CN113577083B - 一种小分子化合物组合在制备预防和治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用 - Google Patents
一种小分子化合物组合在制备预防和治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及生物技术领域,具体公开了一种小分子化合物组合在制备预防和治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用。小分子化合物组合有效拮抗视网膜色素上皮细胞所受到的氧化应激引起的细胞死亡及功能异常,它能够有效保护视网膜色素上皮细胞进而保护整个视网膜层细胞的结构完整和功能正常,可用于预防和潜在治疗由氧化应激引起的视网膜损伤,尤其利好于预防和/或治疗年龄相关性黄斑病变等视网膜损伤性疾病。另外,本发明通过实验验证了小分子化合物组合无明显的药理毒性,并且能够有效控制视网膜损伤性疾病的发生、发展,为开发此小分子化合物组合未知的生物活性及将来的临床治疗作用提供新的理论支持。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域,尤其是涉及一种小分子化合物组合在制备预防和治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用。
背景技术
年龄相关性黄斑病变(AMD)是一种引起中央视野缺失,颜色和暗光视觉异常和视物变性的疾病,是老年群体的首要致盲因素。黄斑是位于视网膜后极部中央直径约1.5毫米的特殊结构,主要负责精细视觉、色觉等,作为视觉最敏锐的部分,黄斑一旦受损,将严重影响中心视力,而中央视力的丧失,可能会对患者在脸部识别、驾驶、阅读等日常活动产生障碍。AMD分为湿性AMD和干性AMD,湿性AMD表现为出现脉络膜新生血管、视网膜色素上皮脱离和盘状纤维化,而干性AMD早期表现为在视网膜色素上皮(RPE)和Bruch膜之间会出现玻璃膜疣,晚期则表现为地理萎缩。干性AMD占AMD总病例数的85%左右,且干性AMD可能转化为湿性AMD。
随着社会经济水平和医疗事业的发展,白内障和角膜病等可逆性致盲性眼病己经得到了有效地控制,但是AMD作为一种不可逆的眼病,其发病率逐年上升,己经成为了一项不可忽视的公共卫生问题。累积的氧化损伤可导致不可逆的视网膜色素上皮细胞死亡,被认为是干性年龄相关性黄斑变性的主要原因。所以针对于视网膜色素上皮细胞的丢失和损伤,有研究想要利用胚胎干细胞(ESCs)或诱导多能干细胞(iPSC)来源的RPE细胞进行细胞移植来治疗AMD,但是此方法仅针对于最晚期的AMD患者,技术不成熟且门槛较高。
对于干性AMD,现在并无有效药物。有研究报道使用补体抑制剂靶向于补体系统,但是结合三期的临床试验结果来看,对地理性萎缩的增长没有影响。另外就是针对于视网膜色素上皮细胞所受到的氧化应激,有研究想要通过补充抗氧化药物,来缓解细胞所受的氧化损伤,比如使用高剂量的锌联用维生素C,叶黄素,玉米黄质,结果表明具有预防和延缓AMD进展的效果,但是无法起到治疗作用。综合以上几点,新的治疗药物的找寻变得尤为重要,目前国外AMD市场以诺华(罗氏)与再生元(拜耳)为龙头,正加紧研发新的AMD疗法,提高疗效及顺应性是AMD新药未来发展的趋势。对于干性AMD,现在并无有效药物,或者已有治疗方法的疗效不佳。
发明内容
本发明的目的在于克服干性AMD现今并无有效药物这一现状而提供一种能够安全有效通过保护视网膜色素上皮细胞并预防和治疗干性AMD等视网膜氧化损伤相关疾病的小分子化合物组合。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:
第一目的,本发明提供了一种小分子化合物组合在制备预防和/或治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用。
在本发明小分组合的三种成分中:NU7441是DNA依赖性蛋白激酶的选择性抑制剂,同时抑制mTOR和PI3K,可降低非同源性末端接合(NHEJ)的频率,增强细胞损伤后基因组同源重组修复率,在一定浓度范围内对细胞起到保护作用并抑制突变发生。麦角硫因是一种食物来源氨基酸,对细胞具有极高保护性,在机体内具有重要的生理活性并且是无毒的天然抗氧化剂。麦角硫因可以直接清除活性氧,螯合各种二价金属阳离子,激活体内的抗氧化酶系统,影响各种血红素蛋白的氧化作用等来实现的抗氧化特性。另外,它在水溶液中不易被氧化,这使得它在组织中的浓度可以达到mmol/L级别,体现了它具有较高的生理浓度。并且,它在体内具有特异的转运载体,使其极易在细胞和组织中积累,从而具有低的代谢率,可以长期在体内驻留发挥作用。RepSox是有效的选择性TGFβR-1/ALK5抑制剂,也可用于基本培养基成分。
本发明的发明人经过大量组合研究及筛选试验发现,此三种小分子化合物组合作用可以有效拮抗视网膜色素上皮细胞所受到的氧化应激引起的细胞死亡及功能异常,它能够有效保护视网膜色素上皮细胞进而保护整个视网膜层细胞的结构完整和功能正常,可用于预防和潜在治疗由氧化应激引起的视网膜损伤,尤其利好于预防和/或治疗年龄相关性黄斑病变等视网膜损伤性疾病,且效果优于三种分子单独处理。小分子化合物组合中三种组分单独处理均呈现一定的细胞保护作用,但组合使用的效果最佳。另外,本发明通过实验验证了小分子化合物组合无明显的药理毒性,并且能够有效控制视网膜损伤性疾病的发生、发展,为开发此种小分子化合物组合未知的生物活性及将来的临床治疗作用提供新的理论支持。
作为本发明所述应用的优选实施方式,所述视网膜损伤性疾病为氧化应激损伤视网膜色素上皮细胞引起的视网膜损伤性疾病。
作为本发明所述应用的优选实施方式,所述视网膜损伤性疾病包括年龄相关性黄斑变性疾病、视网膜色素变性疾病或脉络膜视网膜病变疾病中的一种或多种。
作为本发明所述应用的优选实施方式,在动物给药时,小分子化合物组合中NU7441的有效剂量为1~20mg/kg,优选为5~15mg/kg;麦角硫因的有效剂量为20~150mg/kg,优选为40~75mg/kg;RepSox的有效剂量为1~20mg/kg,优选为5~15mg/kg。
第二目的,本发明提供了一种小分子化合物组合联合视网膜损伤保护药物在制备预防和/或治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用。所述视网膜损伤性疾病包括年龄相关性黄斑变性疾病、视网膜色素变性疾病或脉络膜视网膜病变疾病中的一种或多种。
作为本发明所述应用的优选实施方式,所述视网膜损伤保护药物包括甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄喋呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物中的至少一种。
第三目的,本发明提供了一种预防或治疗视网膜损伤性疾病的药物组合物,所述药物组合物包含NU7441,麦角硫因和RepSox,或其立体异构体、或其药物上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
作为本发明所述药物组合物的优选实施方式,所述药物组合物还包括抗视网膜损伤保护药物。
作为本发明所述药物组合物的优选实施方式,药物组合物的制剂形式包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体或气雾剂中的一种或多种。
通过细胞存活率实验检测可知,小分子化合物组合能有效抑制碘酸钠对RPE的氧化损伤,显著提高RPE细胞的存活率,化合物组合中的三种组分单独处理虽然均呈现一定的细胞保护作用,但组合使用的效果最佳,此结果体现了小分子化合物组合强大的拮抗保护细胞死亡的作用。
通过实施例3和实施例4的动物实验可知,注射小分子化合物组合的实验组与对照组相比,小分子化合物组合组有效地保护RPE细胞免受SI引起的氧化损伤,并且极大的减少眼底层的氧化损伤,使RPE细胞层维持90%以上的完整性,并最大程度的趋近正常水平,结果体现了小分子化合物组合在体内的强大的抗氧化性以及对于眼底的保护作用;并且小分子化合物组合没有明显药物毒性,其安全性高。
与现有技术相比,本发明具有以下有益效果:
本发明提供了小分子化合物组合或其立体异构体、或其药物上可接受的盐在制备预防和/或治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用,小分子化合物组合可以有效拮抗视网膜色素上皮细胞所受到的氧化应激引起的细胞死亡及功能异常,并且还能够有效保护视网膜色素上皮细胞进而保护整个视网膜层细胞的结构完整和功能正常,可用于预防和潜在治疗由氧化应激引起的视网膜损伤。
附图说明
图1为小分子化合物组合对ARPE-19细胞保护效果的影响结果图;
图2为小分子化合物各组分及组合对ARPE-19细胞的存活率实验结果图;
图3为动物实验-RPE细胞层铺片结果图;
图4为动物实验-药物毒理性验证结果图。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点,下面将结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明。
在以下实施例中,所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法,所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、结晶紫染色与明场拍照
1.实验材料及步骤
1.1细胞培养基配制:DMEM/F12+10%胎牛血清+1%P/S双抗(青霉素+链霉素)。
1.2小分子化合物组合配制:
NU7441:将NU7441粉末使用超纯水进行稀释,母液终浓度为3mM。
麦角硫因:将麦角硫因粉末使用超纯水进行稀释,母液终浓度为30mM。
RepSox:将NU7441粉末使用超纯水进行稀释,母液终浓度为3mM。
将三种小分子化合物母液等体积混合即成为小分子化合物组合。
1.3碘酸钠配制:将碘酸钠(Sodium Iodate,SI)使用培养基进行直接稀释,终浓度为10μM。
1.4处理细胞:
将于ATCC购买的视网膜色素上皮细胞系ARPE-19细胞培养于DMEM/F12+10%胎牛血清+1%P/S双抗的培养基中,分别设置阴性对照组、模型对照组(碘酸钠处理组)、实验组为碘酸钠+小分子化合物组合共处理组,进行接下来的实验,将细胞置于37℃,5%CO2温箱中培养。观察细胞变化,并进行相应分子生物学检测。
2.结晶紫染色
2.1将细胞接种于六孔板中,在进行药物处理之后,弃去上清,使用预冷PBS漂洗3遍。
2.2适量预冷的4%多聚甲醛加入六孔板中,置于室温固定15分钟。
2.3将适量预冷PBS加入6孔板,置于摇床漂洗3次,每次5分钟。
2.4在6孔板中加入500μL 0.5%结晶紫染色液(溶于PBS),室温下孵育45分钟。
2.5使用预冷PBS于摇床上漂洗3次,每次5分钟,风干后拍照并分析细胞存活率。
3.明场拍照
3.1拍照时间点选择:将细胞按照上述方法处理后,使用显微镜对六孔板中的细胞进行拍照,以观察记录细胞数量及形态变化。选择细胞组间变化较为明显的时刻作为记录的时间点。
2.2拍照仪器:莱卡DMIL倒置生物显微镜进行拍摄。
(2)结果
结果如图1所示。碘酸钠是氧化剂,已有多篇报道称碘酸钠诱导会出现RPE变性等干性AMD的典型表型,并且作为一种急性模型被广泛应用。图1中,与阴性对照组(control组)相比,经碘酸钠处理18h后,ARPE-19细胞数量开始出现减少,24h时ARPE-19细胞数量出现显著减少,说明碘酸钠能诱导ARPE-19细胞损伤,本实验造模成功。而与碘酸钠处理组相比,碘酸钠+小分子化合物组合共处理组的ARPE-19细胞数量显著增加,并且保持着良好的形态,细胞状态明显恢复至阴性对照组。说明小分子化合物组合能有效防护碘酸钠对RPE的氧化损伤,提高PRE细胞的存活率。
实施例2、细胞存活率实验(CCK8染色)
(1)方法
1.实验材料及步骤
1.1细胞培养基配制:DMEM/F12+10%胎牛血清+1%P/S双抗。
1.2小分子化合物组合配制:
NU7441:将NU7441粉末使用超纯水进行稀释,母液终浓度为3mM。
麦角硫因:将麦角硫因粉末使用超纯水进行稀释,母液终浓度为30mM。
RepSox:将NU7441粉末使用超纯水进行稀释,母液终浓度为3mM。
将三种小分子化合物母液等体积混合即成为小分子化合物组合。
1.3碘酸钠配制:称取碘酸钠粉末,溶于适量培养基直接进行稀释,最终使用浓度为10μM。
1.4准备细胞:将于ATCC购买的视网膜色素上皮细胞系ARPE-19细胞接种至96孔板中,每孔10000个细胞,培养48小时。实验设置为阴性对照组、模型对照组(碘酸钠处理组)、实验组为碘酸钠+单独每种小分子化合物及碘酸钠+小分子化合物组合共处理组。孵育24小时,观察细胞变化并进行接下来的实验。
1.5CCK8染液配置:细胞培养基和CCK8染色原液以1:100比例配置。
1.6细胞经药物处理至特定的时间点后弃去上清,每孔加入100μL染液,37℃培养箱中放置1小时。
1.7用酶标仪检测450nm的每孔吸光值进行比较。
存活率计算公式:
细胞存活率%=[A(加药)-A(空白)]/[A(阴性对照)-A(空白)]。
(2)结果
结果如图2所示,对比碘酸钠处理,单独每种小分子+碘酸钠均能一定程度提升细胞CCK8水平,而碘酸钠+小分子化合物组合共处理组最有效地升高了细胞CCK8水平,明显恢复至阴性对照组水平。说明小分子化合物组合能有效抑制碘酸钠对RPE细胞的氧化损伤,显著提高RPE细胞的存活率。
实施例3、动物实验-RPE细胞层铺片
(1)方法
1.动物注射
1.1注射动物为4~6周雄性C57/BL6小鼠,实验分为:阴性对照组CTR(PBS)、模型对照组(碘酸钠)、实验组为碘酸钠+小分子化合物组合共处理组(NU7441浓度为8mg/kg;麦角硫因浓度为80mg/kg;RepSox浓度为8mg/kg)。
1.2碘酸钠注射采用腹腔注射:将碘酸钠溶解于PBS中,按动物体重计算,每只动物的注射剂量为25mg/kg。
1.3小分子化合物组合注射采用腹腔注射:将小分子溶解于PBS配成母液后等体积稀释,按动物体重计算,每只动物的注射剂量终浓度为NU74418mg/kg;麦角硫因80mg/kg;RepSox8mg/kg。
1.4注射后的小鼠至指定日期后断颈处死,解剖眼球后制作视网膜色素上皮层组织贴片,并用4%PFA固定在载玻片上,随后进行F-actin与ZO-1的免疫荧光染色。
(2)结果
如图3所示,碘酸钠单次腹腔注射的是黄斑变性模型小鼠,已有多篇报道证明碘酸钠注射可以显著破坏小鼠的视网膜色素上皮层,引起地理性萎缩等干性AMD的典型表征。动物体内的实验表明,在对黄斑变性模型小鼠的腹腔同时注射小分子化合物组合的实验组与对照组相比,小分子化合物组合有效地保护RPE细胞免受SI引起的氧化损伤,并且极大的减少眼底层的氧化损伤,使RPE细胞层维持90%以上的完整性,并最大程度的趋近正常水平。结果体现了小分子化合物组合在体内的强大的抗氧化性以及对于眼底的保护作用。
实施例4、动物实验-药物毒理性验证
(1)方法
1.动物注射
1.1注射动物为4~6周雄性C57/BL6小鼠,实验分为:阴性对照组CTR(PBS)、实验组1为碘酸钠+小分子化合物组合共处理组(NU74418mg/kg;麦角硫因80mg/kg;RepSox8mg/kg)、实验组2为小分子化合物组合单独注射组(NU74418mg/kg;麦角硫因80mg/kg;RepSox8mg/kg)。
1.2碘酸钠注射采用腹腔注射:将碘酸钠溶解于PBS中,按动物体重计算,每只动物的注射剂量为25mg/kg。
1.3小分子化合物组合注射采用腹腔注射:将小分子溶解于PBS配成母液后等体积稀释,按动物体重计算,每只动物的注射剂量终浓度为NU74418mg/kg;麦角硫因80mg/kg;RepSox8mg/kg。。
1.4将一只实验组2(单独注射了小分子化合物组合)的小鼠和实验组1小鼠(碘酸钠注射剂量为25mg/kg,NU74418mg/kg;麦角硫因80mg/kg;RepSox8mg/kg)的小鼠在注射7天后断颈处死,解剖出心脏,肝脏,肾脏和肺,进行石蜡切片和HE染色,并观察。
(2)结果
图4中的HE切片结果显示,无论是单独注射小分子化合物组合还是同时注射小分子化合物组合和碘酸钠,小鼠的心脏,肝脏,肾脏,肺脏组织均正常,未见明显药物毒性,提示药物的安全性。
本发明将小分子化合物组合或其立体异构体、或其药物上可接受的盐以及药学上可接受的载体构成预防或治疗视网膜损伤性疾病的药物组合物,本发明药物组合物还可以包括视网膜损伤保护药物,视网膜损伤保护药物为甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄喋呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素、抗炎性化合物或抗血管生成化合物中的至少一种。其药物组合物的制剂形式为片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体或气雾剂中的一种或多种(根据具体情况制备),当采用上述药物组合物时,也具有上述类似技术效果,可以有效拮抗视网膜色素上皮细胞所受到的氧化应激引起的细胞死亡及功能异常。它能够有效保护视网膜色素上皮细胞进而保护整个视网膜层细胞的结构完整和功能正常,可用于预防和潜在治疗由氧化应激引起的视网膜损伤,由于预防和治疗年龄相关性黄斑病变等相关视网膜损伤性疾病。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (9)
1.一种小分子化合物组合在制备预防和/或治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用,其特征在于,小分子化合物组合为NU7441、麦角硫因和RepSox;所述视网膜损伤性疾病为干性年龄相关性黄斑病变。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,在动物给药时,小分子化合物组合中NU7441的有效剂量为1~20mg/kg;麦角硫因的有效剂量为20~150mg/kg;RepSox的有效剂量为1~20mg/kg。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于,在动物给药时,小分子化合物组合中NU7441的有效剂量为5~15mg/kg;麦角硫因的有效剂量为40~75mg/kg;RepSox的有效剂量为5~15mg/kg。
4.小分子化合物组合或其药物上可接受的盐联合视网膜损伤保护药物在制备预防和/或治疗视网膜损伤性疾病药物中的应用,其特征在于,小分子化合物组合为NU7441、麦角硫因和RepSox;所述视网膜损伤性疾病为干性年龄相关性黄斑病变。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于,视网膜损伤保护药物包括甾族化合物、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、生长激素、神经营养因子、新血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物性雌激素或抗炎性化合物中的至少一种。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述新血管形成调节剂包括抗血管生成化合物。
7.一种预防或治疗视网膜损伤性疾病的药物组合物,其特征在于,药物组合物包含上述小分子化合物组合、或其药物上可接受的盐以及药学上可接受的载体,小分子化合物组合为NU7441、麦角硫因和RepSox。
8.如权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,药物组合物还包括抗视网膜损伤保护药物。
9.如权利要求7或8所述的药物组合物,其特征在于,药物组合物的制剂形式包括片剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊、微球、注射液、脂质体或气雾剂中的一种或多种。
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- 2021-08-13 CN CN202110934251.7A patent/CN113577083B/zh active Active
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