。簡潔に述べると、PLA及びPLGA−PEGをジクロロメタン(DCM)に同時溶解し、リンゴ酸スニチニブをジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した。ポリマー溶液及び薬物溶液を混合して、均一な溶液(有機相)を形成した。空のマイクロ粒子については薬物を含まないDMSOを使用した。有機相を1%PVA水溶液に添加し、L5M−A実験室用ミキサー(Silverson Machines Inc.,East Longmeadow,MA)を用いて5000rpmで1分間ホモジナイズして、エマルションを得た。次いで、エマルション(溶媒を含んだマイクロ粒子)を、室温で2時間超撹拌してDCMを蒸発させることによって硬化させた。マイクロ粒子を遠沈及び遠心分離によって回収し、水で3回洗浄し、40μm滅菌Falcon(商標)セルストレーナー(Corning Inc.,Corning,NY)に通して濾過した。非表面処理マイクロ粒子(NSTMP)を表面処理プロセスに直接使用するか、又は凍結乾燥によって乾燥させ、乾燥粉末として−20℃で使用時まで保管した。
PLAを含むスニチニブカプセル化STMPを、PBS中で5倍希釈したProVisc(商標)に懸濁し、50μLの粒子懸濁液中1mgのリンゴ酸スニチニブという標的用量を得た。忍容性及び薬物動態を、有色ニュージーランドウサギ(F1)においてSTMP懸濁液の硝子体内注射後に研究した。投与後の所定の時点で、完全な眼検査を行い、様々な眼組織(例えば硝子体、網膜及びRPE/脈絡膜)におけるスニチニブ(ng/g)の薬物レベルも分析した(図19)。
NSTMPを、連続フロー水中油型乳化法を用いて作製した。パイロットバッチのスケールは100g〜200gとした。分散相(DP)及び連続相(CP)を初めに調製した。プラシーボマイクロ粒子については、PLGA及びPLGA−PEGポリマーをDCMに同時溶解することによってDPを調製した。CPは0.25%PVA水溶液とした。薬物担持マイクロ粒子については、リンゴ酸スニチニブをDMSOに溶解し、DCM中のポリマー溶液と混合することによってDPを調製した。CPはPBS(pHおよそ7)中の0.25%PVA溶液とした。詳細な配合パラメーターを表12に挙げる。エマルションを、高剪断インラインミキサーを用いてDP及びCPを混合することによって作製した。DP中の溶媒をCPで希釈し、エマルション小滴を凝固させ、ポリマーマイクロ粒子とした。次いで、新たな水を添加し、溶媒を含有する水を中空糸フィルターにより除去する体積交換原理を用いてマイクロ粒子を水で洗浄した。洗浄したマイクロ粒子を、続いてNSTMPの表面修飾のためにNaOH及びエタノールを含有する溶液に懸濁した。この工程はジャケット付き容器内で行い、懸濁液の温度を8℃前後に維持した。幾つかの表面処理条件を表12に示すように試験した。水中での付加的な洗浄並びに工程間サンプルのマイクロ粒子及び薬物濃度の分析の後に、STMP懸濁液を標的濃度に調整した後、ガラスバイアルに充填した。一部のバッチでは、マンニトールを最終懸濁液に添加した。次いで、バイアルを凍結乾燥し、密閉した。製造プロセスは無菌的に完了することができ、バイアル内の最終生成物を最終的に電子ビーム又はガンマ線照射によって滅菌することもできる。
Claims (179)
- (i)固体コアを有し、
(ii)治療剤を含み、
(iii)約18℃未満の温度の穏やかな条件下で処理して、表面界面活性剤又は表面界面活性剤及び表面ポリマーの両方を除去した修飾表面を有し、
(iv)in vivoでの注射に十分に小さく、
(v)in vivoで凝集して、in vivoで少なくとも1ヶ月の持続薬物送達をもたらす少なくとも500μmの少なくとも1つのペレットをin vivoで形成する、
少なくとも1つの生分解性ポリマーを含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子。 - 注射に好適である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、後強膜近傍、角膜周囲及び涙管注射からなる群から選択される送達経路に好適である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 非眼内送達に好適である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットにより少なくとも2ヶ月の持続薬物送達が可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットにより少なくとも3ヶ月の持続薬物送達が可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットにより少なくとも4ヶ月の持続薬物送達が可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットにより少なくとも5ヶ月の持続薬物送達が可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットにより少なくとも6ヶ月の持続薬物送達が可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 得られる凝集ペレットが少なくとも7ヶ月の持続薬物送達をもたらす、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が約14〜約12のpHで行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が約12〜約10のpHで行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が約10〜約8のpHで行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が約6〜約8のpHで行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が約6.5〜約7.5のpHで行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が約1〜約6のpHで行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が16℃未満の温度で行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が10℃未満の温度で行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が8℃未満の温度で行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾が5℃未満の温度で行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、全体積に対する空所の比率による空隙率が10パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、空隙率が8パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、空隙率が7パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、空隙率が6パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、空隙率が5パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、空隙率が4パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、空隙率が3パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記固体コアが、空隙率が2パーセント未満の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記治療剤が医薬品である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記治療剤が生物学的製剤である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記治療剤がスニチニブ又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 前記治療剤がチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 20μm〜30μmの平均直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 20μm〜50μmの平均直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 25μm〜35μmの平均直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 20μm〜40μmの平均直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 25μm〜40μmの平均直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが少なくとも600μmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが少なくとも700μmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが少なくとも1mmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが少なくとも1.5mmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが少なくとも2mmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが少なくとも3mmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが少なくとも4mmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが、in vivoで投与した場合に少なくとも5mmの直径を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが、24時間の間に全ペイロードの約10パーセント以下の前記治療剤をin vivoで放出することが可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが、24時間の間に全ペイロードの約15パーセント以下の前記治療剤をin vivoで放出することが可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが、12時間の間に全ペイロードの約10パーセント以下の前記治療剤をin vivoで放出することが可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 少なくとも1つのペレットが、12時間の間に全ペイロードの約15パーセント以下の前記治療剤をin vivoで放出することが可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 1重量パーセント〜40重量パーセントの薬物担持を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 5重量パーセント〜25重量パーセントの薬物担持を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 5重量パーセント〜15重量パーセントの薬物担持を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 0.1重量パーセント〜5重量パーセントの薬物担持を有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 2つ以上の生分解性ポリマーを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ(ラクチド−コ−グリコリド)の両方を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリ(乳酸)を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ(乳酸)を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリ(乳酸)、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ(乳酸)の両方を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリ(乳酸)、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリ(ラクチド−コ−グリコリド)の両方を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリカプロラクトンを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリカプロラクトンを含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリカプロラクトン、及びポリエチレングリコールに共有結合的に連結したポリカプロラクトンの両方を含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 界面活性剤を更に含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- ポリビニルアルコールを更に含む、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 請求項1〜66のいずれか一項に記載のマイクロ粒子をin vivo投与用の薬学的に許容可能な担体中に含む注射材料。
- 注射前のマイクロ粒子の凝集を阻害する化合物を更に含む、請求項67に記載の注射材料。
- 前記化合物が糖である、請求項68に記載の注射材料。
- 前記糖がマンニトールである、請求項69に記載の注射材料。
- 増粘剤を更に含む、請求項67に記載の注射材料。
- 前記増粘剤がヒアルロン酸を含む、請求項71に記載の注射材料。
- 前記増粘剤がヒアルロン酸ナトリウムを含む、請求項71に記載の注射材料。
- 約100mg/ml〜600mg/mlの表面修飾固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、請求項67に記載の注射材料。
- 約500mg/ml以下の表面修飾固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、請求項67に記載の注射材料。
- 約300mg/ml以下の表面修飾固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、請求項67に記載の注射材料。
- 約200mg/ml以下の表面修飾固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、請求項67に記載の注射材料。
- 約150mg/ml以下の表面修飾固体凝集マイクロ粒子の濃度範囲を有する、請求項67に記載の注射材料。
- 表面修飾固体凝集マイクロ粒子を作製する方法であって、
(i)ポリマー及び治療剤を1つ以上の溶媒に溶解又は分散させて、ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を形成し、該ポリマー及び治療剤の溶液又は分散液を、界面活性剤を含有する水相と混合して、溶媒を含んだマイクロ粒子を作製し、次いで該溶媒を除去して、前記治療剤及び界面活性剤を含有するマイクロ粒子を作製することにより、1つ以上の生分解性ポリマーを含むマイクロ粒子を調製する第1の工程と、
(ii)工程(i)の前記マイクロ粒子の表面のみを、内部細孔が顕著に生じないように約18℃以下の温度で約120分以下にわたって穏やかに処理して、表面界面活性剤並びに表面ポリマー及びオリゴマーを除去する第2の工程と、
(iii)表面処理マイクロ粒子を単離する工程と、
を含む、方法。 - 前記マイクロ粒子がポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子がポリ(乳酸)を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子がポリカプロラクトンを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記界面活性剤が500を超える分子量を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記界面活性剤が両親媒性である、請求項79に記載の方法。
- 前記界面活性剤がポリビニルアルコールである、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を17℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を15℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を10℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を5℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(iii)を25℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(iii)を15℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(iii)を10℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(iii)を5℃未満の温度で行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約8分間行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約6分間行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約4分間行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約3分間行う、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質がリン酸緩衝生理食塩水を含む、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質が水を含む、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質がNaOHを含む、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質が塩基性pHの緩衝溶液を含む、請求項79に記載の方法。
- 前記緩衝溶液が約14〜12のpHを有する、請求項101に記載の方法。
- 前記緩衝溶液が約12〜10のpHを有する、請求項101に記載の方法。
- 前記緩衝溶液が約10〜8のpHを有する、請求項101に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質が水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、炭酸バリウム、水酸化バリウム、水酸化バリウム水和物、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、アニリン、メチルアニリン、ジメチルアニリン、ピリジン、アザジュロリジン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジメチルベンジルアミン、DABCO、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ノナ−7−エン、2,6−ルチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、プロトンスポンジ、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン、トリペレンナミン、水酸化アンモニウム、トリエタノールアミン、エタノールアミン及びトリズマから選択される塩基を含む、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質が塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸及びアジピン酸からなる群から選択される酸を含む、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質がアルコール、エーテル、アセトン、アセトニトリル、DMSO、DMF、THF、ジメチルアセトアミド、二硫化炭素、クロロホルム、1,1−ジクロロエタン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、酢酸メチル、メチルt−ブチルエーテル(MTBE)、ペンタン、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、トルエン、N−メチルピロリドン(NMP)、アセトアミド、ピペラジン、トリエチレンジアミン、ジオール及びCO2から選択される溶媒を含む、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質がエタノールを含む、請求項79に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子が約50パーセントを超える治療剤のマイクロ粒子へのカプセル化効率を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子が約75パーセントを超える治療剤のカプセル化効率を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子が約80パーセントを超える治療剤のカプセル化効率を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記マイクロ粒子が約90パーセントを超える治療剤のカプセル化効率を有する、請求項79に記載の方法。
- 前記生分解性ポリマーが75:25のラクチド対グリコリド比のPLGAを含む、請求項79に記載の方法。
- pH約14未満かつpH約11超で行われる、請求項79に記載の方法。
- pH約11未満かつpH約9超で行われる、請求項79に記載の方法。
- pH約8未満かつpH約6超で行われる、請求項79に記載の方法。
- pH約7.6未満かつpH約6.5超で行われる、請求項79に記載の方法。
- ほぼ中性のpHで行われる、請求項79に記載の方法。
- pH約1超かつpH約6未満で行われる、請求項79に記載の方法。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質が反応条件下で前記生分解性ポリマーの分解剤ではない、請求項79に記載の方法。
- 界面活性剤、表面ポリマー又は表面オリゴマーを除去して、前記マイクロ粒子の親水性を低下させることを更に含む、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約90分未満の時間にわたって行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約60分未満の時間にわたって行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約30分未満の時間にわたって行う、請求項79に記載の方法。
- 工程(ii)を約10分未満の時間にわたって行う、請求項79に記載の方法。
- 眼障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に有効量の治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子を投与することを含み、該治療剤を含有する表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼に注射され、in vivoで凝集して、少なくとも1ヶ月の持続薬物送達をもたらす少なくとも500μmの少なくとも1つのペレットを、該ペレットが顕著に視力を損なうことなく視軸の実質的に外側に留まるように形成する、方法。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が請求項1〜66のいずれか一項に記載されるものである、請求項126に記載の方法。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子を、薬学的に許容可能な担体を含む注射材料中で注射する、請求項126に記載の方法。
- 前記注射材料が請求項67〜78のいずれか一項に記載されるものである、請求項126に記載の方法。
- 前記眼障害が滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性である、請求項126に記載の方法。
- 前記眼障害が緑内障である、請求項126に記載の方法。
- 前記眼障害がサイトメガロウイルス(CMV)感染、脈絡膜血管新生、急性黄斑視神経網膜症、黄斑浮腫(嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫等);ベーチェット病、網膜障害、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病性網膜症を含む);網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、眼外傷、眼のレーザー治療又は光線力学療法、光凝固術に起因する損傷、放射線網膜症、網膜前膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、眼炎症、眼感染及び網膜色素変性症から選択される、請求項126に記載の方法。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約10パーセント以下である、請求項126に記載の方法。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約7パーセント以下である、請求項126に記載の方法。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約5パーセント以下である、請求項126に記載の方法。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約2パーセント以下である、請求項126に記載の方法。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼において実質的な炎症を引き起こさない、請求項126に記載の方法。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼において免疫応答を引き起こさない、請求項126に記載の方法。
- 表面修飾が湿潤マイクロ粒子に対して行われる、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面処理マイクロ粒子が、非表面処理マイクロ粒子と比較した場合により長時間にわたって治療剤を放出することが可能である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾前のマイクロ粒子よりも少ない界面活性剤を含有する、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面修飾前のマイクロ粒子よりも疎水性である、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 非表面処理マイクロ粒子よりも炎症性が低い、請求項1に記載の表面修飾固体凝集マイクロ粒子。
- 表面界面活性剤を除去する作用物質が、前記ポリマーを部分的に溶解又は膨潤する溶媒を含む、請求項79に記載の方法。
- 障害を治療する方法であって、それを必要とする宿主に有効量の治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子を投与することを含み、該治療剤を含有する表面修飾固体凝集マイクロ粒子が前記宿主に注射され、in vivoで凝集して、少なくとも1ヶ月の持続薬物送達をもたらす少なくとも500μmの少なくとも1つのペレットを形成する、方法。
- 前記治療剤が医薬品又は生物製剤である、請求項145に記載の方法。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子を前記宿主の口腔内、皮下、洞内、腹腔内、関節内、軟骨内、脳内;歯冠内、歯;椎間板内、筋肉内又は腫瘍内に注射する、請求項145に記載の方法。
- 眼障害の治療に対する有効量の治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子の使用であって、該治療剤を含有する表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼に注射され、in vivoで凝集して、少なくとも1ヶ月の持続薬物送達をもたらす直径少なくとも500μmの少なくとも1つのペレットを、該ペレットが顕著に視力を損なうことなく視軸の実質的に外側に留まるように形成する、使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が請求項1〜66のいずれか一項に記載されるものである、請求項148に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が薬学的に許容可能な担体を含む注射材料中で注射される、請求項148に記載の使用。
- 前記注射材料が請求項67〜78のいずれか一項に記載されるものである、請求項148に記載の使用。
- 前記眼障害が滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性である、請求項148に記載の使用。
- 前記眼障害が緑内障である、請求項148に記載の使用。
- 前記眼障害がサイトメガロウイルス(CMV)感染、脈絡膜血管新生、急性黄斑視神経網膜症、黄斑浮腫(嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫等);ベーチェット病、網膜障害、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病性網膜症を含む);網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、眼外傷、眼のレーザー治療又は光線力学療法、光凝固術に起因する損傷、放射線網膜症、網膜前膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、眼炎症、眼感染及び網膜色素変性症から選択される、請求項148に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約10パーセント以下である、請求項148に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約7パーセント以下である、請求項148に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約5パーセント以下である、請求項148に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約2パーセント以下である、請求項148に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼において実質的な炎症を引き起こさない、請求項148に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼において免疫応答を引き起こさない、請求項148に記載の使用。
- 障害の治療に対する有効量の治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子の使用であって、該治療剤を含有する表面修飾固体凝集マイクロ粒子が宿主に注射され、in vivoで凝集して、少なくとも1ヶ月の持続薬物送達をもたらす少なくとも500μmの少なくとも1つのペレットを形成する、使用。
- 前記治療剤が医薬品又は生物製剤である、請求項161に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が前記宿主の口腔内、皮下、洞内、腹腔内、関節内、軟骨内、脳内;歯冠内、歯;椎間板内、筋肉内又は腫瘍内に注射される、請求項161に記載の使用。
- 眼障害の治療のための薬剤の製造における有効量の治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子の使用であって、該治療剤を含有する表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼に注射され、in vivoで凝集して、少なくとも1ヶ月の持続薬物送達をもたらす少なくとも500μmの少なくとも1つのペレットを、該ペレットが顕著に視力を損なうことなく視軸の実質的に外側に留まるように形成する、使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が請求項1〜66のいずれか一項に記載されるものである、請求項164に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が薬学的に許容可能な担体を含む注射材料中で注射される、請求項164に記載の使用。
- 前記注射材料が請求項67〜78のいずれか一項に記載されるものである、請求項164に記載の使用。
- 前記眼障害が滲出型又は萎縮型加齢黄斑変性である、請求項164に記載の使用。
- 前記眼障害が緑内障である、請求項164に記載の使用。
- 前記眼障害がサイトメガロウイルス(CMV)感染、脈絡膜血管新生、急性黄斑視神経網膜症、黄斑浮腫(嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫等);ベーチェット病、網膜障害、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病性網膜症を含む);網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞症、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、眼外傷、眼のレーザー治療又は光線力学療法、光凝固術に起因する損傷、放射線網膜症、網膜前膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、眼炎症、眼感染及び網膜色素変性症から選択される、請求項164に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約10パーセント以下である、請求項164に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約7パーセント以下である、請求項164に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約5パーセント以下である、請求項164に記載の使用。
- in vivoでより大きなペレットへと凝集しない前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が、投与総重量の約2パーセント以下である、請求項164に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼において実質的な炎症を引き起こさない、請求項164に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が眼において免疫応答を引き起こさない、請求項164に記載の使用。
- 障害の治療のための薬剤の製造における有効量の治療剤を含む表面修飾固体凝集マイクロ粒子の使用であって、該治療剤を含有する表面修飾固体凝集マイクロ粒子が宿主に注射され、in vivoで凝集して、少なくとも1ヶ月の持続薬物送達をもたらす少なくとも500μmの少なくとも1つのペレットを形成する、使用。
- 前記治療剤が医薬品又は生物製剤である、請求項177に記載の使用。
- 前記表面修飾固体凝集マイクロ粒子が前記宿主の口腔内、皮下、洞内、腹腔内、関節内、軟骨内、脳内;歯冠内、歯;椎間板内、筋肉内又は腫瘍内に注射される、請求項177に記載の使用。
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